Противотуберкулезное лекарственное средство

Авторы патента:

Раджеш Шарма (RU)

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61K9/20 - пилюли, таблетки или лепешки

A61K47/44 - масла, жиры или воски, отнесенные к нескольким рубрикам из рубрик A61K 47/02-A61K 47/42

A61K47/38 - целлюлоза; ее производные

A61K47/30 - высокомолекулярные соединения

A61K47/02 - неорганические соединения

A61K31/616 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

A61K31/4409 - замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид

Владельцы патента RU 2498803:

Общество с ограниченной ответственностью "ЭДВАНСД ТРЕЙДИНГ" (RU)

Изобретение относится к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. Данное средство выполнено в форме гранулы с кишечнорастворимым покрытием и содержит: пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900 мг; изониазид от 19 до 26 мг; масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5 мг; кросповидон - 22-31 мг; дисульфит натрия - 4-12 мг; метилцеллюлоза - 11-19 мг, при этом плотность гранулы варьирует от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата натрия и дисульфита натрия. Все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме гранулы. Техническим результатом является уменьшение токсического воздействия пара-аминосалицилата на организм человека. 14 пр., 1 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения.

Известно противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, выполненное в виде твердой лекарственной формы и содержащее изониазид и пара-аминосалицилат взятые в качестве активного вещества, и вспомогательные вещества и содержит 36,8 до 90,41% масс. пара-аминосалицилата, от 1,08 до 3,38% масс. изониазида (патент РФ №2417087).

К недостаткам известного лекарственного средства относится высокое негативное влияние активных компонентов лекарства на внутренние органы человека, особенно пара-аминосалицилата, относительно быстрая элиминация лекарственного средства из организма пользователя.

Целью заявляемого технического решения является создание противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, обладающего пониженной токсичностью при сохранении высокой активности в отношении возбудителя туберкулеза.

Задача решается путем создания противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, выполненного в виде гранул с кишечно-растворимой оболочкой, которое содержит изониазид и пара-аминосалицилат натрия и вспомогательные вещества. При этом плотность гранулы варьирует от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида гранулы в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, а все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме гранулы лекарственного средства. В качестве вспомогательных веществ средство содержит масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлозу, которые так же равномерно распределенные в объеме гранулы. При этом размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата натрия и дисульфита натрия. Противотуберкулезное средство имеет следующее содержание компонентов в мг:

пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900;

изониазид -т 19 до 26;

масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5;

кросповидон - 22-31;

дисульфит натрия - 4-12;

метилцеллюлоза - 11-19.

Предпочтительно, чтобы кишечно-растворимое покрытие было выполнено на основе этилцеллюлозы, метилакрилата и метилметакрилата сополимер типа В, стеариновой кислоты и дибутилфталата.

Технический результат, достигаемый благодаря заявляемому техническому решению, состоит в создании противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, имеющего наряду с высокой пролонгированной противотуберкулезной активностью большую безопасность для желудочно-кишечного тракта.

Технический результат достигается благодаря тому, что каждая гранула пртивотуберкулезного лекарственного средства покрыта кишечно-растворимой оболочкой, растворяющейся в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, толщина кишечно-растворимого покрытия 0,2-0,3 мм позволяет ему раствориться в двенадцатиперстной кишке, имеющей особое гистологическое строение слизистой, делающее ее эпителий более устойчивым к агрессивной среде. Заявленные соотношения размеров частиц изониазида и пара-аминосалицилата и распределение активных компонентов в объеме гранулы позволяют провести всасывание основного количества пара-аминосалицилата в более защищенном от его токсического воздействия секторе кишечника (двенадцатиперстной кишке), пролонгировав при этом комплексное действие компонентов лекарства на более долгий срок за счет более продолжительного всасывания изониазида в кровоток человека.

Ключевое влияние на технический результат оказывают вспомогательные вещества, к которым в данном случае относятся масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлоза. Современная фармацевтика отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ, как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения, способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с активными компонентами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д.). То есть вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество - макроорганизм. В нашем случае благодаря тому, что в лекарственном средстве присутствуют несколько адсорбирующих и ингибирующих их действие вспомогательных веществ, достигнут синергитический эффект, активности поверхности адсорбентов, входящих в состав вспомогательных веществ, в реакции адсорбции токсичного m-аминофенола.

Заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство является многокомпонентным фармацевтическим составом, обладающим противотуберкулезной активностью и пригодным для лечения туберкулеза, вызванного изониазид-резистентными штаммами M.tuberculosis, и содержит в качестве активного вещества изониазид и пара-аминосалицилат, преимущественно в виде натриевой, а также калиевой или кальциевой соли.

При одновременном введении в организм больного изониазида и пара-аминосалицилата было выяснено, что пара-аминосалицилат метаболизирует (распадается) при использовании тех же ферментов и механизма, что и изониазид, то есть одновременный прием этих веществ замедляет распад и выведение их из организма, что соответственно увеличивает концентрацию их в организме - достигается пролонгированное действие введенных активных веществ.

На фоне достигнутого пролонгированного действия заявляемого лекарственного средства достигается синергическое действие противотуберкулезного средства первого ряда - изониазида и противотуберкулезного средства второго ряда - пара-аминосалициловой кислоты и в целом высокая терапевтическая эффективность лекарственного средства.

Известно, что пара-аминосалицилат метаболизирует в желудке (в кислой среде) с образованием токсичного для печени вещества - m-аминофенола. Согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма заявляемого противотуберкулезного средства, а именно гранулы, каждая из которых покрыта оболочкой, которая начинает растворяться в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, тем самым снижая образование токсичного для печени вещества, а именно m-аминофенола. Путем высвобождения активных веществ в зоне двенадцатиперстной кишки достигнута контролируемая подача веществ из лекарственной формы. Также наличие растительного гидрогенизированного масла позволяет частично блокировать всасывание m-аминофенола в кишечнике, а наличие кросповидона активированного дисульфитом натрия и соотношение размеров их частиц позволяет адсорбировать его на поверхности кросповидона и вывести из организма.

В состав кишечно-растворимого покрытия входят пленкообразующие вещества в количестве от 50 до 99% от массы покрытия, пластификаторы в количестве от 1 до 50% от массы покрытия, пигменты (красители) от 0 до 20% от массы покрытия, глянцующие вещества от 0 до 10% от массы покрытия. Масса кишечнорастворимого покрытия при этом составляет от 1 до 10% от массы лекарственного средства.

Кишечно-растворимое покрытие может содержать ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака, метилакрилат и метилметакрилата сополимер типа В или метакриловой кислоты сополимер.

Гранула выполнена цилиндрической (стержнеобразной) формы с гладкой поверхностью, размером от 0,1 мм до 10,0 мм, плотность гранулы варьируют от 0,9 до 1,05 г/мл.

Размер гранул заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения подобран так, чтобы уменьшить при приеме возможный рвотный синдром пользователя - возможную непереносимость заявляемого лекарственного средства со стороны пищевода, желудочно-кишечного тракта. Плотность гранулы подобрана таким образом, что бы уменьшить вероятность ее контакта с поверхностью пищеварительного тракта, и тем самым избежать раздражения стенок кишечника.

Клинические исследования двухкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором приняли участие 1500 пациентов, с разными клиническими формами и фазами легочного и внелегочного туберкулеза, все с подтвержденным бактериовыделением, проводили по следующей методике. Препарат назначался 2 раза в сутки перрорально из расчета по натрия пара-аминосалицилату 10 г/сут. Курс лечения - 3 месяца. При испытаниях использовались препараты, описанные в примерах 1-14. Каждый препарат принимала группа из 100 человек - такая единая схема приема. Так же контрольная группа из 100 пациентов принимала по той же схеме препарат по прототипу.

Пример 1

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, со средним размером 5,0 мм (1).

Каждая гранула содержит частицы изониазида и кросповидона, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных изониазида и кросповидона через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата и дисульфита натрия, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразных пара-аминосалицилата и дисульфита через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.