Способ получения производных d-лизергиновойкислоты

 

252220

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 1/10

Заявлено 06Л!.1967 (№ 1131226/23-4)

Приоритет 08.II.1966, № 1756/66. Швейцария, 09.XII.1966, № 17530/66. Швейцария

Опубликовано 10ЛХ.1969. Бюллетень № 28

Дата о публикования о писания 4.V.1970

МПК С 07d

У ДК 547.752 832.5 (088.8) Комитет по лелем изобретениЯ и открытий прн Совете Министров

СССР

Авторы изобретения

Иностр анцы

Франц Трокслер и Альберт Хофманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ D-ЛИЗЕРГИНОВОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение касается способа получения производных D-лизергиновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами, общей формулы оо ь ж —.т1

1 еН3

10 где R1 и XY имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

15 где R1 — водород или метил, Способ состоит в том, чтореакционноспособное функциональное производное кислоты об- Пример 1. Получение N-фенилпиперазищей формулы 30 да D-лизергиновой кислоты.

¹ — аралкил с 7 — 9 атомами углерода или арил, который может быть замещен любым образом одной или несколькими из следующих групп: метильной, алкоксильной с 1 — 4 атомами углерода, хлором или бромом, l

XY — группировка — СН=С или СН» — СН где № имеет вышеуказанное значение. Реак20 цию проводят в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре от — 20 до + 20 С в течение /4 — 3 час с последующим выделением целевого продукта известным способом. В случае надобности по25 лученные соединения обычными методами переводят в их соли действием неорганических или органических кислот.

252220

К охлажденной до 0"С суспензии 5 г хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты в 200 мл метиленхлорида прибавляют

10 мл N-фенилпиперазина, причем температура повышается до 10 С. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 час при комнатной температуре и после этого взбалтывают с раствором соды и хлороформом. Органическую фазу отделяют, сушат над поташом и концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с эфиром, и нерастворимую в эфире часть хроматографируют над 240 г силикагеля, причем целевой продукт вымывают хлороформом, содержащим 1,5 — 2% метанола.

После удаления растворителя полученное соединение переводят в его бималеинат реакцией обмена с малеиновой кислотой в ацетоне. Бималеинат: иглы из метанола, т. пл. 200 С (а)о = — 20 (с = 0,5 в 50%-ном спирте).

Реакция крашения по Келлеру и ван Урку: синий.

Пример 2. Получение N (м-хлорфенил)пиперазида D-лизергиновой кислоты.

К охлажденной до — 15 С суспензии 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты в 15 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют осторожно смесь

10 мл абсолютного пиридина в 10 мл абсолютного диметилформамида. После этого тотчас вносят при 0 С 2,68 г (10 ммоль) N-(м-хлорфенил) -пиперазиндигидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают в темноте в течение

2 час при комнатной температуре, а затем добавляют 100 мл 2н. раствора соды и хорошо взбалтывают в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз метиленхлоридом, содержащим 10% метанола, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и отгонки растворителя при уменьшенном давлении и при температуре бани 60 С сырое основание хроматографируют над 200 г окиси алюминия активности II — III. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,2% метанола, т. пл. после кристаллизации из этанола 228 †2 С (с разложением), (а) р — — + 34,5 (с = 1, соотношение метанол;

: метиленхлорид = 1: 1) .

Бималеинат целевого продукта получают из смеси метиленхлорида и этанола с последующим концентрированием в вакууме. Т. пл.

149 — 152 С (с разложением) (а) = — 23,2 (с = 1, соотношение метанол: метиленхлорид = 1: 1). N-(м - хлорфенил) - пиперазид

D-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,4% метанола, он плавится после кристаллизации из этанола при 125 — 130 С (с разложением), (а) „о =

=+182,5 (с = 1, соотношение метанол: метиленхлорид = 1: 1) .

Пример 3. Получение N- (n-хлорфенил)пиперазида D-лизергиновой кислоты.

Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой

65 кислоты подвергают реакции обмена с 2,68 г (10 ммоль) N- (n-хлорфенил) -пиперазиндигидрохлоридом. N - (n — Хлорфенил) - пиперазид

D-изолизергнновой кислоты трудно растворим и кристаллизуегся уже во время отгонки органических экстрактов достаточно чистым. Т. пл.

273 — 277 С (с разложением), (а)" = +168 (с =- 1 в диметилсульфоксиде) .

Фильтрат после отгонки растворителя хроматографируют на 50-кратном количестве окиси алюминия активности II — III. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,5% метанола, после кристаллизации из метанола т. пл. 175 — 177 С (с разложени(,)м =+21,2о (c =- 1, мег енх ор )

Бималеинат метиленхлорида и метанола после концентрации в вакууме: т. пл. 199 — 202 С, (а) = — 23,6 (с = 1, соотношение метиленхл ор ид: метанол =- 1: 1) .

Пример 4. Получение N- (о-хлорфенил)пиперазида D-лизергиновой кислоты.

Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,68 г (10 ммоль) N- (о-хлорфенил) -пиперазиндигидрохлорида. Реакционную смесь перерабатывают, как описано в примере 2.

Целевой продукт кристаллизуют из этанола.

Т. пл. 176 — 178 С (с разложением), (а) =

=+27,1 (с = 1, соотношение метиленхлорид:

: метанол = 1: 1).

Бималеинат получают из смеси метиленхлорида и метанола после концентрации в вакууме. Т. пл. 208 — 210 С (с разложением), (а) ——

= — 25,6 (с = 1, метиленхлорид).

Х- (о-хлорфенил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты — аморфный продукт, (а) ро—

= + 140 (с = 1, метиленхлорид).

Пример 5. Получение N- (о-толил) -пиперазида D-лизергиновой кислоты.

Аналогично примеру 2 3,23 г (1О ммоль) хлоргидрата хлор ангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,48 г (10 ммоль) N-(о-толил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь сырого основания хроматографируют над 50-кратным количеством окиси алюминия активности II — III, причем для элюирования употребляют метиленхлорид, содержащий 0,2% метанола. Сначала элюируют целевой продукт, который плавится после перекристаллизации из метанола при 161 — 166 С (c разложением), (а) ро — — +33,7 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1).

Бималеинат: т. пл. 155 — 157 С (с разложением), из метанола и метиленхлорида, (а) „= ю

= — 24,9 (с = 1, соотношение метиленхлорид:

: метанол = 1: 1).

Последующие фракции содержат N-(о-толил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 219 — 221 С (с разложением), (а)" =+186" (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1).

252220

Пример 6. Получение N-(о-метоксифенил) -пиперазида D-лизергиновой кислоты.

Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлор ангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,64 г (10 ммоль) Х - (о-метоксифенил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 50-кратным количеством окиси алюминия активности II — III, причем целевой продукт элюир уют метил енхлоридом, содержащим

0,4% метанола. Т. пл. 138 — 143 С (с разложением из этанола), (а) =+28,8 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1) .

Бималеинат из этанола и метиленхлорида после концентрирования раствора в вакууме: т. пл. 199 — 202 С (с разложением), (a)p =

= — 24,9 (с = 1, соотношение метиленхлорид:

: метанол = 1: 1) .

N-(о-метоксифенил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты вымывают из колонки метиленхлоридом, содержащим 0,6% метанола, его получают ка к желтоватую см олу. (aP =

=+220 (с — — 1, метиленхлорид).

Пример 7. Получение N- (и-метоксифенил) -пиперазида D-лизергиновой кислоты.

Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,64 г (10 ммоль) N- (и-метоксифенил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над

50-кратным количеством окиси алюминия. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,6% метанола, в форме смолы.

Бималеинат: т. пл. 155 — 157 С (с разложением), из метанола, (a) = — 22,8 С (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1).

N- (n-метоксифенил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,8% метанола. После кристаллизации из метанола т. пл. 224 — 226 С (с разложением), (a) =-+190 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1).

Пример 8. Получение N-(2,5-диметоксифенил) -пипер азида D-лизергиновой кислоты.

Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,94 г (10 ммоль) N- (2,5-диметоксифенил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 60-кратным количеством окиси алюминия активности II — III, причем целевой продукт элюируют как некристаллизующуюся смолу метиленхлоридом, содержащим 0,1% метанола. После кристаллизации из смеси метанола и эфира битартрат плавится при 159—

163 С (с разложением), (а) =+1 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1) .

N-(2,5 - Диметоксифенил) - пиперазид D-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,3% метанола. Целевой продукт получают в смолообразном виде. (a) приблизительно 96%-ного сырого продук6 та + 156 С (с =- 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1).

Пример 9. Получение N- (бензил) -пиперазида D-лизергиновой кислоты.

К охлажденной до — 15 С суспензии 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида D-лизергиновой кислоты в 25 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют при перемешивании медленно по каплям раствор 1,76 г N-бензилпиперазина в 5 мл абсолютного пиридина.

Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 30 мин при 0 С и 2 час при комнатной температуре, а затем приливают 100 мл

2н. раствора соды и хорошо взбалтывают в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз метиленхлоридом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и отгонки растворителя при уменьшенном давлении и при температуре бани 60 С полученное в форме коричневой пены сырое основание хроматографируют над 200 г окиси алюминия активности II — Ш. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,3% метанола, как некристаллизующуюся желтую пену. Бималеинат целевого продукта плавится при 165—

168 С (с разложением) (а) =+28,40 (с = 1, пиридин).

С 0,5% -ным метанолом в метиленхлориде получают N-(бензил) -пиперазид D-изолизергиновой кислоты, который также не кристаллизуется, (а) =+162 (с = 1, соотношение метиленхлорид:метанол = 1: 1).

Пример 10. Получение N-(n-метоксифенил) -пиперазид 9,10-дигидро-D - лизергиновой кислоты.

К суспензии 3,25 г (0,01 моль) хлоргидрата хлорангидрида 9,10-дигидро - D-лизергиновой кислоты в 30 мл абсолютного метиленхлорида осторожно прибавляют при — 15 С 10 мл абсолютного пиридина и после этого 1,92 г (0,01 моль) N- (и-метоксифенил) -пиперазина в

5 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют на 1 час при 0 С и еще на 2 час при комнатной температуре, затем выливают в 100 мл 2н. раствора карбоната натрия. После 3-кратного экстрагирования, употребляя по 100 мл метиленхлорида, содержащего 10% метанола, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остается отчасти кристаллический остаток, который растворяют в смеси метиленхлорида и этанола и после концентрирования опять доводят до кристаллизации. Целевой продукт получают таким образом почти в чистом виде, т. пл. 212 †2 С (с разложением), (а) = — 80 (с = 1, соотношение метанол: метиленхлорид = 1: 1).

Пример 11. Получение N-(о-хлорфенил)пиперазида 9,10-дигидро-D-лизергиновой кислоты, Поступают, как указано в примере 1, употребляя 1,96 г (0,601 люль) Х-(о-хлорфенил)пиперазина, Целевой продукт получают в чи5

252220

15 соон м- н, Х

Ч1

50

Составитель Л. Малышева

Редактор Л. К. Ушакова Техред А. А. Камышникова Корректоры: А. С. Колабин и Т. А. Абрамова

Заказ 1172/7 Тираж 480 Подписное

Ll,ÍÈÈÏÈ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Минис1ров СССР

Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4;5

Типография, пр. Сапунова, 2 стом виде в кристаллической форме после обработки по примеру 1. Т, пл. 218 — 220 С (с разложением), (а) = — 108 (с = 1, пиридин).

Пр им е р 12. Получение N-фенилпиперазида D-лизер гиновой кислоты.

К суспензии 5,72 г (20 ммоль) моногидрата лизергиновой кислоты в 200 г метанола добавляют 925 мг (22 ммоль) моногидрата гидроокиси лития и оставляют стоять пока не образуется практически прозрачный раствор. 3атем реакционную массу отфильтровывают и фильтрат концентрируют до желтой пены, к которой прибавляют 400 мл диметилформамида, после чего упаривают приблизительно

250 мл растворителя при 15 мм рт. ст. Безводный раствор переносят в колбу для сульфонирования, которая имеет капельную воронку, трубку с хлористым кальцием и мешалку, и охлаждают до 0 С, При этой температуре по каплям приливают 40 лл комплекса диметилформ амид/трехокись серы. После перемешивания в течение 5 мин при этой температуре смесь охлаждают до — 22 С, быстро вносят

10 мл триэтиламина, а затем 16,2 г N-фенилпиперазина. Реакционную массу перемешивают до тех пор, пока температура не повысится до — 5 С, после чего выливают тягучую смесь в 300 мл ледяной воды. К реакционной смеси прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия и экстрагируют четыре раза 300 мл метиленхлорида. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при

50 С до коричневой пены. Полученное таким образом сырое основание хроматографируют над 50-кратным количеством силикагеля.

Целевой продукт элюируют хлороформом, содержащим от 1,5 до 2% метанола. После удаления растворителя D-лизер|гиновую кислоту N-фенилпиперазида переводят в ее бималеинат реакцией обмена с малеиновой кислотой в ацетоне.

Бималеинат: иголки из метанола, т. пл.

200 С, (а) = — 20 (с = 0,5 в 50%-ном спирте).

Цветовая реакция Келлера и ван Урка: синий.

Пример 13. Получение N-фенилпиперазида D-лизергиновой кислоты.

Растворяют 2,39 г D-азида лизергиновой кислоты в 5 мл диметилформамида и прибавляют 5 мл Х-фенилпиперазина. После двухдневного стояния при комнатной температуре в темном месте реакционную смесь выливают в 100 мл 2н. раствора карбоната натрия и экстрагируют ее 4 раза 100 мл метиленхлори8 да. Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя в ротационном выпаривателе.

Полученный таким образом сырой продукт обрабатывают, как описано выше.

Предмет изобретения

Способ получения производных D-лизергиновой кислоты общей формулы

„. —,, 20 где Ят — водород или метил, R2 — аралкил с 7 — 9 атомами углерода или арил, который может быть замещен любым образом одной или несколькими из следующих

25 групп: метильной, алкоксильной с 1 — 4 атомами углерода, хлором или бромом, г

XY — группировка — СН=С или СН2 — СН, отличающийся тем, что реак ционноопособное функциональное производное кислоты общей формулы где R> и XY имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

45 где R2 имеет вышеуказанное значение, в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре от — 20 до + 20 С и полученный при этом продукт выделяют в виде основания или его соли известными приемами.