Патент ссср 257377
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАТЕНТУ
257377
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от пат ента ¹
Заявлено 17.V1.1967 (№ 1166002/23-4) Кл. 12р, 7/01
МПК С Ojd
Приоритет 17.VI.1966 и 08.V.1967, согласно заявке № 27083 66, поданной в Патентное Недомство Англии
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 11.Х1.1969. Бюллетень ¹ 35
Дата опубликования описания 20Л .1970
УДК 547,853.7,07(088.8) Автсры изобретения
Иностранцы
Вальтер Гервот и Томас Уолтон Томпсон (Англия) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лимитед> (Англия) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА
На1 (У W
Х у
0A1k (i
Е
Изобретение относится к способу получения производных пиримпдина, обладающих противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим свойствами.
Предлагается способ получения производных алкоксипиримидина общей формулы где A представляет водород или алкил, имеющий не более 4 атомов углерода;
Y — фенил или бензопил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя атомами галогена или трифторметилом;
Л вЂ” радикал, имеющий формулу — СК1К К» де Ri — водород или алкил, имеющий не более 3 атомов углерода, Кв — водород, алкил, имеющий не более 3 атомов углерода, или алкоксикарбонил и Кз — радикал, имеющий формулу — COgR4 или — СО"чНК.-, где R4 — водород, алкил, диалкиламиноалкил или бензил, и
К: — водород, аминогруппа, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониалкил или карбоксиалкил;
ОА1К вЂ” алкоксил, имеющий не более 4 атомов углерода, в 2-. 4- илн 6-положении ядра, или их соли при условии. что Y u Z — радикалы, не связанные с соседними атомами углерода ппрпмидинового ядра. Способ основан на реакции галоидпрованного производного пп рихтидинэ, имеющего формулу где Ж, Y u Z имеют указанные выше значения и Hal — атом галогена, в 2-, 4- плп 6-положении, с алкоголятом щелочного металла, имеющим не более 4 атомов углерода.
Реакцию можно проводить в растворителе, например в спирте жирного ряда. Целевой продукт выделяют известными приемами.
Пример 1. 0,9 ч. натрия растворяют в
50 ч. безводного метанола и к полученному раствору добавляют по каплям раствор 6 ч. этил-6-хлор-2-n — iëñðôåíèëïèðèìèä — 4-илаце25 тата в 150 ч. безводного метанола при температуре 15 С. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 48 час, а затем добавляют воду до полно257377
Сн СООВ
Y ч ОСН
Таблица 1
Положение заместителя уксусной кислоты
Т. пл., С
R — СН
Растворитель для кристаллизации
Т. пл., С
R — Н
Петролейный эфир (60 — 80 С) 4-Бромфенил
80,5 — 82
120 †1
Петролейный эфир (80 — 100 С) Фенил
118 — 121 (размягчается при 65,5 С) 62 — 63
4-Хлорбензил
129 †1
Примеч а н и е," Метанэл пс аряют до прибавлен.!а воды. Во всех случаях фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой вместо 2 н. соляной кислоты.
3ч = СНзСООВ
7 +i ж- ОСН
Таблица 2
Положение замещающей уксусной кислоты
Растворитель для
Т. пл., С
R — CH3
Т. пл., С
R — Н кристаллизации эфира
3-Хлорфенил
3,4-Дихлорфенил
88 — 91
Петролейный эфир (40 — 60 С) 66 — 68 го осаждения твердого вещества. Смесь фильтруют и сохраняют как твердый остаток, так и фильтрат. Твердый остаток кристаллизуют из метанола и получают метил-2-гг-хлорфенил6-метокоип ир имид-4-илацетат с т. пл. 78 — 80 С.
Фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой и фильтруют. Получают в виде твердого остатка на фильтре 2-и-«лорфенил-6-ме > оксипирпмид4-илуксусную кислоту с г. пл. 123 С.
П р и м ер 2. Раствор 0,23 ч. натрия и 6 ч. метанола добавляют к раствору 3,1 ч. этпл4-хлор-2-и-хлорфенилпир имид - 5 - илацетата в
50 ч. ксилола, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 час, а затем испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток нагревают с обратным холодильПример 4. 11,)8 ч. натрия добавляют к
1000 ч. безводного метанола. Затем добавляют
75,6 ч. этил-6-хлор - 2-ц - хлорфенилппримид4-илацетата и раствор перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. Затем раствор упаривают до небольшого объема и полученную смесь фильтруют. Твердый остаток взбалтывают с 600 ч. хлороформа, нерастBoðèìûé продукт. îläåëÿþò путем фильтрования (обрабатывают его как описано ниже).
Фильтрат упаривают. Полученное твердое вещество кристаллизуют из метанола и получают метил-2-гг-хлорфенил - 6 - метоксипиримид4-илацетат с т. пл. 78 — 80 С.
Не растворимый в хлороформе продукт ником в течение 2 час вместе с 50 ч. 5 7О-ного водного раствора гидроокисп натрия, затем раствор охлаждают, подкисляют уксусной Kllcло ой и экс1рагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Остагок, получаемый после испарения растворителя, кристаллпзуют пз метано7a и lloлучают 2-tl «ëîðôåíèë - 4 -. метоксппирпмllд-510 ил ацетат с т. пл. 176 - — 177 (.
П р им е р 3. Споcîáîì, описанным в приме- ре 1, но с применением соответствующего
6-хлорпроизводного в качестве ис«одного продукта получают соединения, константы которого приведены в табл. . взбалтывают со смесью 20 ч. воды и 20 ч. хлороформа. Отделенную водную фазу. подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и получен20 ный твердь!й остаток суша г. Получаю г
2-гг-хлорфенил-6 - метоксипиримид - 4-илуксусную кислоту с т. пл. 123 С.
Таким же способом с применением 6-хлорпроизводного соединения в качестве исходного продукта получают соединения формулы константы которых приведены в табл. 2.
25(377
Предм ет изобретения
ОА1»
На1
Составитель Л. Малышева
Редактор Л. Г. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректор Б. Л. Афиногенова
Заказ 957/5 Тираж 500 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Пример 5. 0,74 ч. натрия растворяют в
25 ч. безводного этанола и по каплям добавляют 5 ч. этил-6-хлор-2-и- лорфенилпиримид4-илацегата в 60 ч. безводного этанола при температуре ниже 15 С. Смесь перемешивают в течение 3 час при темпера1уре окружающего воздуха, а затем выдерживают в течение
48 час ири той же температуре. Полученную смесь фильтруют и к фильграту добавляют
1 ч. воды. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этанола с эфиром. Два кристаллических остатка объединяют, растирают с 50 ч. эфира и выделяют путем фильтрования. Получают моногидрат натрий-2-и-хлорфенил-6-этоксипириыид-5-илацетат с т. пл. 236"С (с разложением) .
Прим ер б. 7,6 ч. этил-б-: лор-2-и-трифтор метилфенилпиримид-4-илацетат добавляют к раствору 1 ч. натрия в 100 ч. метанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, а затем упаривают досуха. Остаток экстрагируют с 250 ч. холодного хлороформа, и полученную смесь фильтруют. 1вердый остаток тщательно промывают петролейным эфиром (т. кип. 60 — 80 С) и насколько .возможно растворяют в 400 ч. ледяной воды. Полученную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют прои 0 С уксусной кислотой и образовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают водой и сушат в вакууме.
1 олучают б-метокси-2-n - трифторметилпиримид-4-илуксусную кислоту с т. пл. 50 — О2 С с разложением.
11р им ер t. 1 ч. натрия растворяют в 50 ч. ме-анола и к раствору добавляют 7 ч. этилU-хлор-2-п-хлорфенил - 4 - метилпир им ид-5-илатетата. Смесь нагревают с обратным xoJIQдильником в течение 16 час, упаривают досуха и к остатку добавляют 60 ч. воды и 10 ч.
40" о-ного водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, образовавшийся раствор подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют четыре раза (50 ч. каждый раз) этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем раствор упаривают и оста — îê кристаллизуют из смеси (1: 1) бензола и петролейного эфира (т, кип. 60 — 80 С). Получают. 2-п-хлорфенил6-метокси-4-метилпирим ид-5-уксу сную кислоту с т. ил. 193 — 194 i,.
Пример 8. 2-п-Фторфенил-4-метоксипиримид-5-илуксусную кислоту (т. пл. 184 С) получают из этил-4-хлор-2-и-фторфенилпиримид5-илацетата способом, описанным в примере 2.
Пример 9. Метил-2-и-хлорфенил-6-метоf;cIffIIfpIfiffI;<-4-илацетат (f, пл. 70 — 80 Cj получают способом, списанным в примере 4, за Нсключением того, что вместо 6-хлор-2-и-хлорфенилпиримид-4-HJIàöåòà Tà используют метил6-хлор-2-п-хлорфенилпирим ид-4-илацетат.
Способ получения производных пиримидина общей формулы где % представляет зодород или алкил, имеющий не более 4 атомов yfлерода;
У вЂ” фенил или бензил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя атомами галогена или трифтормегплом;
/ — радикал, имеющш> формулу — cRIRqRa, где К вЂ” водород или алк.ил, имеющий не более 3 атомов углерода, RJ — водород, алкил, имеющий не более 3 атомов углерода, или алкоксикарбонил и Rа — радикал, имеющий формулу — СО К., или — СО1 НЯ5, где R< — водород, алкил, диалкиламиноалкил или бензил, и
R, — водород, аминогруппа, диалкиламиноалкил, алкоксикароонилалкил IIJIII карооксиалкил;
OAlk — алкоксил, имеющий не более 4 атомов углерода, в 2-, 4- или 6-положении ядра при условии, что 1 и Z не связаны с соседними атомами углерода пиримидинового ядра
ОтАйчпющ1шся тем, что галоидированное производное пиримидина общей формулы где IV, Y u Z имеют указанные выше значения и На! — атом галогена в 2-, 4- или 6-положении, подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, имеющим не более
4 атомов углерода, в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта известным способом.
П р и м е ч а н и е: все указанные заявителями замечания учтены так же и в описании.