Способ получения аминокислотных производных бензодиазепина- 1,5

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

2599ОО

Союз Советских оциалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Заявлено 24.Х.1968 (№ 1280335/23-4) Кл. 12q, 6, 01 с присоединением заявки №

Приоритет

МПК С 07с

УДК 547.892.07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 22.Х11.1969. Бюллетень № 3 за 1970

Дата опубликования списания 7Л .1970

Авторы изобретения

К. В. Левшина, Е. И. Юмашева и T. С. Сафонова

Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНБ1Х

ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА-1,5

Изобретение относится к области получения новых аминокислотных производных бензодиазепина, которые могут найти применение в синтезе физиологически активных веществ, например, на основе пептидов.

Предлагаемый способ состоит в том, что бромистый 3-нитро-4-ацетаминобензил подвергают взаимодействию с эфиром аминокислоты в среде инертного органического растворителя, например сухого бензола, полученный при этом эфир N-(3-íèòðî-4-ацетаминобензил) -аминокислоты подвергаюг омылению действием сильной кислоты и каталитическому восстановлению (напр имер,,над палладием на угле).

Образующуюся N- (3,4-днам инобензил-аминокислоту, вводят во взаимодействие с р-дикарбанильным соединением в кислой среде с последующим . выделением целевого продукта известным способом. Пример 1. Получение N-((2,4-диметилбензоди азепип-1,5-ил-7) -метил)-глицин а.

Смесь, состоящую из 9,5 г (0,035 моль)

3-нитро-4-ацетаминобромистого бензила, 7,5 г (0,073 моль) этилового эфира глицина и 350лгл сухого бензола, перемешивают при температуре кипения 2,5 час. Удаляют растворитель в вакууме, остаток многократно взбалтывают с эфиром. Эфирные вытяжки объединяют, фильтруют и подкисляют эфирным раствором НС1.

Выделяют солянакислую соль этилового эфира N- (3-нитро-4-ацетаминобензил) -глицина. Выход 6,72 г (58,5%); т. пл. 207 С.

Раствор 2 г солянокислой соли этилового

5 эфира N- (3-н ггро-4-ацетаминобензил) -глицина в 15 м.г концентрированной соляной кислоты нагревают на .кипящей водяной бане 30 мин.

Полученную смесь упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают .из спирта.

10 Выход солянокпслой соли N-(3-нитро4-аминобензил) -глицина 1,37 г (86.75%); т. пл.

226 — 227 С (,с разл.).

Раствор 2 г N-(3-нитро-4-аминобензил)-глицина в 200 лгл этилового спирта встряхивают

15 в среде, водорода над 5%-ным Ро/с в течение

2,5 — 3 «ас. При этом поглощается 640 мл во дорода. Затем отфильтровывают катализатор, удаляют спирт в вакууме. Выход технического

N-(3,4-диаминобензил)-глицина 1.75 г (99 /о).

20 К 1,75 г N-(3,4-диаминобензил)-глицина добавляют 5 мл спирта, 0,2 мл соляной кислоты и 1 мл ацетилацетона. ПолучеHHbø раствор, имеющий темно-фиолетовую окраску, оставляют стоять при комнатной температуре в тече25 ние 35 — 40 «и, Добавлением эфира высаждают ссадок, которьш отделяют, промывают эфиром и высушивают. Выход дихлоргидрата ((2,4 - диметилбензодиазепин -1.5 -ил- 7) - метил)-глицина, содержащего 1 моль воды, 1,17;

30 (43,8%), т. пл. 83 — 85 С (c разл.).

259900

Составитель Н. Пивынцкая

Техред Л. Я. Левина Корректор С. А. Кузовенкова

Редактор С. Лазарева

Заказ 963 5 Тираж 500 Подписное

11НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва 1К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, гр.

Сапунова, 2

Пример. 2. Получение этилового эфира

N- ((2,4- диметилоензодиазепин- 1,5-ил- 7) - метил)-глицина.

В раствор 1г N-(3,4-диаминобензил)-глицпна.в 150 мл спирта пропускают НС1 при температуре 57 — 60 С в течение 3 час. К остатку добавляют 100 мл сухого эфира, и в полученную смесь при комнатной темперагуре пропускают

NH> в течение 30 — 40 л ин. Образующийся осадок отфильтровывают, эфир удаляют в вакууме, Получают 0,79 г (70о/о) технического этилового эфира N- (3,4-днам инобензил-) -глицина.

К 0,79 г этилового эфира iN-(3,4-диаминобензил)-тлицина прибавляют 5 мл спирта, 0,2 мл. еонцентрирс ванной соляной кислоты и 1 мл ацетилацетона. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 35 — 40 мин. Сухим эфиром высаждают дихлоргидрат этилового эфира N-(2,4-диметилбензодиазепин1,5-ил-7) -метилглицина, содержащего 1 моль воды. Выход 0,44 г (38Я ); т. пл. 149 — 151 С (с разл.).

П р и м etp 3. Получение iN-((2,4-диметилбензодиазепин-1,5-ил-7) -метил)+ фенил-а-аланина.

Смесь, состоящую из 7,1 г (0,026 моль)

3-нитро-4-ацетаминобромистого бензила, 13,2 г (0,058 моль) этилового эфира р-фенил-а-аланина и 250 мл сухого бензола перемешивают при температуре кипения 3,5 час, Затем ее обрабатывают по примеру 1.

Выход солянокислой соли этилового эфира N- (3-нитро-4-ацетаминобензил)+фенил-ааланина 8,78 г (80,бо/о); т. пл. 178 — 179 С.

Раствор 2 г солянокислой соли этилового эфира N- (3-нитро-4-ацетаминобензил) -оо-фенил-а-аланина в 15 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают на кипящей водяной бане 35 — 40 мин. Полученную смесь упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из спирта. Выход солянокислой соли

N (3-нипро-4-аминобензил) + фенил-а-аланина 1,6 г (95,75 /о); т. пл. 179 — 180 С.

Раствор 2,7 г N-(3-нитро-4-аминобензил)+ фенил-а-аланина в 150 мл спирта встряхивают в среде водорода над 5а/o-ным Pd/с в течение

3 — 3,5 час. Поглощается 515 мл водорода.

Затем отфильтровывают катализатор, а спиртовой раствор упаривают в вакууме. Получают

2,39 г (97о/о) технического N-(3,4-диаминобенЗил) +фенил-а-аланина.

К 2,39 г N-(3,4-диаминобепзил)+фенил-ааланпна прибавляют 5 мл спирта, 0,2 мл 1ioJ!центрирозанной соляной кислоты и 1 мл ацетил ацетон а. Пол учсп нем у р а створу дают стоять при комнатной температуре 35 — 40 мин.

Добавлением c) .;îãо эфира выса:кдают дихлор гидр ат N-((2,4-дим тпл бензоди a;;0 è н-1,5-ил-7) -метил)-р-фенил-а-алании, содержащий

1 моль .воды. Выход 1,53 г (46,7о/о ); т. пл.

189 — 191 С.

Пример 4. Получение этплово "o эфира

N- ((2,4 - диметплбензодиазепин -1,5 -ил- 7) - метил) р-фенил-а-аланина.

В раствор 1 г N-(3,4-диаминобензил)-Р-фенил-а-аланина в 150 мл спирта пропускают хлористый водород при температуре 55 — 60 С в течение 2 час. Удаляют спирт в вакууме. К остатку добавляют 100 мл сухого эфира, и в полученную смесь при комнатной температуре пропускают NH> в течение 30 — 40 мин. Образующийся осадок отфильтровывают, эфир удаляют в вакууме. Остаток — этиловый эфир N- (3,4-диаминобензил) +фенил-а-аланина. Выход 0,96 г (80 о/о ) .

К 0,96 г этилового эфира iN-(3,4-диаминобензил)-Р-фенил-а-аланина прибавляют 5мл спирта, 0,2 мл концентрированной соляной кислоты и 0,5 мл ацетилацетона. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 35 — 40 мин.

Прибавлением сухого эфира осаждают дихлоргидрат этилового эфира N-((2,4-диметилбензодиазепин-1,5-ил-7) -метил)-j3-фенил- а-алании,,содержащий 1 моль воды. Выход 0,45 .. (33,7 /о); т. пл. 170 — 172 С (с разл.).

Предмет изобретения

Способ получения аминокислотных производных бензодиазепина-1,5, отличающийся тем, что бромистый 3-нитро-4-ацегаминобензил подвергают взаимодействию с эфиром аминокислоты в среде инертного органического растворителя, например бензола, полученный при этом эфир N-(3-нитро-4-ацетаминобензил) -аминокислоты последовательно подвергают омылению действием сильной кислоты и каталитическому восстановлению, например, над палладием на угле, и образующуюся N-(3,4-диаминобензил) -аминокислоту вводят во взаимодействие с Р-дикарбонильным соединением в кислой среде с последующим выделением . целевого продукта известным способом.