Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина



Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина
Фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина

Владельцы патента RU 2500420:

АДОСИА (FR)

Группа изобретений относится к комплексу между инсулином и полисахаридом, включающим функциональные карбоксильные группы, где вышеуказанный полисахарид выбирают среди полисахаридов, в частности декстрана, функционализированных по меньшей мере одним производным фенилаланина, называемым Phe, причем вышеуказанное производное фенилаланина выбирают из группы, состоящей из фенилаланина и его солей катиона щелочного металла, фенилаланинола, фенилаланинамида, этилбензиламина, или среди эфиров фенилаланина, и вышеуказанным инсулином является или человеческий инсулин, или инсулин-аналог. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один комплекс согласно изобретению, в частности, в форме инъецируемого раствора, а также к способам получения фармацевтической композиции. Группа изобретений позволяет после введения ускорять поступление инсулина в кровь. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 15 пр., 5 ил., 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с быстрым действием рекомбинантного человеческого инсулина.

Начиная с получения инсулина путем генной инженерии в начале восьмидесятых годов, страдающие диабетом пациенты получают человеческий инсулин для лечения. Этот продукт в высокой степени улучшает эту терапию, так как исключаются иммунологические опасности, связанные с использованием не относящегося к человеку инсулина, в частности, свиного инсулина.

Одной из решаемых проблем в отношении улучшения здоровья страдающих диабетом пациентов является предоставление в их распоряжение включающих инсулин фармацевтических композиций, которые позволяют достигать гипогликемизирующего ответа, приближающегося к пределу кинетики физиологического ответа, генерируемого за счет начала приема пищи, чтобы позволить им не предвосхищать время приема ими пищи и осуществлять инъекцию инсулина в начале приема пищи.

В настоящее время признано, что получение таких фармацевтических композиций является необходимым для по возможности наиболее эффективной борьбы с заболеванием.

Генная инженерия позволяет достигать решения за счет разработки быстродействующих инсулинов-аналогов. Эти инсулины модифицированы по одной или двум аминокислотам, чтобы быть более быстро распределяемыми в кровяном компартменте после подкожной инъекции. Эти инсулины Lispro (Lilly), Novolog (Novo) и Apidra (Aventis) представляют собой стабильные растворы инсулина с гипогликемизирующим ответом, приближающимся к пределу кинетики физиологического ответа, генерируемого за счет начала приема пищи. Следовательно, больные, подвергаемые лечению этими быстродействующими инсулинами-аналогами, более не предвосхищают времени приема ими пищи, однако, могут осуществлять инъекцию инсулина в начале приема пищи.

Принципом быстродействующих инсулинов-аналогов является образование гексамеров в концентрации 100 межд.ед./мл для обеспечения стабильности инсулина в коммерчески доступном продукте, одновременно благоприятствуя очень быстрой диссоциации этих гексамеров до мономеров, чтобы достигать быстрого действия.

Человеческий инсулин, такой, как выпускаемый в его коммерчески доступной форме, не позволяет получать гипогликемизирующего ответа, близкого к пределу кинетики физиологического ответа, генерируемого за счет начала приема пищи, так как при используемой концентрации (100 межд.ед./мл), в присутствии цинка и других эксципиентов, таких, как фенол или крезол, он связывается в форме гексамера, тогда как он является активным в мономерной и димерной формах. Человеческий инсулин получают в форме гексамеров для обеспечения стабильности в течение периода времени около 2 лет при температуре 4оС, так как в мономерной форме он обладает очень сильной склонностью к агрегации, затем к образованию фибрилл, что вызывает потерю его активности. К тому же, в этой агрегированной форме он представляет собой иммунологическую опасность для пациента.

Диссоциации гексамеров до димеров и димеров до мономеров замедляют его действие примерно на 20 минут по сравнению с быстродействующим инсулином-аналогом (Brange J. и др., Advanced Drug Delivery Review, 35, 307-335 (1999)).

Недостатком быстродействующих инсулинов-аналогов является модификация первичной структуры человеческого инсулина. Эта модификация вызывает изменения взаимодействия с рецепторами инсулина, присутствующими в очень значительном количестве клеточных линий, так как известно, что роль инсулина в организме не ограничена его гипогликемизирующей активностью. Хотя в этой области были проведены многочисленные исследования, на сегодняшний день не определено, все ли эти инсулины-аналоги обладают физиологическими свойствами человеческого инсулина.

Кроме того, кинетика поступления инсулинов-аналогов в кровь, а также их кинетика в отношении репозиции гликемии не являются оптимальными, и существует реальная потребность в фармацевтической композиции, имеющей еще более короткое время действия, чтобы приблизиться к кинетикам здоровых пациентов.

Фирмой Biodel предложено решение этой проблемы за счет включающей человеческий инсулин фармацевтической композиции, содержащей этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) и лимонную кислоту, такой, как описываемая в заявке на патент США 2008/39365. ЭДТК, за счет ее способности образовывать комплекс с атомами цинка, и лимонная кислота, за счет ее взаимодействий с катионными частями, описываются как дестабилизирующие гексамерную форму инсулина и уменьшающие, таким образом, ее время действия.

Однако такая фармацевтическая композиция имеет несколько недостатков.

Во-первых, инъекция раствора, содержащего лимонную кислоту, может провоцировать боли в месте инъекции, на что действительно ссылаются во время различных клинических исследований, реализованных фирмой Biodel, Business Wire (8 сентября 2008 г.).

С другой стороны, использование хелатообразующего агента, такого как ЭДТК, который не является специфичным к атому цинка, может вызывать побочные действия.

Использование быстродействующего инсулина, осуществляемое три раза в сутки для страдающих диабетом типа I и типа II, боли, ассоциируемые с введением продукта, неприемлемы для больных и опасности возможных побочных действий за счет эксципиентов должны быть абсолютно исключены.

Следовательно, существует реальная и не удовлетворенная потребность располагать фармацевтическими композициями, позволяющими значительно уменьшать время начала действия (начало действия) инъецированного инсулина, который является или человеческим инсулином или аналогом.

Настоящее изобретение позволяет решать различные вышеуказанные проблемы, так как оно позволяет, в частности, получать фармацевтическую композицию, включающую человеческий инсулин, со значением рН, составляющим от 6,0 до 7,8, предпочтительно, от 6,5 до 7,5, в виде раствора с концентрацией 100 межд.ед./мл, причем вышеуказанная фармацевтическая композиция позволяет, после введения, ускорять поступление инсулина в кровь и/или репозицию гликемии по сравнению с коммерчески доступными продуктами, включающими человеческий инсулин.

Оно также позволяет значительно уменьшать время начала действия включающей быстродействующий инсулин-аналог фармацевтической композиции.

Изобретение состоит в образовании комплекса инсулина с полисахаридом, включающим частично замещенные функциональные карбоксильные группы.

Образование этого комплекса, кроме того, может быть осуществлено путем простого смешения водного раствора инсулина с водным раствором полисахарида.

Изобретение также относится к комплексу между инсулином и полисахаридом, включающим частично замещенные функциональные карбоксильные группы.

Согласно одному варианту осуществления, инсулином является человеческий инсулин.

Под человеческим инсулином понимают инсулин, получаемый путем синтеза или рекомбинации, пептидная последовательность которого представляет собой последовательность человеческого инсулина, включающая аллельные вариации и гомологи.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к комплексу между человеческим инсулином и полисахаридом, включающим частично замещенные функциональные карбоксильные группы.

Оно также относится к применению этого комплекса для получения включающих человеческий инсулин фармацевтических композиций, позволяющих, после введения, ускорять поступление инсулина в кровь и/или репозицию гликемии по сравнению с коммерчески доступными продуктами, включающими человеческий инсулин.

«Регулярные» коммерчески доступные, включающие человеческий инсулин в концентрации 600 мкМ (100 межд.ед./мл), фармацевтические композиции имеют срок действия, составляющий от 30 минут до 60 минут, и самый низкий гликемический уровень, составляющий от 2 часов до 4 часов.

Коммерчески доступные фармацевтические композиции, включающие быстродействующие инсулины-аналоги в концентрации 600 мкМ (100 межд.ед./мл), имеют срок действия, составляющий от 10 минут до 15 минут, и самый низкий гликемический уровень, составляющий от 60 минут до 90 минут.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению комплекса согласно изобретению для получения фармацевтической композиции, включающей так называемый быстродействующий человеческий инсулин.

Настоящее изобретение относится к применению комплекса согласно изобретению для получения фармацевтических композиций, включающих человеческий инсулин в концентрации, близкой к 600 мкМ (100 межд.ед./мл), срок действия которых составляет менее 30 минут, предпочтительно, менее 20 минут и, еще более предпочтительно, менее 15 минут.

Настоящее изобретение относится к применению комплекса согласно изобретению для получения фармацевтических композиций, включающих человеческий инсулин в концентрации, близкой к 600 мкМ (100 межд.ед./мл), самый низкий гликемический уровень в случае которых составляет менее 120 минут, предпочтительно, менее 105 минут и, еще более предпочтительно, менее 90 минут.

Согласно одному варианту осуществления, инсулином является инсулин-аналог. Под инсулином-аналогом понимают рекомбинантный инсулин, первичная последовательность которого содержит, по меньшей мере, одну модификацию по сравнению с первичной последовательностью человеческого инсулина.

Согласно одному варианту осуществления, инсулин-аналог выбирают из группы, состоящей из инсулина Lispro (Humalog®), инсулина Aspart (Novolog®, Novorapid®) и глюлизин-инсулина (Apidra®).

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к комплексу между инсулином-аналогом и полисахаридом, включающим функциональные карбоксильные группы.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к комплексу между инсулином-аналогом, выбираемым из группы, состоящей из инсулина Lispro (Humalog®), инсулина Aspart (Novolog®, Novorapid®) и глюлизин-инсулина (Apidra®), и полисахаридом, включающим функциональные карбоксильные группы.

Настоящее изобретение также относится к применению этого комплекса для получения фармацевтических композиций, включающих инсулины-аналоги, позволяющих более быстро достигать, после введения, плазматического уровня инсулина и/или снижения содержания глюкозы, чем в случае фармацевтических композиций, включающих аналоги инсулина.

Коммерчески доступные фармацевтические композиции, включающие быстродействующие инсулины-аналоги в концентрации 600 мкМ (100 межд.ед./мл), имеют срок действия, составляющий от 10 минут до 15 минут, и самый низкий гликемический уровень, составляющий от 60 минут до 90 минут.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению комплекса согласно изобретению для получения включающей быстродействующий инсулин-аналог фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к применению комплекса согласно изобретению для получения фармацевтических композиций, включающих инсулин-аналог в концентрации, близкой к 600 мкМ (100 межд.ед./мл), срок действия которых составляет менее 15 минут и, предпочтительно, менее 10 минут.

Настоящее изобретение относится к применению комплекса согласно изобретению для получения фармацевтических композиций, включающих инсулин-аналог в концентрации, близкой к 600 мкМ (100 межд.ед./мл), самый низкий гликемический уровень в случае которых составляет менее 90 минут и, предпочтительно, менее 80 минут.

Согласно одному варианту осуществления, полисахарид, включающий функциональные карбоксильные группы, выбирают среди функционализированных полисахаридов, образованных, в большинстве, гликозидными связями типа (1,6), и, согласно одному варианту осуществления, полисахарид, образованный, в большинстве, гликозидными связями типа (1,6), представляет собой функционализированный декстран, включающий функциональные карбоксильные группы.

Вышеуказанные полисахариды функционализированы по меньшей мере одним производным фенилаланина, обозначаемым Phe, причем:

- вышеуказанное производное фенилаланина является привитым или связанным с полисахаридами путем связывания с кислотной группой, причем вышеуказанная кислотная группа представляет собой кислотную группу, которую несет связывающий фрагмент R, связанный с полисахаридом через группу F, причем вышеуказанная группа F проистекает из связывания между связывающим фрагментом R и группой -ОН полисахарида;

- F означает или сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную или простую эфирную группу;

- R означает цепь, включающую от 1 до 18 атомов углерода, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких, как O, N и/или S, и имеющую, по меньшей мере, одну карбоксильную группу;

- Phe означает остаток производного фенилаланина, L или D, получаемый за счет связывания между аминогруппой фенилаланина и, по меньшей мере, одной кислотной группой, которую несет группа R, и/или кислотной группой, которую несет полисахарид, включающий функциональные карбоксильные группы.

Согласно настоящему изобретению, функционализированные полисахариды могут отвечать следующим общим формулам:

где

- полисахаридом является декстран;

- F проистекает из связывания между связывающим фрагментом R и группой -ОН полисахарида и означает или сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную или простую эфирную группу;

- R означает цепь, включающую от 1 до 18 атомов углерода, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких, как O, N и/или S, и имеющую по меньшей мере одну карбоксильную группу;

- Phe означает остаток производного фенилаланина, L или D, получаемый за счет связывания между аминогруппой производного фенилаланина и по меньшей мере одной кислотной группой, которую несет группа R, и/или кислотной группой, которую несет полисахарид, включающий функциональные карбоксильные группы;

n означает мольную долю групп R, замещенных с помощью Phe, и включает значения от 0,3 до 0,9, предпочтительно, от 0,4 до 0,8, еще предпочтительно, от 0,4 до 0,6;

i означает среднюю мольную долю групп F-R-[Phe]n, которые несет сахаридная единица, и составляет от 0,5 до 2,5, предпочтительно, от 0,8 до 1,6, предпочтительно, от 1,0 до 1,4, предпочтительно, от 1,0 до 1,2;

- когда R не замещен с помощью Phe, тогда кислотная группа или кислотные группы R представляют собой карбоксилаты катиона щелочного металла, предпочтительно, как Na+ или K+.

Согласно одному варианту осуществления, индекс n, который означает мольную долю замещенных с помощью Phe групп R, включает значения от 0,3 до 0,9, предпочтительно, от 0,4 до 0,8, еще более предпочтительно, от 0,4 до 0,6.

Полисахарид включает, в среднем, по меньшей мере 60 замещенных или незамещенных карбоксилатных групп на 100 сахаридных звеньев.

Согласно одному варианту осуществления, F означает или сложноэфирную, карбонатную, карбаматную или простую эфирную группу.

Согласно одному варианту осуществления, полисахарид согласно изобретению характеризуется тем, что группу R выбирают среди следующих групп:

или их солей катионов щелочных металлов.

Согласно одному варианту осуществления, полисахарид согласно изобретению характеризуется тем, что производное фенилаланина выбирают из группы, состоящей из фенилаланина и его солей катиона щелочного металла, фенилаланинола, фенилаланинамида, этилбензиламина.

Согласно одному варианту осуществления, полисахарид согласно изобретению характеризуется тем, что производное фенилаланина выбирают среди эфиров фенилаланина формулы (II):

где Е означает линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу.

Полисахарид может иметь степень полимеризации, составляющую от 10 до 3000.

Согласно одному варианту осуществления, он имеет степень полимеризации, составляющую от 10 до 400.

Согласно другому варианту осуществления, он имеет степень полимеризации, составляющую от 10 до 200.

Согласно другому варианту осуществления, он имеет степень полимеризации, составляющую от 30 до 50.

Согласно одному варианту осуществления, полисахарид имеет массу, составляющую от 9 кДа до 50 кДа, предпочтительно, от 10 кДа до 40 кДа.

Согласно одному варианту осуществления, инсулином является рекомбинантный человеческий инсулин, такой, как описанный в Европейской Фармакопее.

Согласно одному варианту осуществления, инсулином является инсулин-аналог, выбираемый из группы, состоящей из инсулина Lispro (Humalog®), инсулина Aspart (Novolog®, Novorapid®) и глюлизин-инсулина (Apidra®).

Согласно одному варианту осуществления, молярные соотношения полимер/инсулин составляют от 0,2 до 5.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 0,2 до 3.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 0,6 до 2,5.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 0,8 до 2.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 0,8 до 1,4.

Согласно одному варианту осуществления, молярное соотношение равно 1.

Согласно одному варианту осуществления, молярное соотношение равно 2.

Согласно одному варианту осуществления, массовые соотношения полимер/инсулин составляют от 0,4 до 10.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 0,4 до 6.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 1,2 до 5.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 1,6 до 4.

Согласно одному варианту осуществления, они составляют от 1,6 до 2,8.

Предпочтительно, эта композиция находится в форме инъецируемого раствора.

Согласно одному варианту осуществления, концентрация инсулина в растворах составляет 600 мкМ, или 100 межд.ед./мл.

Согласно одному варианту осуществления, концентрация инсулина 600 мкМ может быть снижена простым разбавлением, в частности, для педиатрических применений.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции согласно изобретению, отличающейся тем, что ее получают путем высушивания и/или лиофилизации.

В случае локального и системного высвобождений, предусматриваемыми способами введения являются способы введения внутривенным, подкожным, интрадермальным или внутримышечным путем.

Также предусматриваемыми являются трансдермальный, пероральный, назальный, вагинальный, глазной, буккальный, пульмонарный пути введения.

Настоящее изобретение также относится к применению комплекса согласно изобретению для получения фармацевтической композиции в виде раствора, включающего человеческий инсулин в концентрации 100 межд.ед./мл, предназначенного для имплантируемых или транспортируемых инсулиновых насосов.

Пример 1

Раствор быстродействующего инсулина-аналога с концентрацией 100 межд.ед./мл

Этот раствор представляет собой коммерчески доступный раствор инсулина Aspart, выпускаемый фирмой Novo под названием Novolog® в США и Novorapid® в Европе. Этот продукт представляет собой быстродействующий инсулин-аналог.

Пример 2

Раствор человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл

Этот раствор представляет собой коммерчески доступный раствор, выпускаемый фирмой Novo под названием Actrapid. Этот продукт представляет собой человеческий инсулин.

Пример 3

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 200 межд.ед./мл

60,4 г Воды добавляют к 884,7 мг человеческого инсулина, включающего два иона Zn2+ на гексамер, затем значение рН устанавливают при значении от 5,7 до 3 путем добавления 8 мл 0,1н HCl. Раствор нейтрализуют до рН=7 путем добавления 10 мл 0,1н раствора NaOH. Концентрацию затем устанавливают при 200 межд.ед./мл с помощью 43,08 мл воды. Конечное значение рН этого раствора составляет 7,02. Раствор, наконец, фильтруют через фильтр 0,22 мкм.

Пример 4

Получение эксципиентов

Приготовление 200 мМ фосфатного буфера с рН=7

Раствор А мононатрийфосфата приготовляют следующим образом: в мерной колбе, 1,2 г NaH2PO4 (10 ммоль) растворяют в 50 мл воды.

Раствор В динатрийфосфата приготовляют следующим образом: в мерной колбе, 1,42 г Na2HPO4 (10 ммоль) растворяют в 50 мл воды.

200 мМ Фосфатный буфер с рН=7 получают путем смешения 3 мл раствора А с 7 мл раствора В.

Приготовление 130 мМ раствора м-крезола

Раствор м-крезола получают, в мерной колбе, путем растворения 0,281 г м-крезола (2,6 ммоль) в 20 мл воды.

Приготовление 0,8 мМ раствора Твина 20

Раствор Твина 20 получают, в мерной колбе, путем растворения 98 г Твина 20 (80 мкмоль) в 100 мл воды.

Приготовление 1,5 М раствора глицерина

Раствор глицерина получают, в мерной колбе, путем растворения 13,82 г глицерина (150 ммоль) в 100 мл воды.

Приготовление растворов полисахаридов

Используют два полисахарида согласно изобретению.

Полимер 1 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный натриевой солью L-фенилаланина, получаемый из декстрана со среднемассовой молекулярной массой 10 кг/моль, или степенью полимеризации 39 (Pharmacosmos), согласно способу, описанному в заявке на патент Франции 07.02316. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных или нет с помощью фенилаланина, или индекс i в формуле (I), составляет 1,06. Средняя молярная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных с помощью фенилаланина, или индекс n в формуле (I), составляет 0,43.

Раствор полимера 1 получают путем растворения, в пробирке емкостью 50 мл, 2,79 г полимера 1 (содержание воды = 10%) в 25,3 мл воды (концентрация полимера 1 составляет 99,2 мг/мл).

Полимер 2 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный с помощью этилового эфира L-фенилаланина, получаемый из декстрана со среднемассовой молекулярной массой 40 кг/моль, или степенью полимеризации 154 (Pharmacosmos), согласно способу, подобному таковому, описанному в случае полимера 1, в соответствии с заявкой на патент Франции 07.02316, используя гидрохлорид этилового эфира L-фенилаланина. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных или нет фенил-аланином, или индекс i в формуле (I), составляет 1,00. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных с помощью этилового эфира L-фенилаланина, или индекс n в формуле (I), составляет 0,36.

Раствор полимера 2 получают путем растворения, в пробирке емкостью 50 мл, 1,33 г полимера 2 (содержание воды = 10%) в 16,83 мл воды (концентрация полимера 2 составляет 71,0 мг/мл).

Полимер 3 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный натриевой солью L-фенилаланина, получаемый из декстрана со среднемассовой молекулярной массой 10 кг/моль, или степенью полимеризации 39 (Pharmacosmos), согласно способу, описанному в заявке на патент Франции 07.02316. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных или нет с помощью фенилаланина, или индекс i в формуле (I), составляет 1,06. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных с помощью фенилаланина, или индекс n в формуле (I), составляет 0,54.

Раствор полимера 3 получают путем растворения, в пробирке емкостью 50 мл, 1,5 г полимера 3 (содержание воды = 10%) в 42,7 мл воды (концентрация полимера 3 составляет 31,6 мг/мл).

Полимер 4 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный натриевой солью L-фенилаланина, получаемый из декстрана со среднемассовой молекулярной массой 10 кг/моль, или степенью полимеризации 39 (Pharmacosmos), согласно способу, описанному в заявке на патент Франции 07.02316. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных или нет с помощью фенилаланина, или индекс i в формуле (I), составляет 1,69. Средняя мольная доля метилкарбоксилатов натрия, модифицированных с помощью фенилаланина, или индекс n в формуле (I), составляет 0,64.

Раствор полимера 4 получают путем растворения, в пробирке емкостью 50 мл, 2,0 г полимера 4 (содержание воды = 10%) в 56,9 мл воды (концентрация полимера 4 составляет 31,6 мг/мл).

Пример 5

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 1

Для конечного объема 50 мл фармацевтической композиции с молярным соотношением [полимер 1]/[инсулин], составляющим 1,0, различные реагенты смешивают в количествах, точно указанных в нижеприводимой таблице и в следующем порядке:

Человеческий инсулин, в концентрации 200 межд.ед./мл 25 мл

Полимер 1, в концентрации 99,2 мг/мл 3,61 мл

Фосфатный буфер, 1 М, рН=7 500 мкл

Твин 20, 078 мМ 516 мкл

Глицерин, 1,5 М 621 мкл

м-Крезол, 130 мМ 11,15 мл

Вода (объем для разбавления - объем раствора гидроксида натрия) 8,55 мл

Конечное значение рН составляет 7±0,3.

Этот прозрачный раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм, затем хранят при температуре +4оС.

Пример 6

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 2

Для конечного объема 50 мл фармацевтической композиции с молярным соотношением [полимер 2]/[инсулин], составляющим 0,5, различные реагенты смешивают в количествах, точно указанных в нижеприводимой таблице и в следующем порядке:

Человеческий инсулин, в концентрации 200 межд.ед./мл 10 мл

Полимер 2, в концентрации 71,0 мг/мл 9,66 мл

Фосфатный буфер, 1 М, рН=7 500 мкл

Твин 20, 0,78 мМ 400 мкл

Глицерин, 1,5 М 5,67 мкл

м-Крезол, 130 мМ 11,16 мл

Вода (объем для разбавления - объем раствора гидроксида натрия) 12,6 мл

Конечное значение рН составляет 7±0,3.

Этот прозрачный раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм, затем хранят при температуре +4оС.

Пример 7

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 3

Для конечного объема 50 мл фармацевтической композиции с молярным соотношением [полимер 3]/[инсулин], составляющим 1,0, различные реагенты смешивают в количествах, точно указанных в нижеприводимой таблице и в следующем порядке:

Человеческий инсулин, в концентрации 500 межд.ед./мл 10 мл

Полимер 3, в концентрации 31,6 мг/мл 11,9 мл

Фосфатный буфер, 1 М, рН=7 500 мкл

Глицерин, 1,5 М 5,67 мкл

м-Крезол, 130 мМ 11,16 мл

Твин 20, 1 мМ 0,4 мл

Вода (объем для разбавления - объем раствора гидроксида натрия) 10,4 мл

Конечное значение рН составляет 7±0,3.

Этот прозрачный раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм, затем хранят при температуре +4оС.

Пример 8

Получение раствора человеческого инсулина-аналога с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 3

Для конечного объема 10 мл фармацевтической композиции с молярным соотношением [полимер 3]/[инсулин-аналог], составляющим 1,0, различные реагенты смешивают в количествах, точно указанных в нижеприводимой таблице и в следующем порядке:

Раствор коммерчески доступного продукта Novolog 10 мл

Полимер 3, лиофилизированный 376 мг

Твин 20 98 мкг

Конечное значение рН составляет 7±0,3.

Этот прозрачный раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм, затем хранят при температуре +4оС.

Пример 9

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 1

Для конечного объема 50 мл фармацевтической композиции с молярным соотношением [полимер 1]/[инсулин], составляющим 2,0, различные реагенты смешивают в количествах, точно указанных в нижеприводимой таблице и в следующем порядке:

Человеческий инсулин, в концентрации 200 межд.ед./мл 25 мл

Полимер 1, в концентрации 99,2 мг/мл 7,22 мл

Фосфатный буфер, 1 М, рН=7 500 мкл

Твин 20, 078 мМ 516 мкл

Глицерин, 1,5 М 621 мкл

м-Крезол, 130 мМ 11,15 мл

Вода (объем для разбавления - объем раствора гидроксида натрия) 4,94 мл

Конечное значение рН составляет 7±0,3.

Этот прозрачный раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм, затем хранят при температуре +4оС.

Пример 10

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 3

Вариант фармацевтической композиции, содержащей человеческий инсулин с полимером 3, описанный в примере 7, осуществляют в отсутствие фосфата. В то же время этот раствор имеет тот же самый состав и значение рН также составляет 7±3.

Пример 11

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 3

Вариант фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин с полимером 3, описанный в примере 7, осуществляют в отсутствие фосфата и Твина. В то же время этот раствор имеет тот же самый состав и значение рН также составляет 7±3.

Пример 12

Получение раствора человеческого инсулина с концентрацией 100 межд.ед./мл в присутствии полимера 4

Вариант фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин, описанный в примере 7, осуществляют, используя раствор полимера 4 вместо раствора полимера 3. В то же время этот раствор имеет тот же самый состав и значение рН также составляет 7±3.

Пример 13

Инъецируемость растворов

Все эти растворы инъецировали при использовании обычных систем для инъекции инсулина. Растворы, описанные в примерах 1, 2, 5 и 6, все, инъецируются также легко с помощью инсулиновых шприцов с иглами 31 размера, как и с помощью позиционирующих устройств для инсулина фирмы Novo, выпускаемых под названием Novopen, снабженных иглами 31 размера.

Пример 14

Протокол измерения фармакодинамики растворов инсулина

6 Домашних свиней массой около 50 кг, предварительно катетеризированных на уровне яремной вены, выдерживали натощак в течение 2-3 часов перед началом эксперимента. В час, предшествующий инъекции инсулина, осуществляли 3 взятия проб крови, чтобы определить базальный уровень глюкозы.

Инъекцию инсулина в дозе 0,125 межд.ед./кг осуществляли подкожно на уровне шеи, под ухом животного, с помощью позиционирующего устройства для инсулина Novopen, снабженного иглой 31 размера.

Взятие проб крови затем осуществляли каждые 10 минут около 3 часов, затем каждые 30 минут вплоть до 5 часов. После каждого взятия пробы катетер промывали разбавленным раствором гепарина.

Одну каплю крови отбирали для определения гликемии посредством глюкометра.

Затем строили кривые фармакодинамики глюкозы.

Пример 15

Результаты фармакодинамики растворов инсулина

Пример Инсулин Полимер Молярное соотношение полимер/инсулин Число свиней
1 аналог - - 24
2 человеческий - - 31
5 человеческий 1 1,0 24
6 человеческий 2 0,5 21
7 человеческий 3 1,0 9
8 аналог 3 1,0 11
9 человеческий 1 2,0 5

Результаты, полученные при использовании включающей человеческий инсулин фармацевтической композиции, описанной в примере 5, представлены кривыми на фигуре 1. Кривые показывают, что фармацевтическая композиция, включающая комплекс между полимером 1 и человеческим инсулином согласно изобретению (кривая с квадратиками, соответствующая примеру 5), позволяет получать срок действия (начало действия) ниже такового коммерчески доступной фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин (кривая с треугольниками, соответствующая примеру 2).

Результаты, полученные при использовании включающей человеческий инсулин фармацевтической композиции, описанной в примере 6, представлены кривыми на фигуре 2. Кривые показывают, что фармацевтическая композиция, включающая комплекс между полимером 2 и человеческим инсулином согласно изобретению (кривая с квадратиками, соответствующая примеру 6), позволяет получать срок действия (начало действия) ниже такового коммерчески доступной фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин (кривая с треугольниками, соответствующая примеру 2).

Результаты, полученные при использовании включающей человеческий инсулин фармацевтической композиции, описанной в примере 7, представлены кривыми на фигуре 3. Кривые показывают, что фармацевтическая композиция, включающая комплекс между полимером 3 и человеческим инсулином согласно изобретению (кривая с квадратиками, соответствующая примеру 7), позволяет получать срок действия (начало действия) ниже такового коммерчески доступной фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин (кривая с треугольниками, соответствующая примеру 2).

Результаты, полученные при использовании включающей человеческий инсулин-аналог фармацевтической композиции, описанной в примере 8, представлены кривыми на фигуре 4. Кривые показывают, что фармацевтическая композиция, включающая комплекс между полимером 3 и инсулином-аналогом согласно изобретению (кривая с квадратиками, соответствующая примеру 8), позволяет получать срок действия (начало действия) ниже такового коммерчески доступной фармацевтической композиции, включающей этот инсулин-аналог (кривая с треугольниками, соответствующая примеру 1).

Результаты, полученные при использовании включающей человеческий инсулин фармацевтической композиции, описанной в примере 9, представлены кривыми на фигуре 5. Кривые показывают, что фармацевтическая композиция, включающая комплекс между полимером 1 и человеческим инсулином согласно изобретению (кривая с квадратиками, соответствующая примеру 9), позволяет получать срок действия (начало действия) ниже такового коммерчески доступной фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин (кривая с треугольниками, соответствующая примеру 2).

1. Комплекс между инсулином и полисахаридом, включающим функциональные карбоксильные группы, где вышеуказанный полисахарид выбирают среди полисахаридов, функционализированных по меньшей мере одним производным фенилаланина, обозначаемым Phe, причем:
- вышеуказанное производное фенилаланина является привитым или связанным с полисахаридами путем связывания с кислотной группой, причем вышеуказанная кислотная группа представляет собой кислотную группу, которую несет связывающий фрагмент R, связанный с полисахаридом через группу F, причем вышеуказанная группа F проистекает из связывания между связывающим фрагментом R и группой - ОН полисахарида;
- F означает или сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную или простую эфирную группу;
- R означает цепь, включающую от 1 до 18 атомов углерода, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов и имеющую по меньшей мере одну карбоксильную группу;
- Phe означает остаток производного фенилаланина, L или D, получаемый за счет связывания между аминогруппой фенилаланина и по меньшей мере одной кислотной группой, которую несет группа R, и/или кислотной группой, которую несет полисахарид, включающий функциональные карбоксильные группы.

2. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что полисахарид выбирают из полисахаридов формулы (I):

где полисахаридом является декстран;
- F проистекает из связывания между связывающим фрагментом R и группой -ОН полисахарида и означает или сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную или простую эфирную группу;
- R означает цепь, включающую от 1 до 18 атомов углерода, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов и имеющую по меньшей мере одну карбоксильную группу;
- Phe означает остаток производного фенилаланина, L или D, получаемый за счет связывания между аминогруппой производного фенилаланина и по меньшей мере одной кислотной группой, которую несет группа R, и/или кислотной группой, которую несет полисахарид, включающий функциональные карбоксильные группы;
n означает мольную долю групп R, замещенных с помощью Phe, и включает значения от 0,3 до 0,9;
i означает среднюю мольную долю групп F-R-[Phe]n, которые несет сахаридная единица, и составляет от 0,5 до 2,5;
- когда R не замещен с помощью Phe, тогда кислотная группа или кислотные группы R представляют собой карбоксилаты катиона.

3. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что F означает или сложный эфир, карбонат, карбамат, или простой эфир.

4. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что группу R выбирают из следующих групп:

или их солей катионов щелочных металлов.

5. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что производное фенилаланина выбирают из группы, состоящей из фенилаланина и его солей катиона щелочного металла, фенилаланинола, фенилаланинамида, этилбензиламина.

6. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что производное фенилаланина выбирают из эфиров фенилаланина формулы (II):

где Е означает группу, которая может быть линейным или разветвленными (C1-C6)-алкилом.

7. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что инсулином является рекомбинантный человеческий инсулин.

8. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что инсулином является инсулин-аналог.

9. Комплекс по п.8, отличающийся тем, что инсулин-аналог выбирают из группы, состоящей из инсулина Lispro (Humalog®), инсулина Aspart (Novolog®, Novorapid®) и глюлизин-инсулина (Apidra®).

10. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что молярные соотношения полимер/инсулин составляют от 0,2 до 5.

11. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что молярные соотношения полимер/инсулин составляют от 0,2 до 3.

12. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение равно 1.

13. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение равно 2.

14. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что массовые соотношения полимер/инсулин составляют от 0,4 до 10.

15. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что массовые соотношения полимер/инсулин составляют от 0,4 до 6.

16. Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, один комплекс по п.1.

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что она находится в форме инъецируемого раствора.

18. Композиция по любому из пп.16-17, отличающаяся тем, что концентрация инсулина в растворах составляет 600 мкмоль/мл или 100 межд.ед./мл.

19. Способ получения фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин, с концентрацией инсулина, близкой к 600 мкМ (100 межд.ед./мл), срок действия которой менее 30 мин, включающий использование комплекса по п.1.

20. Способ получения фармацевтической композиции, включающей человеческий инсулин, с концентрацией инсулина, близкой к 600 мкмоль/л (100 межд.ед./мл), самый низкий гликемический уровень в случае которой составляет менее 120 мин, включающий использование комплекса по п.1.

21. Способ получения фармацевтической композиции, включающей инсулин-аналог, с концентрацией инсулина, близкой к 600 мкМ (100 межд.ед./мл), срок действия которой менее 15 мин, включающий использование комплекса по п.1.

22. Способ получения фармацевтической композиции, включающей инсулин-аналог, с концентрацией инсулина, близкой к 600 мкмоль/л (100 межд.ед./мл), самый низкий гликемический уровень в случае которой составляет менее 90 мин, включающий использование комплекса по п.1.

23. Способ получения фармацевтической композиции, включающей инсулин в концентрации 100 межд.ед./мл, предназначенной для нагнетательных насосов, включающий использование комплекса по п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биохимии. Предложен ПЭГ-модифицированный эксендин или аналог эксендина, содержащий одно или более ПЭГ-производных (варианты).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G1 является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним заместителем, представленным Т; G2 является фенилом, 1,3-тиазолилом или 1,3-оксазолилом, где G2 связан с G1 в пара-положении относительно места соединения G1 с группой NH в формуле (I), где, когда G2 означает фенил, G3 связан с G2 в пара-положении G2 относительно G1, и где, когда G2 представляет собой 1,3-тиазолил или 1,3-оксазолил, G2 связан с G1 в положении 5 G2 и G3 связан с G2 в положении 2 G2; Т в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил и галоген; G3 представлен формулой (а) или формулой (b); W1 является -С(R3)(R4)-С(R3)(R4)-, и W2 представляет сбой N; или W3 представляет собой О; W4 является -С(R3)(R4)-; R3 и R4 каждый является водородом; R5 и R6 каждый является водородом; Rc и Rd вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 4-5-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (с); где один атом водорода, присоединенный к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалом, выбранным из группы -C(O)O(R8); W5 является -СН2- или -СН2-СН2-; W6 является О или N(Rx), где Rx является водородом, С1-6алкилом или -C(O)O(Rz); Rz, в каждом случае, независимо является C1-6алкилом; R8 является водородом; L1 является О; и Х является водородом, С1-6алкилом, или - (CRgRh)u-C(O)O(R10); или L1 является -СН2- и Х является -С(O)ОН; R10 является водородом; или Q является G4 или Y1-Y3; или Q имеет формулу (d), где Z является фенилом; G4 является бензотиазолом или бензоксазолом, необязательно дополнительно замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и -OR1; Y1, в каждом случае, независимо является -С(O)-, -С(O)O- или -С(O)N(Rw)-, где правая сторона -С(O)O- и -С(O)N(Rw)- групп присоединена к Y3 или (CRjRk)v, Y3 в каждом случае независимо является фенилом, бензилом, пиперидинилом или бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триеном, где фенильный и бензильный остатки необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галоС1-6алкила; Rg и Rh в каждом случае независимо являются водородом, или С1-6алкилом; R1 в каждом случае независимо является галогенС1-6алкилом; Rw является водородом; и u означает 1.

Фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения содержит (1) анилид (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, (2) по меньшей мере, одну добавку, которая обеспечивает проникновение воды в фармацевтическую композицию и которая имеет растворимость, такую что объем воды, требуемой для растворения 1 г добавки, равен 10 мл или меньше, и (3) гидрогель-образующий полимер, имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно 100000 или более, или вязкость 12 мПа·с или более в 5% водном растворе при 25°С.

Изобретение относится к производным пирролидина формулы: где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означает Н, C1-10алкил; R7 означает C1-10алкил, 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный С1-10алкилом; R8 означает Н, С1-10алкил; или R7 и R8 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из N, S, О, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, C1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' означает Н, С1-10алкил; m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3; X означает NRa, Ra означает Н.
Изобретение относится к синергетическому препарату для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, содержащему комбинацию фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в количестве 2-75% и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом массовое соотношение активных компонентов комбинации составляет от 9:1 до 1:9.

Настоящее изобретение относится к новым карбоксил- или гидроксилзамещенным бензимидазольным производным формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из , и и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой циклогексил или бицикло[2.2.1]гептил; R4 представляет собой фенил, который замещен в 4-положении галогеном или фторнизшим алкилом, или пиридил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и низшей алкоксигруппы; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или фтор; R7 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила, фторнизшей алкоксигруппы и цианогруппы; R8 представляет собой -(CR12R13)n-СООН, где n обозначает 0, 1 или 2, и R12 и R13 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или -O-(CR14R15)p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R14 и R15 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, или R8 представляет собой тетразол; R10 представляет собой гидроксигруппу или -(СН2)р-СООН, где p обозначает 0 или 1; m обозначает 0 или 1; R11 представляет собой -СООН.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей формулой (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где значения для групп R1, R4-R6 , Ra, m, n, Y, X определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы: или их фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A означает 5-членный неароматический гетероцикл с одним гетероатомом, выбранным из N, O, или с двумя атомами N, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем =O; кольцо B означает бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из: С1-6алкокси, необязательно замещенной 1-3 галогенами, галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; X означает связь, O, CH2O, OCH2, CH2, (CH 2)2, S, CH2S, SCH2, S(O), CH2S(O), S(O)CH2, S(O)2, CH 2S(O)2 или S(O)2CH2, при условии что{2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-пирролидин-3-ил}уксусная кислота и{5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил}уксусная кислота исключаются.

Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C6алкильную группу, (3) C2-C6алкенильную группу, (4) C 2-C6алкинильную группу, (5) C1-C 6алкоксигруппу, (6) гидроксиC1-C6 алкильную группу, (7) C1-C6алкокси(C 1-C6)алкильную группу, (8) -CONR11 R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-C6алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C1-C6 алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C1-C6алкильной группы, (3) C1-C6алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для выбора тактики лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии. Для этого после констатации фармакорезистентности выполняют исследования уровня общего серотонина крови и суточной экскреции дофамина.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается композиции для перорального введения, содержащей белок, имеющий молекулярный вес до 100000 Дальтон, усилитель всасывания, выбранный из группы: SNAC, SNAD, или их соли, ингибитор протеаз; заявлены также способы лечения сахарного диабета, включающие введение указанной композиции, и способ перорального введения белка с ферментативной активностью.

Изобретение относится к медицине и касается способа, при котором уменьшают воспаление, являющееся следствием ответа на рану кожи, путем введения достаточного количества ингибитора РКС n-миристоилированного пептида и инсулина субъекту, нуждающемуся в этом.

Изобретение относится к микрочастице, включающей агломерат частиц, содержащих гидрофильное активное вещество, причем данная частица включает амфифильный полимер, состоящий из гидрофобного сегмента полигидроксикислоты и гидрофильного сегмента полисахаридов или полиэтиленгликоля, и гидрофильное активное вещество, или, более конкретно, к микрочастице, включающей агломерат частиц, содержащих гидрофильное активное вещество, причем данная частица имеет гидрофильный сегмент из амфифильного полимера во внутренней части и имеет внешний слой гидрофильного сегмента из амфифильного полимера, к способу ее получения, и к ее фармацевтической композиции.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения. .

Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в оболочке из интерферона. Заявленный способ характеризуется тем, что смешивают 1%-ный водный раствор интерферона человеческого лейкоцитарного в α- или β-форме, порошок цефалоспорина и препарат Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-12-10 2013-12-09T14:38:22
Наверх