Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата


 


Владельцы патента RU 2501797:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") (UA)

Изобретение относится к способу получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата. В качестве исходных веществ используют тиосемикарбазид, уксусный ангидрид, гидроокись натрия, монохлоруксусную кислоту, в качестве жидкой среды используют 95% этанол и очищенную воду, при этом тиосемикарбазид растворяют в очищенной воде, реакционную массу охлаждают до 0°C±0,5°C и при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°C, затем после прибавления всего уксусного ангидрида перемешивают еще 20-30 минут при температуре не выше 1°C±1°C, осадок отфильтровывают, промывают охлажденной (2-4°C) водой, отжимают и затем в круглодонную колбу с механической мешалкой помещают очищенную воду и полученный влажный осадок, к реакционной массе при перемешивании в течение 0,5-1 часа прибавляют раствор гидроокиси натрия в воде, после чего кипятят 1 час, прибавляют раствор монохлоруксусной кислоты в воде, перемешивают 30 минут и кипятят 1 час, охлаждают до 2-4°C, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза и 2 раза холодным 95% этанолом, полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 95% этанол, размешивают и при перемешивании добавляют раствор морфолина в 95% этаноле, кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют активированный уголь, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°C, осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают 95% этанолом и сушат при температуре 50-70°C. Технический результат: высокий выход целевого продукта, повышение его качества, удешевление производства и ускорение технологического процесса. 1 пр.

 

Изобретение относится к фармации, а именно, к технологии производства гетероциклических соединений, в частности, к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, который известен как лекарственный препарат «тиотриазолин».

Тиотриазолин - это высокоэффективный метаболитотропный кардиопротектор, который обладает антиоксидантным, антиапоптическим, противовоспалительным, противовирусным, иммуномодулирующим, мембраностабилизирующим, ранозаживляющим и цитопротекторным действием. В клинической практике тиотриазолин широко применяется как кардиопротекторное средство в комплексной терапии больных с инфарктом миокарда, стенокардией, аритмиями, сердечной недостаточностью, кардиосклерозом, миокардитами и артериальной гипертензией. Тиотриазолин, благодаря широкому спектру биологического действия, используется также в гастроэнтерологии, хирургии, офтальмологии, комбустиологии, неврологии, гинекологии, в лечении инфекционной и вирусной патологии. В настоящее время препарат широко применяется в Украине и с каждым годом возрастает интерес к нему врачей [Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / [Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др.]. - Запорожье, Львов, 2005. - 146 с.; Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача / Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина. - Запорожье: ЗГМУ, 2008. - 220 с.].

Высокая совместимость субстанции тиотриазолина дала возможность создания комплексных средств. Благодаря действию субстанции тиотриазолина, активность лекарственных компонентов значительно повышается, к тому же уменьшаются побочные реакции комплексных препаратов. Так, на основе тиотриазолина были разработаны новые комплексные высокоэффективные украинские препараты - «Тиоцетам», «Тиодарон», «Индотрил» и другие.

Тиотриазолин в разных лекарственных формах и комплексные препараты на его основе зарегистрированы в странах СНГ: Российской Федерации, Белоруси, Казахстане, Узбекистане, Таджикистане, Азербайджане, Грузии, Молдове.

Использование отечественной субстанции тиотриазолина дает возможность достичь высокого экономического и социального эффекта вследствие того, что лекарственные средства на основе тиотриазолина доступны по цене широким слоям населения, при этом имеют высокую эффективность, демонстрируют широкий спектр действия и в этих препаратах практически отсутствуют побочные эффекты. Спрос на лекарственные средства, содержащие как активное вещество тиотриазолин, возрастает с каждым годом, поэтому актуальной является разработка более эффективной методики его получения, которая обеспечит высокий выход целевого продукта, повышение его качества, удешевление производства, ускорение и упрощение технологического процесса.

Известен способ получения тиотриазолина согласно патенту Украины №1988 («Морфолiнiй 3-метил-1,2,4-трiазолiл-5-тiоацетат, який ма∈ гепатозахисну, ранозагоюючу та противiрусну активнiсть», МПК (2006) C07D 413/12 (2007.01) A61K 31/4196 A61K 31/535 А61Р 17/02 (2007.01) А61Р 31/12 (2007.01), опубл. 20.12.1994), который заключается в том, что 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту загружают в реактор, заливают спиртом (гомогенная среда), перемешивают массу, нагревают до 60°С, добавляют морфолин, доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения один час. Потом массу охлаждают до прекращения кипения, добавляют активированный уголь, кипятят 15-20 минут, горячий раствор фильтруют, охлаждают, полученный осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. При этом получают технический тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат). Затем из технического тиотриазолина путем перекристаллизации из спирта получают тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) с качеством, которое соответствует фармакопейной статье.

Недостатком такого способа является низкий выход целевого продукта и высокие производственные затраты на его получение.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (патент Украины №57476, МПК 7: C07D 413/12. Спосiб отримання морфолiнiй 3-метил-1,2,4-триазолiл-5-тiоацетату. - опубл. 16.06.2003. - Бюл.6), который включает в себя реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, фильтрование, промывание и сушку полученного осадка. В качестве жидкой среды используют метилена хлорид. При этом, в метилена хлорид вносят морфолин, перемешивают и в полученную смесь добавляют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, перемешивают до окончания реакции, потом полученный осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и высушивают. Для обеспечения качества целевого продукта в соответствии с фармакопейной статьей в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту и морфолин в соотношениях 1:(1,0±0,1) молей. Этот способ мы принимаем за прототип.

Общими существенными признаками способа, взятого за прототип, и предлагаемого изобретения являются следующие:

- проведение реакций исходных веществ и морфолина в жидкой среде, фильтрация, промывка и сушка полученного осадка.

Недостатками способа-прототипа является то, что как жидкую среду используют метилена хлорид. Метилена хлорид - это органический растворитель с достаточно низкой температурой кипения (40°С), что затрудняет промышленное его применение вследствие его высокой летучести. Кроме этого, метилена хлорид очень токсичен, раздражает кожу, слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, обладает наркотическими свойствами.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата путем использования в качестве жидкой среды 95% этанола, использования других исходных веществ и изменения параметров реакций и их последовательности, что обеспечит высокий выход целевого продукта, повышение его качества, удешевление производства и ускорение технологического процесса.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата путем проведения реакций исходных веществ и морфолина в жидкой среде, фильтрования, промывки и сушки полученного осадка, новым является то, что как исходные вещества используют тиосемикарбазид, уксусный ангидрид, гидроокись натрия, монохлоруксусную кислоту и воду очищенную, а как жидкую среду используют 95% этанол. При этом тиосемикарбазид растворяют в воде очищенной, реакционную массу охлаждают до 0°С±0,5°С и при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°С. После прибавления всего уксусного ангидрида реакционную массу перемешивают еще 20-30 минут при температуре не выше 1°С±1°С, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза охлажденной (2-4°С) водой, тщательно отжимают. В круглодонную колбу с механической мешалкой помещают воду очищенную и полученный влажный осадок, к реакционной массе в виде взвеси при перемешивании в течение 0,5-1 часа прибавляют раствор гидроокиси натрия в воде, после чего реакционную массу кипятят 1 час, затем прибавляют раствор монохлоруксусной кислоты в воде, реакционную массу перемешивают 30 минут и кипятят 1 час, охлаждают до 2-4°С, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза и 2 раза холодным 95% этанолом. Полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 95% этанол, хорошо размешивают и при перемешивании добавляют раствор морфолина в 95% этаноле. Реакционную массу кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют активированный уголь, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°С. Осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают 95% этанолом и сушат при температуре 50-70°С.

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и техническим результатом заключается в следующем.

Мы предлагаем способ, в процессе реализации которого жестко выдерживаются определенные условия, которые не являются очевидными для специалиста. Это:

- последовательность этапов в процессе получения целевого продукта,

- температурный режим для каждой стадии процесса,

- время проведения химического процесса.

Соотношение компонентов, которые принимают участие в реакциях, является неизвестным для специалистов, так же, как их масса, способ и последовательность прибавления.

Вышеупомянутые параметры были определены экспериментально и не являются очевидными.

Очень важным моментом при получении целевого продукта стал порядок прибавления реактивов, то есть в нашем случае именно такой, какой указан в формуле изобретения.

К неочевидному результату привело также то, что уксусный ангидрид необходимо прибавлять с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°С.

В целом, именно такая совокупность использованных веществ для получения тиотриазолина, последовательность этапов проведения реакций, концентрации и объем использованных веществ, время проведения реакций позволили получить результат - увеличение выхода целевого продукта и повышение его качества.

Преимуществом предлагаемого способа является то, что в нем используется только один органический растворитель - 95% этанол. Это значительно снижает возможность загрязнения растворителями конечного продукта и упрощает очистку препарата и его анализ, что является очень важным преимуществом для промышленного производства субстанции.

На сегодняшний день химико-фармацевтической промышленностью не производится 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусная кислота, которая использовалась для производства тиотриазолина, что создает определенные проблемы при его промышленном производстве.

Мы предлагаем способ, в процессе реализации которого используются другие исходные вещества для получения тиотриазолина.

Способ не предусматривает выделение промежуточных продуктов в сухом состоянии, они сразу же используются во влажном виде, что делает возможным ускорить процесс получения целевого продукта с высоким его качеством.

Таким образом, мы считаем, что наша заявка на изобретение может быть признанной такой, которая отвечает условию «изобретательский уровень», так как, хотя определенные этапы процесса получения являются известными, их выбор, выбор компонентов, параметры проведения реакций, их последовательность не основываются на известных рекомендациях, ранее не были известны и не описаны в литературе.

Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (тиотриазолина) осуществляют следующим образом.

Пример

91,14 г (1 моль) тиосемикарбазида помещают в двухгорловую колбу с якорной мешалкой, растворяют в 800 мл воды очищенной. Реакционную массу охлаждают до 0°С±0,5°С и при перемешивании медленно прибавляют 117,3 г (1,15 моль) уксусного ангидрида. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°С. После прибавления всего уксусного ангидрида реакционную массу перемешивают еще 20-30 минут при температуре не выше 1°С±1°С. Осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл охлажденной (2-4°С) водой, тщательно отжимают.

В круглодонную колбу с механической мешалкой помещают 300 мл воды очищенной и влажный ацетилтиосемикарбазид. К реакционной массе в виде взвеси при перемешивании в течение 0,5-1 часа из делительной воронки прибавляют раствор 46,0 г (1,15 моль) гидроокиси натрия в 300 мл воды, после чего реакционную массу кипятят 1 час, затем прибавляют раствор 103,95 г (1,1 моль) монохлоруксусной кислоты в 150 мл воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут и кипятят 1 час, охлаждают до 2-4°С, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза по 40 мл и 2 раза по 50 мл холодным 95% этанолом. Полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 350 мл 95% этанола, хорошо размешивают и при перемешивании добавляют раствор 95,7 г (1,1 моль) морфолина в 50 мл 95% этанола. Реакционную массу кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют 5-10 г активированного угля, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°С. Осадок целевого продукта (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) отфильтровывают, промывают 40-50 мл 95% этанола и сушат при температуре 50-70°С. Выход целевого продукта составляет 156 г (87,6% от теории в пересчете на первый исходный продукт тиосемикарбазид). Полученный целевой продукт представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, растворимый в спирте, не растворимый в эфире. Температура плавления составляет 149-150°С.

Найдено, %: С 41,6; Н 6,1; N 21,6; S 12,0.

C9H10N4O3S.

Вычислено, %: С 41,5, Н 6,2; N 21,5; S 12,3.

ИК-спектр, см-1: 3300 (NH); 1630 (COO); 2500 (+NH2).

Полученный предложенным способом целевой продукт отвечает требованиям, которые предъявляются к лекарственным субстанциям.

Таким образом, способ является доступным, высокоэффективным, при этом целевой продукт не содержит примесей и соответствует фармакопейному качеству.

Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата путем проведения реакций исходных веществ и морфолина в жидкой среде, фильтрования, промывки и сушки полученного осадка, отличающийся тем, что как исходные вещества используют тиосемикарбазид, уксусный ангидрид, гидроокись натрия, монохлоруксусную кислоту, как жидкую среду используют 95% этанол и воду очищенную, при этом тиосемикарбазид растворяют в воде очищенной, реакционную массу охлаждают до 0°C±0,5°C и при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 4°C, затем после прибавления всего уксусного ангидрида реакционную массу перемешивают еще 20-30 мин при температуре не выше 1°C±1°C, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза охлажденной (2-4°C) водой, тщательно отжимают и затем в круглодонную колбу с механической мешалкой помещают воду очищенную и полученный влажный осадок, к реакционной массе в виде взвеси при перемешивании в течение 0,5-1 ч прибавляют раствор гидроокиси натрия в воде, после чего реакционную массу кипятят 1 ч, затем прибавляют раствор монохлоруксусной кислоты в воде, реакционную массу перемешивают 30 мин и кипятят 1 ч, охлаждают до 2-4°C, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой 3 раза и 2 раза холодным 95% этанолом, полученный влажный осадок переносят в круглодонную колбу с мешалкой, прибавляют 95% этанол, хорошо размешивают и при перемешивании добавляют раствор морфолина в 95% этаноле, реакционную массу кипятят при перемешивании 30 мин, затем охлаждают до температуры 85-90°, прибавляют активированный уголь, кипятят 10-20 мин, уголь отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 4-5°C, осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают 95% этанолом и сушат при температуре 50-70°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фениламинопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами JAK-киназ. В частности, эти соединения избирательно действуют на JАК2-киназы.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Изобретение относится к новым гетероциклическим азот- и кислородсодержащим соединениям, обладающим инсектицидной активностью. В формулах (А), (В), (С), (D): R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, галогенозамещенный 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, замещенный или незамещенный фенил, где заместители представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из группы, состоящей из атомов галогена, С1-4галогеноалкила или С1-4хлоралкоксила; R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой Н, насыщенный или ненасыщенный С1-4алкил, атом галогена, насыщенный или ненасыщенный С1-8алкоксил, насыщенный С1-4галогеноалкоксил, С1-4алкилкарбонил, С1-8алкиловый сложный эфир, С1-4алкилсульфонил, фенил, бензил или трифторметансульфонильную эфирную группу; Y представляет собой нитро, циано, трифторметил, трифторацетил или трифторметилсульфонил.

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами.

Настоящее изобретение описывает соединение согласно формуле I в которой X1, X2, X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N; или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 и X2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца; в которой R1 обозначает метил или этил, или R1 обозначает водород; R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, метилкарбонилокси, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5; или R2 обозначает водород; R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-R12; R11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси; где R5, R6, R9, R12, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, при условии, что R1, R2 и R3 не могут одновременно быть метилом; при условии, что когда R2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом; при условии, что когда R1 обозначает метил или водород, R2 обозначает метил и R3 обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом; и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой (4,5-дигидрооксазол-2-ил)-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксилан-5-ил)-амино и (4,5-дигидрооксазол-2-ил(-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-амино, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к амидному производному, представленному следующей формулой (I), где А представляет собой бензол или пиридин, где бензол и пиридин необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранные из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, атом галогена или цианогруппу и R 1 и R2 одновременно не представляют собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или галоген, R4a, R4b и R4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или оксо, R5a, R5b и R5c одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил, Х представляет собой атом углерода (любой из R 4a, R4b и R4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой простую связь, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида), Y представляет собой простую связь, карбонил или атом кислорода, Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R3 необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и m представляет собой 1 или 2, его фармакологически приемлемая соль.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 пр.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные в качестве блокатора кальциевого канала L/T типа. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 166 пр.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N. Также изобретение относится к конкретным производным хиназолина, фармацевтической композиции на его основе и способу лечения рака. Технический результат: получены новые производные хиназолина, ингибирующие активность EGFR. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 171 пр.

Изобретение относится к производному арилпиперазина формулы Соединение 14b его фармацевтически приемлимым солям, а также его дейтерированной форме, обладающее аффинностью в отношении рецепторов D2, 5-НТ1А и 5-НТ2А. Соединение может быть использовано для лечения шизофрении и родственных психотических расстройств, таких как острое маниакальное расстройство, биполярное расстройство, аутическое расстройство и депрессия. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 14 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 202 пр.

Изобретение относится к производному 2,4-диамино-1,3,5-триазина общей формулы I, обладающему свойствами ингибитора протеинкиназ, его применению, а также к фармацевтической композиции на его основе. Изобретение может быть использовано для лечения аутоиммунных или онкологических заболеваний, ревматоидного артрита, неходжкинской лимфомы. В общей формуле I Y представляет собой СН2, CHR', О, S, S(O) или S(O)2; Х1, X2, X3 выбираются независимо из групп СН или N; R1 представляет собой C1-8 алифатическую группу, С3-8 циклоалкил, С6-10 арил, этилен-диоксифенил, метилендиоксифенил, пиридил, каждое из которых оптимально замещено одной или более одинаковыми или разными группами R”; R' представляет собой водород, ОН, галоген, такой как F, Cl, Вr, I, или карбоксил или карбоксамид, оптимально N-замещенный (С1-6)алкилом, или циано или гало(С1-8)алкил, (С1-8)алкокси, пиперидинил, отимально замещенный метилом; R” представляет собой R' или RD; R21, R22, R23, R24 выбираются независимо из групп F, Cl, Вr, I, CN, (C1-16)алкил, кроме того R21 и R22 или/и R23 и R24 могут быть объединены и представлять собой одну оксо (=O) группу или совместно с атомом углерода образовывать спироцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, кроме того R21 и R24 могут совместно с двумя атомами углерода образовывать алифатический или ароматический цикл, содержащий от 4 до 8 атомов, опционально замещенный одной или несколькими группами R'; RD представляет собой оксо группу =O или =S. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 12 пр.

Изобретение относится к применению соединений Формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, C(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-C1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -O-(СН2)2-, -O-CHR″-CH2-, -O-CH2-CHR′, -O-CR″2-CH2-, -(CH2)2-CHR′-, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CHR″-O-CH2-, -CR″2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR″2-CH2-, -SiR″2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-, формулу (а) или (b), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в изготовлении лекарственного средства для лечения тревожных расстройств, биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии и мигрени. Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -(CH2)2-CHR′, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CF2(CH2)2-, формулу (a), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Также предложены способы получения соединений формулы (I). Технический результат - производные 4,5-дигидро-оксазол-2-иламина для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 176 пр. (а), (b)

Изобретение относится к производным 2-Амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-фенил]-амида формулы I, обладающим ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в качестве терапевтически активных веществ. Активные соединения по настоящему изобретению полезны при терапевтическом и/или профилактическом лечении, например, болезни Альцгеймера и диабета типа 2. В общей формуле I R1 выбран из группы, состоящей из i) 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и ii) 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из амидо, циано, циклоалкила, циклоалкил-низшего алкинила, циклоалкил-низшего алкила, циклоалкил-низшего алкокси, атома галогена, низшего галогеноалкокси, низшего галогеноалкила, низшего алкила и нитро; iii) низшего алкила; iv) низшего алкила, замещенного 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из атома галогена и гидрокси; v) низшего алкенила, замещенного фуранилом; vi) циклоалкила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из атома галогена, низшего галогеноалкила; R2 выбран из группы, состоящей из i) атома водорода, ii) атома галогена, R3 представляет собой низший алкил; R4 выбран из группы, состоящей из i) атома водорода, и ii) низшего алкила; R5 выбран из группы, состоящей из i) атома водорода, и ii) низшего алкила; n равно 0, 1 или 2. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 10 табл., 83 пр.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью. В формуле (I) T представляет собой нитро, циано или трифторметил; J представляет собой кольцо фенила или гетероарила, где гетероарил представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из кислорода; Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил или 5-тетразолил; X1 и X2 независимо представляют собой CR2 или N, при условии, что оба из X1 и X2 одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два R2, эти R2 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), низший алкил, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси; нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино; R1 представляет собой перфтор(низший алкил), -AA, -A-D-L-M или -A-D-E-G-L-M (значения AA, A, D, E, G, L, M приведены в п.1 формулы изобретения). Изобретение относится также к ингибитору ксантиноксидазы и фармацевтической композиции, которые содержат соединение формулы (I). 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 94 табл., 553 пр.

Изобретение относится к применению оксадиазолильного соединения формулы I где R1 и R2 обозначают водород; X обозначает метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 обозначает группу N-оксида пиридина согласно формуле Б, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, низший алкил, галоген, галоалкил, трифторметил; термин алкил означает углеродные цепи, неразветвленные или разветвленные, содержащие от одного до шести углеродных атомов; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с центральной и периферической нервной системой, где указанное лекарство вводят согласно схеме приема, имеющей периодичность дозирования в диапазоне от приблизительно двух раз в день до приблизительно одного раза через день. 6 н. и 78 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.
Наверх