Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н, 5н)-диона


 


Владельцы патента RU 2503666:

Открытое акционерное общество "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ОАО "ГосНИИ "Кристалл") (RU)

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона взаимодействием малонового эфира с производным уксусной кислоты в среде одноатомного спирта в присутствии метилата натрия с последующим подкислением. В качестве производного уксусной кислоты используют ацетамид при молярном соотношении малоновый эфир и ацетамид 1:2,9÷3,2, предпочтительно 1:3,0, и малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2÷4,0, предпочтительно 1:4,0. В качестве одноатомного спирта используют изопропиловый спирт и процесс ведут при кипячении. Реакционную массу обычно сначала упаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют. Как правило, подкисление раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона проводят при температурах 50÷60°C, используя ледяную уксусную кислоту. Способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет использования в качестве производного уксусной кислоты гидролитически стабильного, нетоксичного и промышленно выпускаемого ацетамида, а также изопропилового спирта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединении пиримидинового ряда, а именно, 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона, который находит применение для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX 7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения 4,6-диоксипиримидина и его 2- или 5-замещенных производных, в том числе 2-метилпиримидин-4,6-(3Н, 5Н)-диона из малондиамида и этилацетата [Пат. ГДР №32753, 1966; РЖХ, 1967:17Н184П].

По данному способу синтез вышеуказанного соединения проводят по следующей методике:

К раствору 26 г (1,13 моль) металлического натрия в 450 мл абсолютного этанола добавляют 31 г малондиамида. Смесь нагревают при перемешивании, и как только малондиамид переходит в раствор, добавляют 44 г этилацетата, и реакционную массу быстро нагревают до кипения. Смесь кипятят 1,5 часа с обратным холодильником, исключая доступ влаги. Затем реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в 100-150 мл холодной воды и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5÷6. Осадок отсасывают, хорошо промывают холодной водой и сушат. Спиртовый маточник (фильтрат) выпаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5÷6 и получают еще небольшое количество продукта.

В другом варианте реакционную смесь после окончания реакции выпаривают досуха, остаток перемешивают с 200 г льда и 70 мл ледяной уксусной кислоты или после перемешивания остатка со льдом его подкисляют концентрированной минеральной кислотой до pH 5 и через 1-2 дня выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона составляет 45%.

Недостатками способа являются:

- использование огнеопасного металлического натрия;

- необходимость абсолютирования этилового спирта;

- использование коррозионно активной концентрированной соляной кислоты;

- длительность процесса;

- низкий выход целевого продукта (45%).

Кроме того, проверка данного способа показала, что выход целевого продукта значительно ниже (27,2%), чем приведен в патенте, а при подкислении концентрированной соляной кислотой или уксусной кислотой в присутствии льда образуется трудно фильтруемый мелкокристаллический продукт, содержащий значительное количество хлористого натрия и ацетата натрия.

Известен также способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона с выходом 43% [J. Am. Chem. Soc. 62, 606-607, 1940] взаимодействием 1,8 моль ацетамидингидрохлорида с 1,2 моль малонового эфира в растворе 3,5 г металлического натрия в 150 мл абсолютного спирта в течение трех дней, с последующей нейтрализацией концентрированной соляной кислотой и удалением хлорида натрия промывкой водой.

Недостатками способа являются:

- использование труднодоступного, высокотоксичного при обращении и гидролитически нестабильного кристаллического ацетамидингидрохлорида;

- длительность процесса;

- низкий выход целевого продукта;

- использование концентрированной соляной кислоты, обладающей высокой корродирующей активностью.

Известен улучшенный способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(ЗН, 5Н)-диона, обеспечивающий более высокий выход [Z. Chylen, S. Cudzilo, J. Bladen, and S. Pietzyk, Optimization of 1,1-diamino-2,2-dinitroethelene synthesis, New Trends in Research of Energetic Materials, Pardubice, Czech Republic, 212-216, 2005], взаимодействием производного уксусной кислоты - ацетамидингидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилового спирта в присутствии метилата натрия при комнатной температуре с последующим нагреванием до 50°C и кипячением реакционной массы с обратным холодильником при перемешивании в течении 2-х часов и выдержкой в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированной соляной кислотой до pH 6, фильтрацией нерастворимого продукта и промывкой его водой для удаления хлорида натрия.

Указанный выше способ принят нами в качестве наиболее близкого аналога.

Недостатками аналога являются:

- использование высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного ацетамидингидрохлорида;

- использование высокотоксичного метанола;

- использование концентрированной соляной кислоты для нейтрализации реакционной массы, обладающей высокой корродирующей активностью.

Кроме того, проверка данного способа показала, что при этом образуется трудно фильтруемый мелкокристаллический осадок целевого продукта.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат достигается тем, что малоновый эфир последовательно обрабатывают сухим метилатом натрия и дешевым, гидролитически стабильным, нетоксичным производным уксусной кислоты - ацетамидом в среде изопропилового спирта при кипячении, отгоняют органические растворители, осадок растворяют в воде, подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 5÷6 при температуре 50÷60°C. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на воронке водой и спиртом.

Для реакции используют следующие молярные соотношения реагентов: малоновый эфир:ацетамид 1:2,9-5-3,2 (предпочтительно 3,0), а малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2-5-4 (предпочтительно 4).

Отличительными признаками предлагаемого изобретения являются:

- использование промышленно выпускаемого, гидролитически стабильного и нетоксичного ацетамида вместо гидролитически нестабильного и токсичного ацетамидингидрохлорида;

- использование в качестве растворителя более высококипящего промышленно выпускаемого и малотоксичного изопропилового спирта;

- упаривание реакционной массы и растворение осадка в воде;

- использование для подкисления соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона ледяной уксусной кислоты вместо коррозионно-активной соляной кислоты;

- подкисление водного раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона при высоких температурах (55÷60°C);

- более высокий выход целевого продукта (до 66,2%).

Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 200 мл изопропилового спирта, засыпают 27 г (0,5 моль) метилата натрия и нагревают при 40÷50°C до полного его растворения, затем добавляют 20 мл (0,125 моль) малонового эфира, перемешивают 10-15 мин, затем порциями добавляют 22 г (0,373 моль) ацетамида при интенсивном перемешивании. Реакционную массу быстро нагревают до кипения и кипятят в течение 4 часов, затем отгоняют растворители и к остатку приливают 100 мл воды при температуре 50÷60°C, перемешивают до полного растворения осадка. Полученный раствор соли подкисляют при 50÷60°С ледяной уксусной кислотой до pH 5÷6, медленно охлаждают и отстаивают в течение 10 часов при температуре 18÷25°C. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой (3×30 мл), спиртом (2×20 мл). Получают 9,9 г (62,9% от теории) 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона с содержанием основного вещества 95%.

Примеры 2-5. Синтезы проведены по аналогичной методике. Данные сведены в таблицу. Для сравнения приведен также пример 1.

Влияние мольных соотношений реагентов на выход 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона
Номера примеров Количество реагентов в молях Выход диона, %
Малоновый эфир Ацетамид Метилат натрия
1 1,0 3,0 4,0 62,9
2 1,0 3,0 4,0 62,3
3 1,0 3,0 3,2 48,3
4 1,0 3,2 4,0 58,2
5 1,0 2,9 4,0 51,7

1. Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона взаимодействием малонового эфира с производным уксусной кислоты в среде одноатомного спирта в присутствии метилата натрия с последующим подкислением, отличающийся тем, что в качестве производного уксусной кислоты используют ацетамид при молярном соотношении малоновый эфир и ацетамид 1:2,9÷3,2 и малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2÷4,0, с использованием в качестве одноатомного спирта изопропилового спирта при кипячении, и уксусной кислоты для подкисления в водной среде.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют предпочтительно следующие молярные соотношения реагентов: малоновый эфир:ацетамид 1:3,0 и малоновый эфир:метилат натрия 1:4,0.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакционную массу сначала упаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для подкисления соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона используют ледяную уксусную кислоту.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что подкисление раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона проводят при температуре 50÷60°С.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который используется в качестве исходного продукта для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX-7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ.

Изобретение относится к новым производным урацила, обладающим ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека. В формуле (I) n равно целому числу от 1 до 3; Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы; Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и Z означает -SO2NR1R2 или -NR3SO2-R4, где R4 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена; значение радикалов R1, R2 и заместители группы R4 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым ненуклеозидным ингибиторам вирусной репродукции, представляющим собой пиримидиновые производные бензофенона: 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]урацилы, соответствующие структурной формуле: где: R1=H, СН3 , F, Br; R2=H, СН3.
Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона взаимодействием ацетамидингидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилового спирта в присутствии метилата натрия с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением.

Изобретение относится к соединению - 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность. .

Изобретение относится к новому фунгицидному средству широкого действия, которое представляет собой соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилидиен)амино-1,3-пиримидина общей формулы: или ее димеру: ,где Х выбран из ряда: Na+ , K+, Li+, NH4 +.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу. .

Изобретение относится к новому средству, обладающему свойствами ингибитора образования полиаминов для снижения скорости пролиферации опухолевых клеток. .

Изобретение относится к новому химическому соединению нижеуказанной структурной формулы и может быть использовано для повышения физической работоспособности (выносливости) в спортивной медицине, а также в экологии труда и спорта. Новое химическое соединение - L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиримидин-2-она соответствует формуле: . Согласно испытаниям в условиях многократного (курсового) применения в дозе 20 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения были получены данные, показывающие стимулирование физической работоспособности белых лабораторных крыс. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к способу получения (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метокси-стирил)фенил) метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающий: восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)-метансульфонамида (соединение 6) с использованием по крайней мере одного восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из источника водорода, силана и дисилана, в присутствии по крайней мере одного катализатора, основания или растворителя. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, применимым для получения соединения I и его солей. Технический результат: разработан новый способ получения соединения I, полезного при лечении вируса гепатита С. 4 н. и 15 з.п. ф-лы. 8 пр.

Изобретение относится новому фунгицидному средству, представляющему собой ассоциат соли, указанной ниже структурной формулы. Средство может быть использовано для уничтожения грибов и при лечении заболеваний, вызванных грибами, а также для предотвращения порчи грибами различных материалов и сельскохозяйственных продуктов. Фунгицидное средство представляет собой ассоциат 5-[3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)амино]-4-гидрокси-1H-пиримидин-2-она с 1,2,3,4,5-пентагидрокси-6-метиламиногексаном и соответствует следующей формуле: Указанное фунгицидное средство обладает широким спектром действия и высокой растворимостью, что повышает эффективность его использования в виде растворов. Соединения были выделены в кристаллическом виде, и их структура доказана спектрами протонного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде. 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к новым ингибиторам поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила общей формулы (I), (II), (III) и (IV). Ингибиторы поли(АDР-рибозо)полимераз-ферментов участвуют в репарации ДНК. В общей формуле (I), (II), (III) и (IV) R1=Н, Cl, Br, I, метил, этил, пропил или изопропил; R2, R3, R4, R5=Н, метил, этил, пропил или фенил; R6=(СН2)n, где n=1-4; X=OR2 или NR2R3, R2, R3=Н, метил, этил, пропил, фенил, 3-гидроксипропил. 1 табл., 19 пр.

Изобретение относится к производным пиримидина структурной формулы (I-L0) и их кристаллическим формам, обладающим ингибиторной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита C(HCV). В формуле (I-L0) выбрана из одинарной или двойной углерод-углеродной связи; R1, R2 и R3 представляют собой водород; R4 выбран из гало, C1-C6алкила, C2-C6алкинила, амино, C1-C6алкилсульфонила, C3-C10карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, имеющего гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O и S, где амино необязательно замещен одним или двумя C1-C6алкилсульфонилами и C1-C6алкил и C2-C6алкинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, гидрокси, C1-C6алкилокси и триметилсилил, и C3-C10карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно замещены заместителями, выбранными из C1-C6алкила, гало и амино, где амино необязательно замещен одним или двумя C1-C6алкилсульфонилами; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкилокси и гало; R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой C3-C10карбоциклил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK, значения которых приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для производства лекарственного средства для лечения гепатита С, к промежуточному соединению для получения соединения структурной формулы (I-L0) и к способу получения указанных соединений и их кристаллических форм. 22 н. и 48 з.п. ф-лы, 23 ил., 9 табл., 83 пр.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и кристаллическим формам, которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле I выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 представляет собой водород; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и гало; R3 представляет собой водород; R4 выбран из группы, состоящей из гало, C1-C6алкила, C1-C6алкилсульфонила и 5-6-членного гетероарила, содержащего гетероатом, выбранный из N, O и S, где алкил необязательно замещен одним или более гидрокси; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкилокси и гало; L выбран из группы, состоящей из C(RA)=C(RB), этилена и циклопропил-1,2-ена; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и гало; R6 представляет собой С6арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI и RJ; значения заместителей RE, RF, RG, RH, RI и RJ приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для ингибирования РНК-полимеразы HCV и лечения гепатита С и к способу получения указанных соединений. 18 н. и 22 з.п. ф-лы, 23 ил., 7 табл., 40 пр.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле (I) выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 и R3 выбраны из водорода и метила; R2 представляет собой водород; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси и гало; L представляет собой связь и R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой карбоциклил, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK; или L выбран из группы, состоящей из связи, С≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-алкилена, С(H)2O, ОС(H)2, циклопропил-1,2-ена, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)СН2 и СН2С(O), и R6 выбран из группы, состоящей из C5-C6-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM; значения заместителей R4, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для производства лекарственного средства для ингибирования РНК полимеразы HCV и лечения гепатита С и к способу получения указанных соединений. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 46 ил., 42 табл., 140 пр.

Изобретение относится к новому усилителю противоопухолевого действия, представляющего собой производное урацила общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В общей формуле (I). X представляет собой C1-5-алкиленовую группу, и где одна из метиленовых групп, составляющих алкиленовую группу, необязательно заменена атомом кислорода; R1 представляет собой атом водорода или C1-6-алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; и R3 представляет собой C1-6-алкильную группу, C2-6-алкенильную группу, C3-6-циклоалкильную группу, (C3-6-циклоалкил)-C1-6-алкильную группу, галоген-C1-6-алкильную группу или 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с атомом кислорода в качестве гетероатома, производное урацила, представленное следующей формулой (I). Изобретение также относится к способу потенцирования противоопухолевого действия или способу лечения опухолей, включающему введение эффективного количества комбинации указанного производного урацила или его фармацевтически приемлемой соли и антиметаболита в эффективном количестве. При этом антиметаболит представляет средство выбранное из 5-фторурацила (5-FU), тегафур/гимерацил/отерацил калия (TS-1), тегафур/урацила (UFT), капецитабина, 5-фтор-2′-дезоксиуридина (FdUrd) и пеметрекседа. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 10 табл., 67 пр.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора РНК-полимеразы, в частности ингибитора HCV. Соединения могут быть использованы для лечения заболевания, которое можно лечить ингибированием HCV. Таким заболеванием может быть гепатит С. В формуле (I) выбран из группы, включающей простую связь углерод-углерод и двойную связь углерод-углерод; R1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода; R4 выбран из группы, включающей R5 выбран из группы, включающей атом водорода, C1-С6алкил и C1-С6алкилокси; R6 выбран из группы, включающей атом водорода, C1-С6алкил и C1-С6алкилокси; R7 выбран из группы, включающей атом водорода, фенил, 5-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами, где 5-членный гетероциклил содержит по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и где фенил, гетероциклил и карбоциклил с 2 конденсированными циклами необязательно являются замещенными по меньшей мере одним из RJ и RK. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Изобретение относится к новому производному урацила - 1,3-бис[5-(орто-нитробензил-этиламино)пентил-1]-6-метилурацилу, соответствующему структурной формуле, указанной ниже. Соединение предназначено для использования в терапии болезни Альцгеймера. Приведены показатели антихолинэстеразной активности соединения, по общетоксическому действию и данные в условиях скополаминовой и генетической модели при терапии симптомов болезни Альцгеймера. 2. н.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.
Наверх