Композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта. Указанная композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды, соединения бензофурана и полифенолы катехина. Заявленная композиция обладает антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностью, которая превышает сумму активностей различных компонентов при их раздельном введении. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим бензофенантридиновые алкалоиды, соединения бензофурана и полифенолы катехина, которые полезны для лечения и предупреждения инфекций полости рта.

Композиции по настоящему изобретению обладают антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностями, которые полезны для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний различного происхождения, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами и осложнениями после хирургических операций полости рта.

Указанные композиции можно вводить в форме таблеток, которые медленно растворяются в полости рта, или в форме жидкости для полоскания рта или жевательной резинки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Образование бактериальных или грибковых пленок во рту очень часто дает начало таким расстройствам, как кариес, пиорея и периодонтальные и десневые инфекции. В частности, образование бактериальных или грибковых пленок очень часто встречается в имплантологии, при уходе за зубными протезами, а также у пожилых стоматологических пациентов в целом.

В литературе сообщалось о том, что бензофенантридиновые алкалоиды обладают антибактериальной и противогрибковой активностью, в частности против грамположительных бактерий, и способны разрушать бактериальную пленку и, таким образом, делать патоген чувствительным к бактериостатическим соединениям или антибиотикам.

Также известно, что соединения бензофурана с неолигнановой структурой ингибируют образование бактериальных или грибковых пленок или разрушают уже образованные пленки, таким образом, предотвращая их повторное образование; такие соединения обнаружены в экстрактах Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp, в частности эвпоматеноиды и 2-(2',4'-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофуран.

Ферменты, такие как α-амилаза, глюкозидаза и такадиастаза, присутствующие в полости рта, способствуют расщеплению углеводов; однако это ведет к образованию глюкозы, которая пагубно влияет на гигиену полости рта, поскольку она способствует образованию бактериальной пленки в полости рта. Следовательно, ингибиторы этих ферментов помогают предотвратить образование бактериальной пленки.

Процианидины, в частности, олигомеры катехина, этерифицированные галловой кислотой, являются ингибиторами глюкозидазы и такадиастазы.

Полифенолы, экстрагированные из Vitis vinifera, являются мощными ингибиторами α-амилазы и глюкозидазы.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:

a) бензофенантридиновые алкалоиды;

b) соединения бензофурана; и

c) полифенолы катехина с антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностями, которые снижают образование бактериальных и грибковых пленок в полости рта, таким образом, уменьшая галитоз и образование зубного налета.

Предпочтительными бензофенантридиновыми алкалоидами являются хелеритрин и сангвинарин, а предпочтительными соединениями бензофурана являются соединения с неолигнановой структурой, обнаруженные в экстрактах из Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp, в частности, эвпоматеноиды и 2-(2',4'-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофуран.

Согласно изобретению соединения бензофурана имеют следующую формулу

где R может представлять собой водород или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или алкил, замещенный аминогруппой, нитрогруппой, R предпочтительно представляет собой водород или C₁-C₃ алкил.

Указанные соединения бензофурана известны и могут быть получены стандартными способами, например, посредством реакции фенола, который соответствующим образом замещают с получением 2-фенокси-2',4'-диметоксиацетофенона в условиях, которые описаны в Chimie Therapeutique 1973, 8, 398, с последующей циклизацией в присутствии полифосфорной кислоты в ксилоле и гидролизом метокси- и гидроксигрупп.

Неожиданно было обнаружено, что композиции по изобретению обладают чрезвычайно сильной антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностью, которая превышает сумму активностей различных компонентов при их раздельном введении. Указанный эффект может возникать благодаря синергетическому механизму действия, который возникает между различными компонентами рассматриваемого комплекса.

Следовательно, композиции по изобретению можно использовать для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний различного происхождения, которые связаны с зубочелюстной системой, имплантологией и осложнениями после хирургических операций полости рта.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:

a) бензофенантридиновые алкалоиды, выбранные из сангвинарина и/или хелеритрина и/или их производных;

b) соединения бензофурана, как определено выше;

c) мономерные или олигомерные полифенолы катехина.

Содержание различных компонентов в композициях по изобретению будет находиться в следующих пределах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,5 мг до 10 мг;

b) бензофуран: от 5 до 25 мг;

c) соединения полифенолов: от 10 до 100 мг.

По особенно предпочтительному аспекту содержание различных компонентов в композициях будет находиться в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 2,5 до 5 мг;

b) соединения бензофурана: от 3 до 10 мг;

c) соединения полифенолов: от 40 до 50 мг.

Бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин могут присутствовать в свободной форме или в форме соли, как таковые по существу в чистой форме или в форме экстрактов из Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata или Macleaya macrocarpa. По предпочтительному аспекту бензофенантридиновые алкалоиды будут присутствовать в форме соли лютеиновой кислоты. Доказано, что указанные соли, полученные посредством реакции сульфатов и хлоридов алкалоидов с натриевой или калиевой солью лютеиновой кислоты и последующей кристаллизации, особенно эффективны для достижения целей настоящего изобретения.

Вышеописанные соединения с бензофурановой структурой могут присутствовать как таковые или в форме содержащих их экстрактов, таких как экстракты из Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp. Проверенными особенно активными соединениями, выделенными из Krameria triandra, являются эвпоматеноид 6 и неолигнин 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-(E)-пропенилбензофуран, которые продемонстрировали антибактериальную и противогрибковую активность в отношении множества штаммов грамположительных бактерий, грибков и анаэробных бактерий.

Соединения полифенолов могут присутствовать в форме мономерных единиц, таких как катехин, эпикатехин и галлокатехин, и их сложных эфиров галловой кислоты по C₃-гидроксилу, или олигомерных единиц, предпочтительно размером до пяти единиц. По особенно предпочтительному аспекту, олигомерные единицы будут этерифицированы галловой кислотой по C₃. Соединения полифенолов также могут присутствовать в форме экстрактов из семян или надземных частей Vitis vinifera, Aesculus hippocastanum, Camellia sinensis, Theobroma cacao и т.п. Эти соединения особенно показаны для гигиены полости рта, галитоза и десневых инфекций.

Композиции по изобретению могут быть удобно составлены в виде таящих во рту таблеток, жидкостей для полоскания рта, гелей для нанесения на полость рта, жевательных резинок и т.п. Указанные составы могут быть получены в соответствии с хорошо известными стандартными способами, такими как те, что описаны в «Remington's Pharmaceutical Handbook», Mack Publishing Co., N. Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами.

Составы по изобретению вводят пациентам до 5 раз за 24 часа в течение нескольких дней, в зависимости от того, какое расстройство подлежит лечению. Только для гигиены полости рта количество приемов можно снизить до 2 после основных приемов пищи.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его объема.

Пример 1 - Получение соединений бензофурана

Стадия A. Получение 2-фенокси-2',4'-диметоксиацетофенона (a)

Раствор 2-бром-2',4'-диметоксиацетофенона (5 г, 19,1 ммоль) в 25 мл 2-бутанона добавляли к суспензии фенола (1,8 г, 19,1 ммоль), K₂CO₃ (2,6 г, 19,1 ммоль) и KI (41,5 мг, 0,25 ммоль) в 20,0 мл того же растворителя. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь фильтровали, а растворитель выпаривали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали 10% водным раствором NaOH, а затем водой. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом. В итоге неочищенный остаток промывали Et₂O и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 4,4 г (выход: 84%) указанного в заголовке соединения.

Стадия B. Получение 2-(2',4'-диметоксифенил)бензофурана (b)

12 г полифосфорной кислоты добавляли к раствору соединения, полученного на стадии A (4,4 г, 16,2 ммоль) в 130,0 мл ксилола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем оставляли остывать при комнатной температуре. Затем раствор декантировали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (3,7 г, выход: 90%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия C. Получение (2',4'-дигидроксифенил)бензофурана (1)

Смесь соединения, полученного на стадии B (3,7 г, 14,5 ммоль), и пиридин гидрохлорида (11,1 г, 96,4 ммоль) нагревали до 225°C в течение 45 минут. Образовавшийся красный продукт выливали в 10% HCl. Смесь промывали несколько раз EtOAc; объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Чтобы выделить, остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc=7:3). После кристаллизации из бензола выход полученного конечного соединения составил 41% (1,36 г).

Пример состава 1 - Таящие во рту таблетки

Бензофенантридиновый алкалоид	2,5 мг
Соединение бензофурана	10,0 мг
Экстракт Vitis vinifera	50,0 мг
Ксилит	500,0 мг

Маннит	400,0 мг
Лакричный ароматизатор	50,0 мг
Стеарат магния	10,0 мг
Ацесульфам K	5,0 мг

Пример состава 2 - Гель для ротовой полости

Бензофенантридиновый алкалоид	3,0 мг
Соединение бензофурана	10,0 мг
Экстракт Camellia sinensis	50,0 мг
Глицерин	400,0 мг
Жидкий сорбит	200,0 мг
Гидроксиэтилцеллюлоза	30,0 мг
Мятный ароматизатор	20,0 мг
Метилпарагидроксибензоат	10,0мг
Ацесульфам K	5,0 мг
Очищенная вода в достаточном количестве, до	2,0 г

1. Композиция для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта, содержащая:
a) бензофенантридиновые алкалоиды
b) соединения бензофурана формулы

где R может представлять собой водород или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или алкил, замещенный аминогруппой, нитрогруппой;
c) полифенолы катехина.

2. Композиция по п.1, которая содержит:
a) бензофенантридиновые алкалоиды, выбранные из сангвинарина, и/или хелеритрина, и/или их производных;
b) соединения бензофурана, как указано в п.1, или содержащие их экстракты;
c) мономерные или олигомерные полифенолы катехина.

3. Композиция по п.1, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,5 мг до 10 мг;
b) соединения бензофурана: от 5 до 25 мг;
c) соединения полифенолов: от 10 до 100 мг.

4. Композиция по п.2, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,5 до 10 мг;
b) соединения бензофурана: от 5 до 25 мг;
c) соединения полифенолов: от 10 до 100 мг.

5. Композиция по п.3, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 2,5 до 5 мг;
b) соединения бензофурана: от 3 до 10 мг;
c) соединения полифенолов: от 40 до 50 мг.

6. Композиция по п.4, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 2,5 до 5 мг;
b) соединения бензофурана: от 3 до 10 мг;
c) соединения полифенолов: от 40 до 50 мг.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин присутствуют в свободной форме или в форме соли, как таковые, по существу, в чистой форме или в форме экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata или Macleaya macrocarpa.

8. Композиция по п.7, где бензофенантридиновые алкалоиды присутствуют в форме соли лютеиновой кислоты.

9. Композиция по пп.1-6, где соединения бензофурана присутствуют как таковые или в форме содержащих их экстрактов.

10. Композиция по п.9, где соединения бензофурана присутствуют в форме экстрактов Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp.

11. Композиция по пп.1-6, где соединения полифенолов присутствуют в форме мономерных единиц, таких как катехин, эпикатехин и галлокатехин, и их сложных галловых эфиров по C₃-гидроксилу или олигомерных единиц.

12. Композиции по п.9, где соединения полифенолов присутствуют в форме экстрактов семян или надземных частей Vitis vinifera, Aesculus hippocastanum, Camellia sinensis или Theobroma cacao.

13. Композиция по п.1 в форме таящих во рту таблеток, жидкостей для полоскания рта, гелей для нанесения на полость рта, жевательных резинок.

14. Применение:
a) бензофенантридиновых алкалоидов;
b) 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофурана; и
c) полифенолов катехина;
для получения оральных составов для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта.