Композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением



Композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением
Композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением

 


Владельцы патента RU 2504379:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к композиции для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных с этим воспалительных осложнений. Указанная композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды, соединения бензофурана и необязательно экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia. Заявленная композиция обладает антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностью и быстро устраняет вагинальные инфекции, исключая присутствие сапрофитов, уменьшая воспаление, зуд и вагинальный pH. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

 

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения бензофурана и бензофенантридиновые алкалоиды, которые обладают противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью, полезным при лечении вагинальных инфекций и возникающих при этом воспалительных состояний.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Зачастую вагинит изначально не имеет симптомов, но со временем может переходить в потенциально опасные инфекции. Вульвовагинальные инфекции, будь они вирусного, бактериального, грибкового или протозойного происхождения (герпес, трихомониаз, кандидоз), вызывают зуд вульвы, жжение, раздражение и повреждения, за которыми следует внешняя дизурия и вульварная диспареуния. Вагинит может вести к ряду серьезных явлений с рецидивирующими инфекциями, таких как токсическое воздействие на другие органы и аппараты. Это явление имеет особое значение во многих развивающихся странах, где эти явления провоцируют у больного риск заражения ВИЧ или другими заболеваниями, передающимися половым путем.

Трихомониаз проявляется в виде таких симптомов, как желтоватый, гнойный экссудат и раздражение вульвы, воспаление эпителия вульвы и вагины, и петехиальные поражения шейки матки. Значение pH выделений превышает 5, таким образом, способствуя развитию трихомонад. При кандидозе имеет место сильный зуд вульвы с эритемой и отеком, а выделения обладают неприятным запахом, как в случае бактериального вагинита. Эти расстройства лечат пероральными антибиотиками и противогрибковыми средствами, которые вводят в высоких дозах, или гелями для местного лечения. Эти способы лечения всегда занимают длительное время и могут иметь побочные эффекты.

Бензофенантридиновые алкалоиды, выделенные из Macleaya cordata, Macleaya microcarpa, Sanguinaria canadensis и Chelidonia majus особенно активны в отношении штаммов, непосредственно участвующих в вагинальных инфекциях, таких как Trichomonas vaginalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и т.п.

Согласно настоящему изобретению соединения бензофурана имеют следующую формулу

где R может представлять собой водород или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или алкил, замещенный аминогруппой, нитрогруппой; R предпочтительно представляет собой водород или C1-C3.

Указанные соединения бензофурана известны и могут быть получены стандартными способами, например, посредством реакции фенола, который соответствующим образом замещают для получения 2-фенокси-2',4'-диметоксиацетофенона в условиях, которые описаны в Chimie Therapeutique 1973, 8, 398, с последующей циклизацией в присутствии полифосфорной кислоты в ксилоле и гидролизом метокси- и гидроксигрупп. Соединения бензофурана, используемые в композициях по изобретению, имеют структурную формулу 1 и обладают мощным антибактериальным и противогрибковым действием в отношении многочисленных штаммов Candida.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:

a) бензофенантридиновые алкалоиды; и

b) соединения бензофурана; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia, которые обладают противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью и полезны для лечения вагинальных инфекций и возникающих при этом воспалительных состояний, в особенности вагинита различного происхождения с ассоциированными воспалительными осложнениями.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам, содержащим:

a) бензофенантридиновые алкалоиды, выбранные из сангвинарина и/или хелеритрина и/или их производных; и

b) соединения бензофурана, как указано выше; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

Неожиданно было обнаружено, что композиции по изобретению обладают антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностью, которая превышает сумму активностей различных компонентов при раздельном введении. Указанный эффект может возникать благодаря синергетическому механизму действия, который возникает между различными компонентами рассматриваемого комплекса. Композиции по изобретению быстро устраняют эти инфекции, исключая присутствие сапрофитов и уменьшая воспаление, зуд и вагинальный pH.

Содержание различных компонентов в композициях по изобретению будет находиться в следующих пределах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,15 мг до 15 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,2 до 25 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,1 до 10 мг.

По особенно предпочтительному аспекту содержание различных компонентов в рассматриваемых композициях будет находиться в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,4 до 10 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,4 до 10 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,2 до 5 мг.

Бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин могут присутствовать в свободной форме или в форме соли, как таковые по существу в чистой форме или в форме экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata, Macleaya microcarpa или Chelidonia majus. По предпочтительному аспекту бензофенантридиновые алкалоиды будут присутствовать в форме соли лютеиновой кислоты. Доказано, что указанные соли, получаемые посредством реакции сульфатов или хлоридов алкалоидов с натриевой или калиевой солью лютеиновой кислоты и последующей кристаллизации особенно эффективны для достижения целей данного изобретения. В частности, сангвинарин представляет собой фактор с мощной антиангиогенной активностью, который помогает уменьшить воспаление (Jong-Pil Eun 2004). Сангвинарин подавляет образование капилляров в Matrigel и в хориоаллантоисной мембране куриного эмбриона in vivo. (Jong-Pil Eun 2004).

Указанные бензофенантридиновые алкалоиды не только обладают значительной антибактериальной, противогрибковой и антитрихомонадной активностью, но также проявляют значительную активность против цитомегаловируса и папилломавируса. По этой причине архетипы этих алкалоидов, сангвинарин, хелеритрин и хелидонин, которые также обладают анальгезирующим действием, очень эффективны для лечения вагинитов различных этиологий. Совместно эти соединения оказывают синергетическое действие, которое уменьшает воспаление и, таким образом, симптомы, а также подавляет заболевание.

Соединения с вышеописанной бензофурановой структурой могут присутствовать как таковые или в форме содержащих их экстрактов, таких как экстракты Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp. Проверенными особенно активными соединениями, выделенными из Krameria triandra, являются эвпоматеноид 6 и неолигнан 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-(E)-пропенил-бензофуран, которые проявляют антибактериальную и противогрибковую активность в отношении множества штаммов грамположительных бактерий, грибков и анаэробных бактерий.

По особенно предпочтительному аспекту рассматриваемые композиции также содержат экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia, которые помогают устранить зуд и/или боль, если они присутствуют. Это действие возможно благодаря присутствию изобутиламидов, которые связывают каннабиоидные рецепторы CB2 и CB1. Составы по изобретению можно получить в соответствии с хорошо известными стандартными способами, такими как те, что описаны в «Remington's Pharmaceutical Handbook», Mack Publishing Co., N. Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами.

Композиции по изобретению удобно составлять в виде эмульсий вода/масло с использованием других совместимых эксципиентов для наружного применения в аногенитальной области; для применения внутрь данные соединения следует суспендировать в масле в мягких желатиновых капсулах, которые легко распадаются после введения в вагинальное отверстие.

Примеры составов по изобретению включают кремы, мази, порошки, лосьоны и т.п., вагинальные пессарии или равноценные составы, включая капсулы, которые растворяются при внутренней температуре тела. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его объема.

Пример 1 - Получение соединений бензофурана

Стадия A. Получение 2-фенокси-2',4'-диметоксиацетофенона (a)

Раствор 2-бром-2',4'-диметоксиацетофенон (5 г, 19,1 ммоль) в 25 мл 2-бутанона добавляли к суспензии фенола (1,8 г, 19,1 ммоль), K2CO3 (2,6 г, 19,1 ммоль) и KI (41,5 мг, 0,25 ммоль) в 20,0 мл того же растворителя. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь фильтровали, а растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали 10% водным раствором NaOH, а затем водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. В итоге неочищенный остаток промывали Et2O и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 4,4 г (выход: 84%) указанного в заголовке соединения.

Стадия B. Получение 2-(2',4'-диметоксифенил)бензофурана (b)

12 г полифосфорной кислоты добавляли к раствору соединения, полученного на стадии A (4,4 г, 16,2 ммоль), в 130,0 мл ксилола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем оставляли остывать при температуре окружающей среды. Затем раствор декантировали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (3,7 г, выход: 90%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия C. Получение 2-(2',4'-дигидроксифенил)бензофурана (1)

Смесь соединения, полученного на стадии B (3,7 г, 14,5 ммоль), и пиридин гидрохлорида (11,1 г, 96,4 ммоль) нагревали до 225°C в течение 45 минут. Образовавшийся красный продукт выливали в 10% HCl. Смесь промывали несколько раз EtOAc; объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали. Чтобы выделить, остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc=7:3). После кристаллизации из бензола выход полученного конечного соединения составил 41% (1,36 г).

Пример состава 1

Масляная суспензия для мягких желатиновых капсул для введения в вагинального отверстия

Липофильный экстракт Macleaya cordata (75%) 10 мг
2,4-дигидроксифенил-3-бензофуран 10 мг
Соевый лецитин 60 мг
Пчелиный воск 50 мг
Растительное масло в достаточном количестве, до 800 мг

Пример состава 2

Крем (эмульсия «масло-в-воде»)

Экстракт Krameria triandra 0,4 г
Фракция алкалоидов Macleaya cordata 0,4 г
Липофильный экстракт Zanthoxylum bungeanum 0,2 г
Пропиленгликоль 10,00 г
Изопропилмиристилат 5,00 г
Цетиловый спирт 5,00 г
Полисорбат 80 3,00 г
Карбомер 0,40 г
Метилпарагидроксибензоат 0,10 г
Пропилпарагидроксибензоат 0,05 г
Растительное масло в достаточном количестве, до 100 г

Пример состава 3

Вагинальный пессарий

2,4-дигидроксифенил-3-бензофуран 10 мг
Фракция алкалоидов Macleaya 3 мг
Глицериды жирных кислот в достаточном количестве, до 2,0 г

1. Композиция для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных воспалительных осложнений, содержащая:
a) бензофенантридиновые алкалоиды; и
b) соединения бензофурана формулы

где R может представлять собой водород или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или алкил, замещенный аминогруппой, нитрогруппой; и, необязательно,
c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

2. Композиция по п.1, содержащая:
a) бензофенантридиновые алкалоиды, выбранные из сангвинарина, хелеритрина, или хелидонина, или их производных; и
b) соединения бензофурана, как указано в п.1; и, необязательно,
c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

3. Композиция по п.1, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,15 мг до 15 мг; и
b) соединения бензофурана: от 0,2 до 25 мг; и, необязательно,
c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,1 до 10 мг.

4. Композиция по п.2, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,15 до 15 мг; и
b) соединения бензофурана: от 0,2 до 25 мг; и, необязательно,
c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,1 до 10 мг.

5. Композиция по п.3, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,4 до 10 мг; и/или
b) соединения бензофурана: от 0,4 до 10 мг; и, необязательно,
c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,2 до 5 мг.

6. Композиция по п.4, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,4 до 10 мг; и
b) соединения бензофурана: от 0,4 до 10 мг; и, необязательно,
c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,2 до 5 мг.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин присутствуют в свободной форме или в форме соли, как таковые, по существу, в чистой форме или в форме экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata, Macleaya microcarpa или Chelidonia majus.

8. Композиция по п.7, где бензофенантридиновые алкалоиды присутствуют в форме соли лютеиновой кислоты.

9. Композиция по пп.1-6, где соединения бензофурана присутствуют как таковые или в форме содержащих их экстрактов.

10. Композиция по п.9, где соединения бензофурана присутствуют в форме экстрактов Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp.

11. Композиция по п.1 в форме эмульсий вода/масло, мягких желатиновых капсул, вагинальных пессариев или эквивалентных составов, кремов, мазей, порошков, лосьонов.

12. Применение:
a) бензофенантридиновых алкалоидов; и
b) 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофурана (неолигнана); и, необязательно,
c) экстракта Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia для получения составов для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных воспалительных осложнений.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для индивидуального подбора препаратов, содержащих пробиотические штаммы лактобактерий, для эффективной интравагинальной терапии.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения вагинальных инфекций. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для спринцеваний влагалища в первую фазу лечения бактериального вагиноза. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для спринцеваний влагалища. .

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, эндокринологии, и может быть использовано для коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме. .
Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и представляет собой способ элиминации бактерий Atopobium vaginae при лечении бактериального вагиноза, характеризующийся тем, что используют препарат «Макмирор Комплекс», который вводят по одной свече во влагалище один раз в день в течение семи-восьми дней.

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к иммуномодулятору. Иммуномодулятор для иммунокоррекции при комплексной терапии хронических неспецифических заболеваний легких, хронической обструктивной болезни легких, синдрома бронхиальной обструкции, хронической бронхопневмонии, пневмосклероза, трахеобронхита, хронического ларингита, рака легких, трахеи и гортани получен путем смешивания водного настоя листьев кипрея и водного настоя травы донника лекарственного желтого, взятых в равных соотношениях, с порошком из легких и гортани крупного рогатого скота, настаивания полученной смеси, выдерживания на кипящей водяной бане, охлаждения, далее смесь фильтруют, в полученный раствор добавляют сыворотку крови крупного рогатого скота, содержащую антитела к онковирусам лейкоза, настойку болиголова, аскорбиновую, сорбиновую кислоту до полного растворения всех компонентов, полученный раствор помещают в водяную баню, охлаждают, фильтруют, стерилизуют при определенных условиях.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, в частности предназначено для лечения и ухода за полостью рта, содержащей количество антиоксиданта, представляющее собой отношение веса экстракта к весу антиоксиданта в диапазоне 1:1 до 5:1, и экстракта магнолии.
Изобретение относится к косметологии и представляет собой регенерирующую композицию для ухода за кожей, содержащую регулятор pH-триэтаноламин, БАД, основу Salcare SC80, циклометикон DC345, консервант, отдушку, воду, отличающуюся тем, что содержит в качестве биологически активной добавки белковую субстанцию из перепелиного яйца и антиоксидант, а в основу входят УФ-фильтр, масло оливы, глицерин, эмульгатор Solubilisant LRI, консервант Sharomix MCI и очищенная вода, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.
Изобретение относится к медицине, в частности к стоматологии, и может быть использовано для местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у детей с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой комбинацию из THCV или CBD с арипипразолом или метаболитом арипипразола, выбранным из дегидроарипипразола, ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, для применения в предупреждении или лечении психоза или психотического расстройства, в котором THCV или CBD вводят раздельно, последовательно или одновременно с арипипразолом.

Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой косметический препарат, содержащий вододиспергируемый полиуретан с в основном линейными основными цепями, состоящими из чередующихся гидрофильных и гидрофобных участков, причем а) оба концевых участка (Т) гидрофобны и по меньшей мере один из двух участков (Т) является разветвленным алкильным остатком, b) непосредственно к каждому участку (Т) присоединен гидрофильный участок (S), с) по меньшей мере к одному концу каждого из участков (S) непосредственно присоединен по меньшей мере один гидрофобный участок (D) и d) причем основная цепь содержит по меньшей мере один гидрофильный участок (Р), причем при наличии более одного участка (Р) два участка (Р) разделены по меньшей мере одним гидрофобным участком (D).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средства, сокращающие число морщин, включающие соединения, представленные общей формулой (1), их стереоизомеры или их фармакологически приемлемые соли, где R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой -SH, -SO3H, -S-X2, -SO-Х3, -SO2-X4, Х2-Х4 представляет собой независимо атомы водорода или алифатические углеводородные группы с 1-8 атомами углерода, R3 представляет собой атом водорода или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью с 1-8 атомами углерода, R4 представляет собой фенильную, толильную, этилфенильную, пропилфенильную, бутилфенильную, пентилфенильную, гексилфенильную, метоксифенильную, этоксифенильную, пропилоксифенильную, бутилоксифенильную, пентилоксифенильную, гексилоксифенильную или бифенильную группы, m равен 0, n равен целому числу 1 или 2.
Изобретение относится к способам лечения ранних поражений эмали зубов. Предлагаемый способ лечения или уменьшения раннего кариеса эмали включает нанесение эффективного количества композиции для чистки зубов на зубы, где композиция для чистки зубов имеет основной состав, содержащий дикальция фосфат, где композиция для чистки зубов дополнительно содержит аргинин в свободной или солевой форме, и эффективное количество фторида, где аргинин находится в количестве от 2 до 10% масс.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при ортопедическом лечении пациентов с частичными и/или полными дефектами зубных рядов съемными пластиночными протезами.

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта.
Наверх