Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском опухолевой патологии


 


Владельцы патента RU 2504381:

ИТФ РИСЕЧ ФАРМА С.Л.У. (ES)

Предложено применение эстриола для изготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения эстриола в дозе, менее или равной 0,1 мг/день для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью. Показана ограниченная абсорбция эстриола из заявленной лекарственной формы, что снижает его системное воздействие по сравнению с контролем - кремом "Ovestinon®" с 0,1% эстриола при эффективности устранения вагинальной атрофии. 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

 

Настоящее изобретение относится к применению эстриола для приготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения, которая обладает способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола. Указанная лекарственная форма может применяться для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, которые подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли.

Уровень техники

Эстрогены и другие женские половые гормоны главным образом синтезируются в яичниках и действуют в течение жизни на различные ткани и органы. Клетки указанных органов, среди которых выделяются грудь и матка, имеют рецепторы для эстрогенов и для других гормонов. Эстрогеновые гормоны проявляют свое действие, связываясь с указанными рецепторами, и запускают, таким образом, различные физиологические или патологические процессы. Среди других физиологических функций, они ответственны за развитие и модификации, которые проходит грудь и матка в различные периоды жизни (половое созревание, беременность, лактация, менопауза). Эстрогены могут быть также вовлечены в патологические процессы, стимулируя рост и развитие некоторых злокачественных опухолей (например, рака молочной железы, рака эндометрия, рака толстой кишки, меланом) и доброкачественных опухолей (например, миом, аденомы печени) у женщин, как до менопаузы, так и после менопаузы.

Лечение опухолей, экспрессирующих эстрогеновые рецепторы, обычно включает подавление синтеза эстрогенов или нейтрализацию их эффектов. Например, гормональная терапия карцином молочной железы состоит из введения лекарственных средств, блокирующих действие гормонов, стимулирующих пролиферацию раковых клеток (путем изменения их действия на клетки молочной железы или предотвращения их продукции). Подобные средства дают таким пациентам, которые являются гормонально-положительными относительно рецепторов эстрогенов, что составляет 60-70% от общего количества женщин, у которых диагностируют рак молочной железы. Было отмечено, что данный тип терапии уменьшает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни. У пациентов с прогрессирующим заболеванием это уменьшает симптомы, вызываемые опухолью, улучшает качество жизни и вызывает ремиссию метастазирования. Такую терапию обычно используют в комбинации с другими методами, такими как хирургия, радиотерапия или химиотерапия, в форме адъювантной или неоадъювантной терапии.

Различные типы антиэстрогеновой терапии при раке молочной железы могут быть упомянуты в качестве примера.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (или SERM, упомянутые ранее как антиэстрогены) селективно ингибируют эстрогеновые рецепторы клеток молочной железы. Тамоксифен и торемифен являются двумя SERM, применяемыми в настоящее время при лечении карциномы молочной железы. Ралоксифен и другие лекарственные средства данной группы также находятся в стадии исследования для применения по данному показанию.

Ингибиторы эстрогеновых рецепторов (или чистые антагонисты эстрогенов) связываются с указанными рецепторами и вызывают их деградацию, препятствуя связыванию эстрогенов с ними. Первым препаратом, относящимся к данной подгруппе, который был разрешен для лечения рака молочной железы, является фулвестрант.

Ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол и эксеместан) препятствуют действию данного фермента на эстрогены, регулирующие накопление телесного жира, и, таким образом, его уровни в крови уменьшаются.

Аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (или агонисты LHRH, например, бусерелин и гозерелин) уменьшают уровни эстрогенов и других половых гормонов, ингибирующих гипоталамо-гипофизарно-гонадальную ось. Эффекты указанной терапии сходны с эффектами, которые имели бы место, если бы яичники были удалены хирургическим путем, с преимуществом того, что подобные эффекты становятся обратимыми при прекращении лечения. Хирургическое удаление яичников или выключение их функции с помощью радиотерапии (абляция яичников) приводит к понижению уровней эстрогенов, останавливая работу яичников, однако поскольку это является необратимой терапией, подобные процедуры используются все меньше и меньше.

При радикальном снижении уровней эстрогенов любая из указанных антиэстрогеновых терапий (при раке молочной железы или других эстрогензависимых опухолях) вызывает обратимую или необратимую, окончательную или временную менопаузу, что может вызывать ряд нежелательных эффектов у пациента. В частности, это может вызвать урогенитальную атрофию вследствие дефицита эстрогена, который, исходя из обычной продолжительности подобных терапий, может длиться в течение нескольких лет. В некоторых случаях указанная атрофия является тяжелой и крайне негативно влияет на качество жизни пациента.

Несмотря на то, что обычно эстрогеновая терапия позволяет очень эффективно устранять урогенитальную атрофию, вызванную гормональным дефицитом, ее применение у пациентов до или после менопаузы при антиэстрогеновой терапии эстрогензависимой опухоли не рекомендуется вследствие связанного риска стимулирования развития данных опухолей.

По аналогичной причине эстрогеновая терапия урогенитальной атрофии у женщин после менопаузы, которые подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли, также не рекомендуется.

Урогенитальная атрофия, вызванная дефицитом эстрогенов, не всегда требует системного лечения симптомов посредством пероральной гормонозаместительной терапии. Предпочтительной альтернативой является вагинальное введение эстрогенов. Впрочем, указанный путь не безопасен, поскольку вводимые местно эстрогеновые гормоны могут абсорбироваться и попадать в системный кровоток, увеличивая риск развития (доброкачественных или злокачественных) гормонозависимых опухолей, в особенности эстроген-рецептор-положительных опухолей.

Эстриол является одним из эстрогенов, применяемых при лечении урогенитальной атрофии, особенно вагинальным путем. В настоящее время доступные на рынке препараты эстриола для вагинального введения обычно вводят в дозе 0,5 мг/день (500 мкг/день) в течение первых 2-3 недель лечения, с последующим применением дозы 0,5 мг 2 или 3 раза в неделю, однако из-за потенциальных рисков их применение не рекомендуется женщинам, которые подвергались или проходят лечение эстрогензависимой опухоли, или которые подвергаются высокому риску развития эстрогензависимых опухолей.

Следовательно, облегчение урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогенов у женщин, которые страдали эстрогензависимой опухолью или проходят ее лечение, или которые подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли, является проблемой, которая все еще остается нерешенной.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые лекарственные формы эстриола для вагинального введения формируют систему, способную самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола.

Было отмечено, что при начале лечения с применением лекарственных форм настоящего изобретения, когда вагинальный эпителий атрофирован, имеет место низкая абсорбция эстриола, которая представлена площадью под кривой (AUC) зависимости концентрации эстриола в плазме от времени 1000 пг/мл×ч, предпочтительно менее чем 750 пг/мл×ч. После того, как повторное введение указанных лекарственных форм приводило к реверсии вагинальной атрофии, неожиданно наблюдали явление, которое происходило через несколько дней (между 2 и 15 днями, в особенности между 2 и 10 днями, более конкретно, между 2 и 7 днями, еще более конкретно, между 2 и 5 днями) после начала терапии и состояло в том, что абсорбция эстриола стала незначительной, а площадь под кривой существенно уменьшилась по сравнению с начальной, составив менее 500 пг/мл×ч, предпочтительно менее 250 пг/мл×ч. Таким образом, лекарственные формы настоящего изобретения могут применяться без риска, или со значительно сниженным риском, для лечения или профилактики урогенитальной атрофии у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимых опухолей, женщин, которые страдали эстрогензависимой опухолью или у женщин, которые проходят лечение эстрогензависимой опухоли.

Неожиданно было обнаружено, что при лечении вагинальной атрофии с применением коммерческих препаратов, системное воздействие эстриола не проявляет существенных изменений в ходе терапии (хотя в конце эпителий становится нормальным), тогда как, как уже упоминалось, при лечении с применением лекарственных форм настоящего изобретения системное воздействие значительно уменьшается в ходе терапии.

Таким образом, введение вагинальным путем лекарственных форм эстриола согласно настоящему изобретению позволяет предотвращать и/или лечить урогенитальную атрофию, вызванную дефицитом эстрогена, при этом в то же время это позволяет предотвратить или существенно снизить связанный с эстрогеновой терапией риск, обусловленный стимулированием развития эстрогензависимых опухолей на системном уровне.

Первый аспект настоящего изобретения, таким образом, относится к применению эстриола в приготовлении фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения, обладающей способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола и предназначенной для профилактики и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.

Другими словами, настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, включающей эстриол, для вагинального введения, которая обладает способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола и предназначена для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.

Второй аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения или лечения урогенитальной атрофии у женщин, который включает вагинальное введение лекарственной формы эстриола, обладающей способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию указанного гормона, где указанные женщины подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдают, или страдали эстрогензависимой опухолью.

Краткое описание фигур

Фиг.1. Концентрации эстриола в плазме в зависимости от времени.

Подробное описание изобретения

В рамках настоящего изобретения, женщины, которые проходили или проходят лечение эстроген-рецептор-положительной опухоли, или женщины, которые имеют или подвергаются определенным факторам риска: генетическая восприимчивость (например, эстрогензависимый рак в семейном анамнезе, генетические мутации BRCA1 или BRCA2), применение/повышенная продукция канцерогенных гормонов (например, пероральные противозачаточные средства, гормонозаместительная терапия, беременность) и образ жизни (алкоголь, табак, ожирение, содержание жира в пище и т.д.), считаются женщинами с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли.

Эстрогензависимая опухоль включает рак молочной железы и любую другую доброкачественную, предзлокачественную или злокачественную опухолевую патологию, экспрессирующую эстрогеновые рецепторы, и/или развитие которой могут стимулировать эстрогены.

В частности, женщины, которые являются носителями генетических мутаций BRCA1 или BRCA2, женщины, которые проходят лечение или имеют в анамнезе случай рака молочной железы, рака эндометрия, атипичной гиперплазии эндометрия, предраковых нарушений, эстрогензависимой меланомы, эстрогензависимого рака яичников, эстрогензависимой опухоли печени или миом, могут извлекать выгоду из лечения с применением лекарственных форм настоящего изобретения, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола.

Следует четко понимать, что когда приводится ссылка на "абсорбцию эстриола", это означает абсорбцию эстриола в плазму.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению указанных лекарственных форм, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола, для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли.

Также он относится к способу предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли, с применением лекарственных форм настоящего изобретения, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола.

Другой вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола, для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, страдающих или страдавших эстрогензависимой опухолью, при лечении с помощью любой терапии, ингибирующей продукцию эстрогенов или влияющей на их активность в опухолевых клетках.

Также он относится к способу предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, страдающих или страдавших эстрогензависимой опухолью, при лечении с помощью любой терапии, ингибирующей продукцию эстрогенов или влияющей на их активность в опухолевых клетках, с применением лекарственных форм настоящего изобретения, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола.

Предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением ингибиторов эстрогеновых рецепторов.

Другой более предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением ингибиторов ароматазы.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением аналогов релизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, в особенности с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, подвергшихся абляции яичников.

Другой вариант осуществления также относится к способу предотвращения риска развития гормонозависимых опухолей на системном уровне, связанного с эстрогеновой терапией, который включает вагинальное введение лекарственной формы эстриола, которая отличается способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию указанного гормона.

Как уже упоминалось, фармацевтические лекарственные формы, применяемые в способе лечения настоящего изобретения, являются лекарственными формами, которые формируют систему, самостоятельно ограничивающую абсорбцию эстриола. В рамках настоящего изобретения, лекарственная форма со способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола является лекарственной формой, которая обеспечивает низкую абсорбцию гормона (пиковые концентрации эстриола в плазме менее 150 пг/мл, предпочтительно менее 125 пг/мл) при атрофии вагинальной слизистой оболочки, и незначительную абсорбцию (которая выражается в наличии пиковых концентраций эстриола в плазме, близких к базовым физиологическим значениям) после устранения атрофии в результате местного действия эстриола. В частности, фармацевтическая лекарственная форма может являться любой лекарственной формой, которая при вагинальном введении создает пиковые концентрации эстриола в плазме менее 50 пг/мл, предпочтительно менее 30 пг/мл, более предпочтительно менее 25 пг/мл, еще более предпочтительно меньшие или равные 20 пг/мл, после многократного введения раз в день в течение некоторого периода продолжительностью 1-4 недели, более конкретно 2-3 недели, а также после указанного периода, если введение продолжается.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения может являться любой лекарственной формой, которая обеспечивает существенное уменьшение системного воздействия эстриола (определенного количественно с использованием AUC концентраций эстриола в плазме в зависимости от времени) после его многократного ежедневного введения в течение нескольких дней после устранения вагинальной атрофии. В частности, она является любой лекарственной формой, которая обеспечивает AUC менее 1000 пг/мл×ч, предпочтительно меньше чем 750 пг/мл×ч, более предпочтительно менее 600 пг/мл×ч, в начале лечения, более конкретно, в первый день лечения, и AUC менее 750 пг/мл×ч, предпочтительно менее 500 пг/мл×ч, более предпочтительно менее 300 пг/мл×ч, еще более предпочтительно менее 250 пг/мл×ч, после многократного введения один раз в день в течение некоторого периода продолжительностью 1-4 недели, в частности 2-3 недели, а также после указанного периода, если введение продолжается.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения может являться любой лекарственной формой, которая обеспечивает практически несущественное системное воздействие после устранения урогенитальной атрофии. В частности, она являться любой лекарственной формой, которая обеспечивает AUC, меньшую или равную 150 пг/мл×ч после многократного введения раз в день в течение некоторого периода продолжительностью 1-4 недели, предпочтительно 2-3 недели, а также после указанного периода, если введение продолжается.

Фармацевтическая лекарственная форма может находиться, например, в твердой форме (вагинальные суппозитории, таблетки и т.д.), полутвердой форме (гели, кремы и т.д.), в форме жидкости или пены. При этом она может содержать любой из наполнителей, известных специалисту, квалифицированному в данной области техники. Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтические лекарственные формы настоящего изобретения представляют собой полутвердые лекарственные формы, например, гели, крем-гели или кремы.

В предпочтительном варианте осуществления они представляют собой мукоадгезивные гели, крем-гели или кремы, содержащие, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер (гелеобразователь и/или загуститель) и такое количество эстриола, которое обеспечивает введение менее 0,5 мг/день.

В более предпочтительном варианте осуществления мукоадгезивные лекарственные формы настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, два биоадгезивных полимера и такое количество эстриола, которое обеспечивает введение менее 0,3 мг/день, предпочтительно менее 0,1 мг/день, еще более предпочтительно 0,07-0,002 мг/день. Например, лекарственные формы могут содержать эстриол в количестве, меньшем или равном 0,03% по весу, предпочтительно меньшем или равном 0,01% по весу, более предпочтительно 0,007-0,0002% по весу, еще более предпочтительно 0,005-0,001% по весу лекарственной формы.

Биоадгезивные полимеры, применяемые в лекарственных формах настоящего изобретения, выбраны из полимеров целлюлозы, природных камедей, альгината натрия, полиоксиэтиленов, акриловых гомо или сополимеров, а также их смесей. Полимеры целлюлозы могут быть выбраны из метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Природные камеди могут быть выбраны, например, из гуаровой камеди, камеди карайи, ксантановой камеди и вигума. Акриловые полимеры предпочтительно выбраны из полимеров по типу акриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем (поставляемых под торговой маркой Noveon® AA-1 Polycarbophil), и полимеров, полученных из акриловой кислоты путем сшивания аллилсахарозой или аллилпентаэритритом, которые называются карбомерами (поставляются под торговой маркой Carbopol®).

Карбомер является непатентованным наименованием, принятым множеством организаций, включая Фармакопею США - Национальный формуляр (USP-NF), Совет по официальным наименованиям лекарственных средств (USAN) и Европейскую Фармакопею, для определения различных типов высокомолекулярных сшитых полимеров на основе акриловой кислоты, которые поставляются на рынок под торговой маркой Carbopol® (Карбопол). Указанные полимеры на основе полиакриловой кислоты, включающие тип Carbopol®, описаны в патентах США 2,798,053, 4,267,103, 5,349,030, 4,996,274, 4,509,949, 5,373,044, которые включены в настоящую заявку путем отсылки. В "Руководстве по фармацевтическим наполнителям" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006) также описаны полимеры типа Carbopol® под названием "Карбомер", при этом указанная монография также включена в настоящую заявку путем отсылки.

Карбомеры и полимер поликарбофил получают в процессе поперечного сшивания. Доступны различные сорта Карбополов, которые отличаются степенью поперечного сшивания и условиями получения. Carbopol® 934P сшивают аллилсахарозой и полимеризуют в растворителе (бензоле). Carbopol 5984EP сшивают аллилсахарозой и полимеризуют в этилацетате и циклогексане. Carbopol® 71G, 971P, 974P сшивают аллилпентаэритритом и полимеризируют в этилацетате. Carbopol® 980 и 981 сшивают аллилпентаэритритом и полимеризуют в смеси растворителей - этилацетата и циклогексана. Поликарбофил представляет собой поперечно-сшитый дивинилгликолем полимер, полимеризуемый в бензоле или этилацетате. Все полимеры, полученные в этилацетате, нейтрализуют 1-3% гидроксида калия.

Хотя Carbopol® 971P и Carbopol® 974P получают одинаковым способом в подобных условиях, различие между ними состоит в том, что Carbopol® 971P (USP29/NF24 Карбомер гомополимер типа A) имеет немного более низкое содержание сшивающего агента по сравнению с Carbopol® 974P (USP29/NF24 Карбомер гомополимер типа B). В результате Carbopol® 971P NF имеет вязкость в диапазоне 4000-11000 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8), тогда как Carbopol® 974P NF имеет вязкость в диапазоне 29400-39400 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8). По аналогичным причинам Carbopol® 981 NF имеет вязкость в диапазоне 4,000-10,000 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8), тогда как Carbopol® 980 NF имеет вязкость в диапазоне 40,000-60,000 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8).

В еще более предпочтительном варианте осуществления мукоадгезивные лекарственные формы, применяемые в способах настоящего изобретения, содержат, по меньшей мере, один полимер по типу карбомера, выбранный из полимеров акриловой кислоты, сшитых аллиловыми эфирами пентаэритрита, по меньшей мере, одну полиакриловую кислоту, сшитую дивинилгликолем, и эстриол в таком количестве, которое обеспечивает введение, меньшее или равное 0,1 мг/день.

Карбомер предпочтительно выбран из таких полимеров, синтез которых не требует использования бензола в качестве растворителя, таких как Carbopol® 71G NF, Carbopol® 971P NF, Carbopol® 974P NF, Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981 NF и Carbopol® 5984 EP. Более предпочтительно, карбомер выбран из полимеров, полимеризуемых в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана. Еще более предпочтительно, карбомер выбран из полимеров, полимеризуемых в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана, и имеющих вязкость в диапазоне 4,000-11,000 сПз.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы содержат, по меньшей мере, два биоадгезивных полимера, причем один является карбомер гомополимером, выбранным из Carbopol® 971P NF и Carbopol® 981 NF, а другой является поликарбофилом Noveon® AA-1, и количество эстриола, меньшее или равное 0,03% по весу лекарственной формы.

В более предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы содержат, по меньшей мере, поликарбофил Noveon® AA-1 и Carbopol® 971P NF, а также количество эстриола, меньшее или равное 0,03% по весу лекарственной формы.

Каждый из полимеров включен в таком количестве, которое необходимо для придания лекарственной форме таких физико-химических и органолептических свойств, которые подходят для вагинального введения. В случае акриловых полимеров количество обычно составляет 0,05-5% по весу лекарственной формы, предпочтительно 0,1-2%, более предпочтительно 0,25-1,5%.

Лекарственная форма может дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как увлажнители, смачиватели, солюбилизаторы, эмульгаторы, консерванты, жирные или липофильные вещества и т.д., в количествах, известных специалисту, квалифицированному в данной области техники.

Указанные лекарственные формы могут быть приготовлены способами, известными специалисту, квалифицированному в данной области техники.

Лекарственные формы, применяемые в способах настоящего изобретения, предпочтительно вводят в количестве, достаточном для формирования слоя по всей поверхности влагалища и получения эффективного и безопасного режима дозировки. Например, в случае полутвердых лекарственных форм обычно 1-5 граммов.

Устройства, которые могут применяться для введения полутвердых лекарственных форм, применяемых в способе настоящего изобретения, являются любым из аппликаторов с единичной дозой или разовой дозой, известных в уровне техники, например, аппликатором с плунжером или с помпой.

Доза эстриола, вводимая пациентам, подвергаемым лечению с применением способов настоящего изобретения, составляет менее 0,5 мг/день, предпочтительно менее 0,3 мг/день, более предпочтительно менее 0,1 мг/день.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения эстриол вводят в дозах 0,002-0,07 мг/день (2-70 мкг/день), предпочтительно 0,002-0,05 мг/день (2-50 мкг/день), более предпочтительно 0,01-0,05 мг/день (10-50 мкг/день), наиболее предпочтительно 0,02-0,05 мкг/день (20 и 50 мкг/день), для профилактики и/или лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли, в особенности эстроген-рецептор-положительного рака.

В другом конкретном варианте осуществления эстриол вводят в дозах 0,002-0,07 мг/день (2-70 мкг/день), предпочтительно 0,002-0,05 мг/день (2-50 мкг/день), более предпочтительно 0,01-0,05 мг/день (10-50 мкг/день), наиболее предпочтительно 0,02-0,05 мг/день (20-50 мкг/день), для лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин, страдаших или страдающих эстрогензависимой опухолью, при лечении с применением любой терапии, ингибирующей продукцию эстрогенов или влияющей на активность последних в опухолевых клетках.

Учитывая высокую безопасность лекарственных форм, применяемых в способе настоящего изобретения, лечение или профилактика вагинальной атрофии могут производиться одновременно с лечением или профилактикой гормонозависимой опухоли.

Продолжительность лечения и/или профилактики урогенитальной атрофии и схема введения настоящих лекарственных форм зависит от состояния пациента, реакции на лечение и сопутствующую терапию. Например, вводят дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг в день, в течение 2 или 3 недель, а затем продолжают вводить дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг два раза в неделю, в течение периода, необходимого для поддержания трофического состояния слизистой оболочки влагалища, без прерывания терапии. В альтернативе вводят дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг в день, в течение 2 или 3 недель, а затем продолжают вводить дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг два раза в неделю, в течение нескольких недель, например 6-10 недель, таким образом, прерывая терапию, пока симптомы не проявятся снова. В альтернативе, учитывая высокую безопасность лекарственных форм, применяемых в способах настоящего изобретения, может быть продолжено их ежедневное введение, или введение дважды в неделю, в дозе 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг, в течение более 3 недель, или более 10 недель, соответственно.

Иллюстративный пример изобретения описывается ниже. Ни в коем случае указанный пример не должен рассматриваться в качестве ограничения при интерпретации формулы.

Анализ

Сравнительная фармакокинетика и эффективность двух эстриол-содержащих лекарственных форм изобретения и коммерческого препарата эстриола (крем Ovestinon®, Organon) у женщин после менопаузы.

Описание

Тестируемые лекарственные формы являлись двумя вагинальными гелями на основе эстриола T1 (0,002% ITFE) и T2 (0,005% ITFE) со следующим составом:

Соединение Количество Количество
Активное вещество Эстриол 0,002% 0,005%
Наполнители Carbopol® 971 (0,5%) Поликарбофил Noveon® AA-1 (1,5%) 2% 2%
Глицерин 10% 10%
Метилпарабен 0,16% 0,16%
Пропилпарабен 0,02% 0,02%
Гидроксид натрия до pH=4,5 до pH=4,5
Вода до 100% до 100%

Указанные лекарственные формы сравнивали с лекарственной формой плацебо, не содержащей эстриола, и с коммерческим препаратом (кремом Ovestinon®, с 0,1% эстриола).

В анализе участвовали семьдесят женщин в постменопаузе с вагинальной атрофией, которых случайно распределяли в четыре группы - 3 с 20 пациентами в каждой и одну с 10 пациентами:

Женщины получали ежедневную терапию в течение 21 последовательного дня. 1 г геля в день вагинально вводили каждому пациенту в Группах B, C и D, и 0,5 г крема в день вагинально вводили каждому пациенту в Группе A.

Группа A: терапия Ovestinon (Контроль "К") (n=20)

Группа B: терапия 0,005% ITFE (n=20)

Группа C: терапия 0,002% ITFE (n=20)

Группа D: терапия 0% ITFE (Плацебо "П") (n=10)

Фармакокинетическое исследование проводили в подгруппе из 42 женщин, сформированных 12 пациентами каждой из групп, которые получали активную терапию (n=12 Группа A, n=12 B, n=12 C).

За день до начала терапии пациентов подвергали гинекологическому обследованию и анализу цервикально-вагинальной цитологии.

В первый день терапии лекарственную форму, соответствующую определенной группе, вводили вагинально всем пациентам и забирали пробы крови в момент 0 (перед введением), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч (после введения) только у 42 добровольцев для фармакокинетического исследования.

Во второй день введение повторно делали всем пациентам, и забирали кровь только у 42 добровольцев.

В дни 3-20 терапии соответствующую лекарственную форму ежедневно вводили всем пациентам вагинально. В дни 7 и 14 оценивали субъективную эффективность и переносимость непосредственно перед введением.

В день 21 все пациенты получали последнюю дозу терапии, при этом пробы крови в момент 0 (перед введением), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч (после введения) забирали только у 42 добровольцев для фармакокинетического исследования. Местную переносимость оценивали через 12 часов после введения.

В день 22 всех пациентов подвергали гинекологическому обследованию и анализу цервикальной-вагинальной цитологии, а также производили забор крови в вышеуказанные моменты времени только у 42 добровольцев.

Оценка действия в отношении вагинальной атрофии

Вагинальный мазок, взятый при гинекологическом обследовали в дни 0-22, фиксировали водорастворимым раствором для цитодиагностики (ЭДТА этанол/метанол) и окрашивали по Папаниколау с целью качественной оценки цитологического состояния и количества поверхностных клеток (SC), промежуточных клеток (IC) и парабазальных клеток (PC), которые будут использоваться при последующем определении индекса созревания (MI) и числового индекса созревания (MV).

Числовой индекс созревания (MV) вычисляют из индекса созревания (MI) следующим образом=0,2×% парабазальных клеток+0,6×% промежуточных клеток+1,0×% поверхностных клеток.

Данные качественных и количественных тестов (MI и MV) приведены в Таблицах I, II и III.

Таблица I
Частота цитологических показателей в день 0
(базовый уровень) и в день 22
(после введения лекарственных форм T1, T2, К или плацебо)
Цитологические показатели Т1 Т2 К П
День 0 День 22 День 0 День 22 День 0 День 22 День 0 День 22
Атрофические 7 1 7 0 7 0 2 2
Умеренно пролиферативные 5 5 4 5 5 3 4 4
Пролиферативные 1 2 0 1 0 3 0 0
Высоко пролиферативные 0 5 0 5 0 6 0 0
Всего 13 13 11 11 12 12 6 6
Таблица II
Индекс созревания (MI), основанный на дифференциальном количестве поверхностных клеток (SC), промежуточных клеток (ИС) и парабазальных клеток (PC) в дни 0 и 22, и различие с базовыми уровнями (ΔSC, ΔIC и ΔPC) после введения
лекартсвенных форм T1, T2, К и П
SCs/300: Среднее значение ± SD ICs/300: Среднее значение ± SD PCs/300: Среднее значение ± SD
День 0 День 22 ΔSC День 0 День 22 ΔIC День 0 День 22 ΔPC
Т1 12,92±
23,67
110,08±
79,80
97,15±
79,44
177,00±
117,11
174,00±
72,36
-3,00±
107,71
110,08±
126,83
15,92±
43,98
-94,15±
118,65
Т2 10,75±
12,17
111,25±
71,45
100,50±
76,84
207,00±
105,51
187,75±
71,25
-19,25±
71,38
82,25±
112,73
1,00±
3,46
-81,25±
111,46
К 9,50±
14,00
150,75±
73,55
141,25±
66,39
209,00±
95,82
149,25±
73,55
59,75±
126,06
81,50±
102,24
0,00±
0,00
-81,50±
102,24
П 15,50±
14,63
23,00±
18,26
7,50±
4,55
198,00±
123,90
206,50±
94,21
8,50±
34,12
86,50±
135,48
70,50±
109,2
-16,00±
32,40
Таблица III
Числовой индекс созревания (MV) в дни 0 и 22, и различие с базовым уровнем (ΔMV) после введения
лекарственных форм T1, T2, К и П
Терапия MV: Среднее значение ± SD
День 0 День 22 ΔMV
Т1 47,12±18,73 72,51±14,34 25,38±22,85
Т2 50,13±15,89 74,70±9,57 24,57±23,43
К 50,50±14,47 80,08±9,84 29,58±15,63
П 50,53±19,68 53,67±16,68 3,13±4,17

Таким образом, можно сделать вывод, что способ лечения настоящего изобретения эффективен в устранении вагинальной атрофии.

Анализ уровней эстриола в плазме

Концентрацию эстриола в плазме определяли с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) в пробах крови, полученных в моменты времени 0 (перед введением), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч (после введения) в дни 0, 1, 21 и 22 от 42 пациентов добровольцев.

Уровни в плазме, полученные в первый день терапии и в день 21, представлены в Таблицах IV и VI и на Графике 1.

Фармакокинетические параметры, вычисленные из данных значений, представлены в Таблицах V и VII.

Таблица IV
Уровни эстриола в плазме после введения разовой дозы лекарственных форм T1, T2 и К. День 1
Время (ч) Уровни эстриола в плазме: Среднее значение ± SD (пг/мл)
T1 T2 К
0 1,48±3,46 5,17±17,90 10,33±35,80
0,5 65,24±45,54 87,59±79,24 62,45±78,01
1 72,43+45,46 108,57±79,76 83,36+72,14
2 48,63+25,79 105,20+64,12 161,40+98,58
3 35,53+30,05 92,81±64,15 180,88±85,98
4 20,46±12,27 57,78+25,77 165,34±68,88
6 5,57±6,30 21,82+17,83 106,43±46,98
8 1,56+3,67 9,02+10,82 65,02±52,91
12 1,65+3,86 3,86+10,02 34,20+45,02
24 1,89±5,12 3,85±9,25 0,56±1,92
Таблица V
Фармакокинетические параметры (±SD) эстриола после введения ежедневной разовой дозы лекарственных форм T1, T2 и К. День 1
Cmax
(пг/мл) Скорректи-рованная доза
Tmax
(ч)
AUC0-t
(пг/мл×ч) Скорректи-рованная доза
AUC0-∞
(пг/мл×ч) Скорректи-рованная доза
t½ (ч) MRT (ч)
T1 60,57±27 1,29±0 171,65±80 194,29±73 1,59± 3,99±
T2 106,40±63 2,38±1 406,75±19 461,53±17 1,65± 4,57±
К 210,06±82 3,04±1 1221,97±5 1431,21±8 2,52± 5,79±
Таблица VI
Уровни эстриола в плазме после введения ежедневных доз лекарственных форм T1, T2 и К. День 21
Время (ч) Уровни эстриола в плазме: Среднее значение ± SD (пг/мл)
T1 T2 R
0 BLQL BLQL 4,98+6,45
0,5 5,18±8,07 2,48+6,14 4,92±6,54
1 8,40+10,29 10,56+14,39 7,33±8,28
2 11,20+9,92 17,79±17,01 23,94+11,60
3 13,00±7,25 19,32+13,88 38,58±21,40
4 8,47±6,28 16,30+9,16 60,08+25,51
6 1,63±4,21 7,28+5,62 72,36+39,18
8 0,87±3,00 1,85±3,43 76,17+34,78
12 BLQL BLQL 74,81±41,68
24 BLQL BLQL 3,47+7,40
BLQL=ниже минимального определяемого количества (5 пг/мл)
Таблица VII
Фармакокинетические параметры (±SD) эстриола после введения ежедневных доз лекарственных форм T1, T2 и К. День 21
Cssmax
(пг/мл) Скорректированная доза
TSSmax (ч) Cssmin
(пг/мл)
AUC
(пг/мл×ч) Скорректированная доза
T1 13,77±8,03 2,17±0,94 0,0±0,0 36,33±30,52
T2 22,80±15,78 3,25±1,14 0,0±0,0 73,71±46,86
R 89,95±38,55 7,67±3,06 2,97±5,49 800,11±363,51

Таким образом, можно сделать вывод, что показатели безопасности лекарственных форм настоящего изобретения весьма благоприятны, поскольку системное воздействие эстриола после многократного введения является практически незначительным (чрезвычайно низким). Кроме того, системное воздействие значительно ниже, чем системное воздействие, развивающееся после введения контрольного продукта.

Кроме того, хотя системное воздействие эстриола значительно ниже, лекарственные формы настоящего изобретения вызывают подобное увеличение числового индекса созревания в день 22 по сравнению с днем 0, что указывает на эффект, аналогичный эффекту контрольного продукта в слизистой оболочке влагалища.

1. Применение эстриола для изготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения эстриола в дозе менее или равной 0,1 мг/день для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.

2. Применение по п.1, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой зависимости концентрации эстриола в плазме от времени менее 500 пг/мл·ч после ежедневного введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 1-4 недели.

3. Применение по п.2, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой менее 300 пг/мл·ч.

4. Применение по п.3, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой менее 250 пг/мл·ч.

5. Применение по п.4, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой, меньшую или равную 150 пг/мл·ч, после ежедневного введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 2-3 недели.

6. Применение по п.1, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает уровни эстриола в плазме менее 50 пг/мл после введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 1-4 недели.

7. Применение по п.6, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает уровни эстриола в плазме менее 25 пг/мл после введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 2-3 недели.

8. Применение по п.7, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает уровни эстриола в плазме менее или равные 20 пг/мл.

9. Применение по п.1, где абсорбция эстриола является низкой при атрофии вагинального эпителия, и абсорбция эстриола становится незначительной после того, как повторное введение лекарственной формы устраняет вагинальную атрофию.

10. Применение эстриола по п.9, где площадь под кривой зависимости концентрации эстриола в плазме от времени составляет менее 1000 пг/мл·ч при атрофии вагинального эпителия и менее 500 пг/мл·ч после устранения вагинальной атрофии.

11. Применение эстриола по п.10, где площадь под кривой зависимости концентрации эстриола в плазме от времени составляет менее 750 пг/мл·ч при атрофии вагинального эпителия и менее 250 пг/мл·ч после устранения вагинальной атрофии.

12. Применение по п.9, где вагинальная атрофия устраняется в течение 2-10 дней, более конкретно в течение 2-7 дней, наиболее конкретно в течение 2-5 дней после начала терапии.

13. Применение эстриола по любому из предшествующих пунктов для предупреждения или лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин, которые являются носителями генетических мутаций BRCA1 или BRCA2, или имеют в анамнезе рак молочной железы, рак эндометрия, атипичную гиперплазию эндометрия, предраковые нарушения, эстрогензависимую меланому, эстрогензависимый рак яичников, эстрогензависимую опухоль печени или миомы.

14. Применение эстриола по п.13 для предупреждения или лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин, которые подверглись абляции яичников.

15. Применение по п.1, где доза эстриола составляет 0,002-0,07 мг/день.

16. Применение по п.15, где доза эстриола составляет 0,01-0,05 мг/день.

17. Применение по любому из пп.1-12, где фармацевтическая лекарственная форма представляет собой мукоадгезивный гель, крем-гель или крем, содержащий, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер.

18. Применение по п.17, где указанный биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из полимеров целлюлозы, природных камедей, альгината натрия, полиоксиэтиленов, акриловых полимеров и их смесей.

19. Применение по п.18, где указанный биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

20. Применение по п.18, где указанный биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из полимеров типа акриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем, и полимеров, полученных из акриловой кислоты, сшитой аллилсахарозой или аллилпентаэритритом.

21. Применение по п.17, где фармацевтическая лекарственная форма содержит, по меньшей мере, одну полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем, и, по меньшей мере, один полимер акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми эфирами пентаэритрита.

22. Применение по п.21, где акриловая кислота, сшитая аллиловыми эфирами пентаэритрита, полимеризирована в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана.

23. Применение по п.22, где акриловая кислота, сшитая аллиловыми эфирами пентаэритрита и полимеризованная в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана, имеет вязкость в диапазоне 4,000-11,000 сПз.

24. Применение по любому из пп.20-23, где количества указанного акрилового полимера, сшитого дивинилгликолем, и/или указанных полимеров, полученных из акриловой кислоты, сшитой аллилсахарозой или аллилпентаэритритом, отдельно составляют 0,05-5% от веса состава, предпочтительно 0,1-2%, более предпочтительно 0,25-1,5%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии и вирусологии. Предложен поксвирус осповакцины, который обладает онколитической активностью.

Изобретение относится к конъюгатам антитело-лекарственный препарат, содержащим заряженные линкеры, сшивающим реагентам, фармацевтическим композициям, включающим конъюгаты антитело-лекарственный препарат.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к применению новых производных пирролопиразина формулы (I), где переменные Q и R являются такими, как определено в заявке, которые ингибируют JAK и SYK, и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, 2 н.

Изобретение относится к новым производным 5-фторурацила общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают противоопухолевым действием, сбалансированным с уровнем токсичности, и могут быть использованы в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства для лечения злокачественных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новым производным ацилтиомочевины формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота или атома(ов) серы, или R1 и R2 могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолино группу; где заместитель выбирают из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алканоильную группу, C1-6 алкильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, С2-6 алкенильную группу, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламино группу, C1-6 алканоиламиногруппу, C1-6 алкиламинокарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, С6-14 ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклил-карбонильную группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, и оксо группу; R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; и R4 представляет собой атом галогена; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или C1-6 алкоксигруппу.

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием.

Изобретение относится к средству для лечения злокачественных новообразований, содержащее S,N-замещенное производное изотиомочевины общей формулы: где R1=C2H5; i-C3H7; R2=C2H5; i-C3H7. Соединения способны замедлять опухолевый рост и подавлять процессы метастазирования новообразований.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению вакцин против рака, и может быть использовано в медицине. Выделенный пептид, обладающий способностью индуцировать цитотоксический Т-лимфоцит (ЦТЛ) в присутствии антигенпрезентирующей клетки, несущей HLA-A*2402, используют для получения антигенпрезентирующих клеток и соответственно ЦТЛ.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина или имидазопиримидина формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, где А представляет собой N или C(R6); R1 представляет собой водород, низший алкил; R2 представляет собой галоген, C(O)NR7R8 или C(O)OR9; R3 представляет собой водород, NR10R11; R4 представляет собой водород, низший алкил; R5 представляет собой фенил или тиазолил или пиридин, который возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена; R6 представляет собой водород, галоген, CN, С3-С6циклоалкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, фтор-низшего алкила, С3-С6циклоалкила, N(Н, низший алкил)-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси-низший алкокси-низшего алкила, N(низший алкил2)С(О)-низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси-низший алкил-оксетанил-низшего алкила, оксо-тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранил-низшего алкила, гидрокси-фтор-низшего алкила, тетрагидрофуранила, фенила и тиазолила или пиридина, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, морфолинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептила, 5,6-дигидро-8Н-имидазо[1,2-а]пиразинила, [1,4]оксазепанила, пиперазинила, тиоморфолинила и 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептила, где гетероциклил возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низший алкил-С(О), низший алкокси-низшего алкила, оксо, гидрокси, гидрокси-низшего алкила, N(низший алкил2); R9 представляет собой низший алкил; R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила.

Изобретение относится к композиции для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных с этим воспалительных осложнений. Указанная композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды, соединения бензофурана и необязательно экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для индивидуального подбора препаратов, содержащих пробиотические штаммы лактобактерий, для эффективной интравагинальной терапии.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения вагинальных инфекций. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для спринцеваний влагалища в первую фазу лечения бактериального вагиноза. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для спринцеваний влагалища. .

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, эндокринологии, и может быть использовано для коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме. .
Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции в виде пасты для защиты кожи. Композиция включает пленкообразователь, представляющий собой сополимер бутилметакрилата с метилметакрилатом, гидроколлоид, наполнитель, пластификатор и спиртовой разбавитель при определенном содержании компонентов.
Наверх