Лекарственное средство, обладающее иммунорегуляторным свойством, для лечения аутоиммунных заболеваний

Изобретение относится к биофармакологии и медицине и касается лекарственных средств для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная склеродермия, инсулинозависимый сахарный диабет и других, за счет своих иммунорегуляторных свойств. Лекарственное средство содержит смесь из четырех компонентов, взятых в следующем весовом соотношении: трофобластический β-1-гликопротеин от 2,0 до 5,0%; иммуноглобулин класса А от 10,0 до 30,0%; иммуноглобулин класса M от 15 до 35,0%; иммуноглобулин класса G - остальное до 100%. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения аутоиммунных заболеваний как на стадии ремиссии, так и при обострениях болезни, и существенне улучшение иммунорегуляторных и иммуномодулирующих свойств лекарства. 5 ил.

 

Область техники, к которой относится разработанное изобретение.

Изобретение относится к биофармакологии и медицине и касается лекарственных средств для лечения различных аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная склеродермия, инсулинозависимый сахарный диабет и др., всего около 50 наименований) за счет своих иммунорегуляторных свойств.

В настоящее время в связи с резким повышением количества аутоиммунных заболеваний населения (более 7% населения земного шара) и особенно молодых, перед практической медициной стоит важная задача повышения эффективности разрабатываемых лекарственных средств с точки зрения сроков лечения болезни, стабильности лечебного эффекта, стоимости лечения.

Эффективного лечения аутоиммунных заболеваний не существует, гак как применяемые на сегодняшний день средства в процессе лечения не устраняют причину данных заболеваний и обладают многими побочными эффектами, вследствие чего эти заболевания приобретают длительное хроническое течение, и четверть от общего числа вольных приобретают инвалидность.

Уровень техники.

Известно средство для лечения различных аутоиммунных заболевании с помощью трофобластического β-1-гликопротеина (далее - ТБГ), (патент №2056852, МПК: A61K, 35/50, 1994 г.), который проявляет иммунорегуляторные свойства.

ГБГ используется в качестве патогенетического средства для лечения аутоиммунных заболеваний, связанных с дефицитом супрессорной активности лимфоцитов больных, за счет способности избирательно повышать супрессорную активность лимфоцитов.

При обострении заболевания супрессорная активность лимфоцитов больного резко снижена и составляет приблизительно около 20% (тогда как в норме у здорового человека данный показатель составляет приблизительно 60%).

Иммунокоррекция ТБГ на стадии обострения заболевания позволяет в определенной мере купировать данное обострение, а на стадии ремиссии - предупредить появление последующих обострений заболевания.

Недостатком данного лекарственного средства при его использовании в вышеуказанном качестве является низкая эффективность лечения, так как при использовании его, например, на стадии обострения аутоиммунного заболевания оно может проявлять свое действие лишь через 4-5 дней после его введения в организм больного.

Известно проявление иммунорегуляторных свойств иммуноглобулинами для внутривенного введения и на основе этого применение их для терапии различных аутоиммунных заболеваний, например, препараты Intragam, Интраглобин-F, Octagam, Venimmun-N, Santoglobulin на основе иммуноглобулина IgG (Ева Майда "Справочник по рассеянному склерозу для больных и их близких", 1999, Интер эксперт, стр.83-94).

Недостатками данных лекарственных средств являются:

- они не предназначены для использования на стадии обострения аутоиммунного заболевания, а могут применяться только на стадии ремиссии:

- необходимость продолжительной (не менее 2-х лет) терапии с частым (ежедневным или еженедельным в зависимости от конкретного препарата) введением препарата, что является дорогостоящим и не соответствует современным техническим требованиям введения препарата (инфузии).

Известно средство для лечения различных аутоиммунных заболеваний, основанное на смеси ТБГ с иммуноглобулином одного определенного класса (или с IgG, или с IgM, или с IgA) (патент РФ на изобретение №2303995 C1, МПК: A61K, 38/16; 2006 г.).

Недостатками данного лекарственного средства являются не отвечающая современным требованиям эффективность лечения и нестабильность проявляемых лечебных характеристик по причине различных изначальных свойств иммуноглобулинов, а также отсутствие обосновынных соотношений компонентов данного препарата и дозировок его на курс лечения, что подтверждается тем фактом, что за 6 лет существования патента до сих пор не налажено ни производство востребованного здравоохранением препарата и не продано ни одной лицензии кому-либо, что говорит о том, что средство по данному патенту разработано больше на широту охвата патентных прав, чем на практическую реализацию.

Последнее средство взято авторами в качестве прототипа предложенного, как наиболее близкое по составу компонентов, так и по достигаемому лечебному эффекту при использовании.

Раскрытие изобретения.

Задачей, которую авторы ставили при разработке нового лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, являлось повышение эффективности лечения аутоиммунных заболеваний как на стадии ремиссии так и при обострениях, путем стабильного увеличения супрессорной активности мононуклеарных клеток периферической крови (лимфоцитов) и секреции цитокинов ТФР-β (трансформирующий фактор роста β) у больных.

Данная задача решена в предложенном смесевом лекарственном средстве, которое содержит 4 компонента, взятых в следующих весовых соотношениях:

- трофобластический β-1 - гликопротеин от 2,0 до 5,0%;
- иммуноглобулин класса A от 10,0 до 30,0%;
- иммуноглобулин класса M от 15,0 до 35,0%;
- иммуноглобулин класса G остальное до 100%.

Новыми признаками в предложенной композиции по отношению к прототипу являются:

- выполнение добавки препарата из смеси иммуноглобулинов трех классов - IgA, IgM и IgG;

- диапазон процентного весового сочетания ингредиентов в композиции.

Вышеуказанное сочетание известных в фармакологии компонентов и их процентное весовое соотношение в смесевой композиции, по мнению авторов, образует совокупность признаков изобретения, которую можно назвать существенной, т.к. вышеуказанный лечебный результат, а именно, повышение эффективности лечения аутоиммунных заболеваний как на стадии ремиссии, так и при обострениях, до настоящей композиции известными средствами еще в мире не достигался.

Вышеуказанная комбинация позволяет существенно усилить супрессорную активность мононуклеарных клеток, что показано через такие расчетные показатели как, индекс ингибиции (ИИ) и индекс супрессии (ИС), а также секрецию цитокинов ТФР-β лимфоцитами у больных с возможным одновременным обеспечением стабильности вышеуказанных характеристик в процессе лечения разных больных.

Краткое описание графиков и таблиц.

Вышеуказанное подтверждено нашими исследованиями, основанными на результатах экспериментов, и экспериментально-расчетными данными, которые изложены на графиках и в сравнительной таблице (см. фиг.1-5), где:

На фиг.1 и фиг.2 представлены графики изменения индекса ингибиции (ИИ) и индекса супрессии (ИС) - расчетных показателей супрессорной активности мононуклеарных клеток в зависимости от дозы трофобластического β-1-гликопротеина (ТБГ) п препарате.

На фиг.3 и фиг.4 представлены графики изменения тех же расчетных показателей в зависимости от дозы каждого из трех иммуноглобулинов добавки (IgA, IgM и IgG) в препарате.

ИЗ графиков на фиг.1 и 2 видно, что для эффективного действия ТБГ в заявляемом препарате необходимо содержание его в препарате по нижней границе 1,50% и верхней границе 18,0% (значения показателей ИИ и ИС для практического использования должны быть более 20%).

Из графиков на фиг.3 и 4 видно, что эффективность действия иммуноглобулинов классов IgA и IgM в добавке в концентрации, превышающей 30% и 35% соответственно, нестабильна in vivo и они разрушаются, за счет чего показатели ИИ и ИС существенно снижаются до величин менее 20%, тогда как иммуноглобулин класса IgG, являясь обязательным активным компонентом в смеси иммуноглобулинов (см. аналоги на его основе), более стабилен, его концентрация не столь критично влияет на эффективность лечения, что дает право использовать данный компонент как наполнитель до 100% в заявляемом лекарственном средстве.

Вместе с этим, процентное содержание компонентов IgA и IgM, ниже 10% и 15% соответственно, является недостаточными для практического применения заявляемого лекарственного средства, т.к. в этом случае показатели супрессорной активности мононуклеарных клеток ИС и ИИ менее 20%, что также недопустимо.

В таблице, приведенной на фиг.5. представлены смводные данные по роезультатам постановки реакций с различными соотношениями основы(ТБГ) к добавке (смесь иммуноглобулинов IgA, IgM и IgG. Под препаратом в таблице указано заявляемое лекарственное средство.

Из таблицы на фиг.5 видно, что с учетом количественных ограничений значений индекса ингибиции (ИИ) и индекса супрессии (ИС), следующих из графиков на фиг.1-4, диапазон соотношения основы - трофобластического β-1 - гликопротеина (ТБГ) и добавки в виде смеси иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG, в котором обеспечивается стабильная практическая эффективность разработанного препарата, довольно широк и лежит в пределах от 1:9 до 1:49, при этом значения показателей супрессорной активности мононуклеарных клеток ТИТ и ИС заявляемого лекарственного средства превышают аналогичные показатели прототипа более чем на 25%.

Осуществление изобретения.

Предлагаемое лекарственное средство для лечения аутоиммунных заболеваний может быть изготовлено, например, следующим образом. При получении данного лекарственного препарата исходным сырьем являются плазма донорской крови и ретроплацентарная сыворотка.

Плазму донорской крови планируется получать по договорам от станций переливания крови, а ретроплацентарную сыворотку - из родильных домов. Сырье в термоконтейнерах по холодовой цепи поступает на предприятие в замороженном состоянии (-25°C), поэтому предварительным этапом обработки сырья является его размораживание (до 0+2°C).

Далее производят измерение количества плазмы и ретроплацентарной сыворотки, после чего производится загрузка реакторов.

В ходе последовательных этапов фракционирования, в частности спиртовое фракционирование по Кону (общеизвестный технологический регламент фракционирования по методу Кона («Типовой комплексный регламент производства белковых препаратов плазмы донорской крови», утвержденный зам. Министра здравоохранения СССР 12.12.1979 г.) на холоде (осаждение необходимыми реагентами в реакторах с последующим центрифугированием), на двух отдельных технологических линиях производится получение иммуноглобулинового смесевого препарата из плазмы донорской крови, и трофобластического β-1-гликопротеина из ретроплацентарной сыворотки.

Для дальнейшего получения ТБГ необходима трехстадийная хроматография для двойной очистки от балластных белков и вирусинактивации.

После получения растворов обоих препаратов необходимо провести постадийно ультрафильтрацию, осветляющую и стерилизующую фильтрации.

Планируется получать несколько форм конечного продукта: для перорального применения - лиофильно высушенная форма препарата, для ректального применения - суппозитории, для внутривенного применения - флаконы с раствором данного препарата.

Для достижения поставленных целей необходимо проведение всех технологических этапов в стерильных условиях. В качестве стабилизатора планируется использование мальтозы, глицина или глюкозы.

В дальнейшем планируется определение оптимальной дозы препарата по результатам клинических испытаний на различных возрастных группах.

При проведении технологических этапов производства предлагаемого средства используются стандартные оборудование и приспособления.

Лечебный эффект заявляемого средства заключающийся в повышении эффективнорсти лечения аутоииммунных заболеваний как на стадии ремиссии, так и при обострениях болезни обеспечен существенным улучшением иммунорегуляторных и иммуномоделирующих свойств лекарства, т.к. оно стабильно обладает на 25-30% лучшей способностью повышать супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови у больных с аутоиммунными заболеваниями и секрецию ими цитокинов ТФР-Р по сравнению с прототипом.

В настоящее время разработчики проводят работу по промышленному освоению данной технологии на ООО «АУТОФАРМА», а также организацией доклинических и клинических испытаний на базе Гематологического научного центра в Москве.

6

Лекарственное средство, обладающее иммунорегуляторным свойством, для лечения аутоиммунных заболеваний на основе смеси трофобластического β-1 - гликопротеина и иммуноглобулиновой добавки, отличающееся тем, что добавка составлена из иммуноглобулина класса A, иммуноглобулина класса M и иммуноглобулина класса G, при этом компоненты взяты в следующем весовом соотношении:

трофобластический β-1 - гликопротеин от 2,0 до 5,0
иммуноглобулин класса A от 10,0 до 30,0
иммуноглобулин класса M от 15,0 до 35,0
иммуноглобулин класса G остальное до 100



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к штамму Lactobacillus paracasei subspecies paracasei, обладающему антимикробными и иммуномодулирующими свойствами, и к продукту, содержащему указанный штамм. Штамм депонирован в CNCM под номером I-3689.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело, специфично связывающее сегмент M1' IgE и которое индуцирует апоптоз в экспрессирующих IgE В-клетках, и его антигенсвязывающий фрагмент.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено гуманизированное анти-NKG2A антитело, полученное из мышиного антитела Z270, охарактеризованное через аминокислотные последовательности вариабельных доменов, и способ его получения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Предложены способ предотвращения, подавления или лечения депрессивного расстройства, ассоциированного с рассеянным склерозом, состоящий из введения терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, выбранного из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и FTY720-фосфата, и применение вышеперечисленных соединений для изготовления лекарственного препарата того же назначения.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения желудочно-кишечных болезней телят. Способ включает использование подкожной инъекции сыворотки крови животных-реконвалесцентов, содержащей антигемагглютинины к рота- и коронавирусам в титрах 1:128 и 1:64 соответственно.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к трансплантологии, и может быть использована для лечения реакции «трансплантат против хозяина (GVHD). Для этого индивиду вводят полипотентные клетки, которые не являются эмбриональными стволовыми клетками, эмбриональными герминативными клетками, герминативными клетками.

Настоящее изобретение относится к селективным лигандам сигма(σ)-рецепторов, обладающим прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении нормальных нейронных клеток и раковых клеток, фармацевтической композиции на их основе и их применению для получения соответствующих фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным, нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным и ноотропным аналептическим или седативным действием.

Изобретение относится к стабильным пептидным аналогам альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH), которые имеют сродство к рецептору меланокортина 1 (MC1R), фармацевтическим препаратам пептидных аналогов α-MSH, а также к способам применения этих аналогов для лечения заболеваний в медицине и в ветеринарии, связанных с MC1R.

Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению, представленному формулой (I), где R1 представляет собой С1-6алкил; R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и n представляет собой 1 или 2; или его соль.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено гуманизированное антитело к человеческому интегрину альфа-9 (α9), полученное из антитела Y9A2 мыши и обладающее улучшенной активностью и термостабильностью.

Изобретение относится к конъюгатам антитело-лекарственный препарат, содержащим заряженные линкеры, сшивающим реагентам, фармацевтическим композициям, включающим конъюгаты антитело-лекарственный препарат.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (I): где m и n являются независимо целыми числами от 1 до 6; каждый из X1-X3 и Y1-Y3 является О; R1-R3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или алкила; и R является O-(CH2)x-C(=O)NR'-(CH2)y-NHR', причем: x и y каждый являются независимо целыми числами от 1 до 6; и R' выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.

Предложенная группа изобретений относится к области иммунологии и медицины. Предложены композиции, содержащие антитело к дигоксину, для ослабления действия фактора некроза опухолей на молекулу клеточной адгезии и для ослабления индукции TNF экспрессии ICAM, VCAM и Е-селектина в эндотелиальной клетке.

Изобретение относится к антибактериальному средству для лечения желудочно-кишечных заболеваний, преимущественно острых кишечных инфекций, в том числе неустановленной этиологии. Заявляемый препарат представляет собой смесь антибиотика и биологического компонента, где в качестве антибиотика используется хлорамфеникол, а в качестве биологического компонента комплекс иммуноглобулинов IgG(56-60):IgA(16-22):IgM(22-24) при следующем соотношении, мг/капсулу: хлорамфеникол - 300 мг, комплекс иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM - 120 мг. Технический результат заключается в значительном сокращении сроков заболевания приматов острой кишечной инфекцией.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Предложено моноклональное антитело, которое специфически связывает сульфатиды и сульфатированные протеогликаны, а также фармацевтическая композиция для лечения атеросклероза и набор реагентов для диагностики атеросклеротических повреждений, применение антитела для получения лекарственного средства для лечения атеросклероза и в качестве вакцины.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациента с вторичной опухолью кости. Для этого пациенту вводят антитело или его фрагмент, специфическое для PDGFRα человека.
Изобретение относится к антибактериальному средству для лечения желудочно-кишечных заболеваний, преимущественно острых кишечных инфекций, в том числе неустановленной этиологии.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело, специфично связывающее сегмент M1' IgE и которое индуцирует апоптоз в экспрессирующих IgE В-клетках, и его антигенсвязывающий фрагмент.
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и касается лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается получения быстродействующего эффективного и безопасного средства для лечения ринита. Решение этой задачи обеспечивает средство для лечения ринита, в частности аллергического ринита, содержащее натрийуретический пептид С-типа (CNP) и/или натрийуретический пептид В-типа (BNP) в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к биофармакологии и медицине и касается лекарственных средств для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная склеродермия, инсулинозависимый сахарный диабет и других, за счет своих иммунорегуляторных свойств. Лекарственное средство содержит смесь из четырех компонентов, взятых в следующем весовом соотношении: трофобластический β-1-гликопротеин от 2,0 до 5,0; иммуноглобулин класса А от 10,0 до 30,0; иммуноглобулин класса M от 15 до 35,0; иммуноглобулин класса G - остальное до 100. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения аутоиммунных заболеваний как на стадии ремиссии, так и при обострениях болезни, и существенне улучшение иммунорегуляторных и иммуномодулирующих свойств лекарства. 5 ил.

Наверх