Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

.

Технический результат: получено новое соединение, которое проявляет антитромбоэмболическое действие и может быть использовано в медицине. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств профилактики тромбоэмболических состояний.

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин), который длительно и успешно применяется в практической медицине и имеет доказанную эффективность в качестве средства профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и осложнений (Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C.Y.Hsu, J.W.Norris, E.L.Hogan, P.Bladin, H.B.Dinsdale, F.M.Yatsu, M.P.Earnest, P.Scheinberg, L.R.Caplan, H.R.Karp // Stroke. - 1988. - Vol.19. - №6. - P.716-722. De Sanctis, M.T.Treatment of retinal vein thrombosis with pentoxifylline: a controlled, randomized trial / M.T. De Sanctis, M.R.Cesarone, G.Belcaro, L.Incandela e.a. // Angiology. - 2002. - №53. - P.72-73).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих антитромбоэмболическое действие.

Технический результат - получение вещества, проявляющего антитромбоэмболическое действие.

Сущность изобретения: циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ia) формулы

проявляющая антитромбоэмболическое действие.

Заявляемое соединение синтезировали следующим образом.

Соединение Ia синтезируют из 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина (Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дионов / Ф.А.Халиуллин, Ю.В.Шабалина, P.M.Шарафутдинов // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46, №5. - С.698-701) в 2 стадии. При кипячении 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина с 2-кратным мольным избытком тиогликолевой кислоты в водной среде в присутствии гидроксида калия образуется 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусная кислота, взаимодействие которой с циклогексиламином в среде ацетона приводит к циклогексиламмониевой соли [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

Пример 1. Синтез соединения Ia.

К раствору 0,84 г (15 ммоль) гидроксида калия в 50 мл воды добавляют 0,92 г (10 ммоль) тиогликолевой кислоты и 1,89 г (5 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина, кипятят в течение 1 часа. Охлаждают, нейтрализуют 3,7% раствором хлористоводородной кислоты до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,52 г (78%) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Тпл 201-203°С (из воды).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 40,2 Н 4,2 N 14,4 - C13H16N4O6S2

Вычислено, %: С 40,4 Н 4,1 N 14,6

ИК спектр (таблетки с KBr), ν, см-1: 1133,6; 1312,0 (SO2 вал.), 1650,6; 1658,5; 1666,3; 1671,6; 1693,6; 1699,1 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.), 2380-3030 (acc. O-Н вал.).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 1,26 (3Н, т, J 7,0 Гц, СН3), 3,55 (3Н, с, 3-СН3), 4,06-4,18 (4Н, м, SCH2 и 1-СН2), 4,35-4,44 (2Н, м, S(CH)2), 5,17-5,28 (2Н, м, S(CH)2), 5,53-5,66 (1Н, м, 7-СН).

К раствору 1,94 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 80 мл ацетона добавляют 0,64 г (6,5 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 2,18 г (89%) соединения Ia. Тпл 223-225°С (из диоксана).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 46,8 Н 6,0 N 14,4 - C19H29N5O6S2

Вычислено, %: С 46,7 Н 6,2 N 14,6

ИК спектр (таблетки с KBr), ν, см-1: 1135,5; 1320,1 (SO2 вал.), 1661,5; 1698,6 (С-С вал., C=N вал., СО вал.), 2400-3150 (N+H3 вал.).

Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м.д.: 1,09-1,31 (9Н, м, СН3 и (СН2)3), 1,51-1,91 (4Н, м, 2СН2), 2,82-2,93 (1Н, м, NCH), 3,42 (3Н, с, 3-СН3), 3,79 (2Н, с, SCH2), 3,94 (2Н, к, J 6,9 Гц, 1-СН2), 4,50-4,61 (2Н, м, S(CH)2), 5,00-5,11 (2Н, м, S(CH)2), 5,52-5,65 (1Н, м, 7-СН). Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в этаноле и диметилсульфоксиде.

Острая токсичность.

Определение острой токсичности проводили по методу Deichman и Le Blanc (Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. - М.: Медицина, 1989. - 150 с.). Для этого крысам внутрибрюшинно вводили исследуемые соединения в нарастающих дозировках с шагом в 100 мг/кг. Наблюдение за лабораторными животными проводились в течение 2 недель после инъекции. За ЛД50 принималась наименьшая доза, вызвавшая летальный исход.

Пример 2. Острая токсичность

При изучении ЛД50 заявляемого соединения установлено, что его токсичность существенно меньше (в 2,4 раза) токсичности препарата сравнения: по классификации К.К.Сидорова при внутрибрюшинном введении он относится к IV классу опасности (малотоксичные) (таблица 1).

Антитромбоэмболическое действие соединения Ia.

Антитромбоэмболическое действие соединения Ia определяли на модели тромбоэмболии легочной артерии по методу DiMinno G. и Silver M.J. (DiMinno, G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S.DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V. 225. - P.57-60). В хвостовую вену мышей вводили смесь растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно). В качестве критерия эффективности исследуемых соединений отмечали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой. За 1 час до моделирования тромбоэмболии внутрибрюшинно вводили исследуемые соединения в эквимолярных дозах: 70 мг/кг соединения Ia и 40 мг/кг пентоксифиллина. Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор в аналогичных объемах. Статистическая обработка данных проводилась с помощью теста χ2.

Пример 3. Антитромбоэмболическое действие соединения Ia.

При изучении коллаген-адреналинового тромбоза соединение Ia и пентоксифиллин в разной степени уменьшали гибель животных.

При введении раствора, содержащего 0,5 мг коллагена и 0,06 мг адреналина из расчета на килограмм массы тела, в хвостовую вену животным контрольной группы, в течение уже первого часа после введения индукторов тромбоза наблюдали гибель животных. В первый час после инъекции гибель составляла 60% мышей, в первые 3 суток падеж составил 100%.

Пентоксифиллин уменьшал гибель мышей при моделировании тромбоэмболии легочной артерии по сравнению с контролем. Выживаемость составила 58,3%. Основной падеж пришелся на первые сутки после введения индукторов тромбоза. В экспериментальной группе у животных, получивших соединение Ia, гибель значимо меньше в сравнении с контролем и препаратом сравнения. Выживаемость составила 75,1%, основной падеж пришелся в первые сутки эксперимента (таблица 2).

Выживаемость животных в группе, получавших соединение Ia, значимо превышала таковую в контрольной группе и в 1,3 раза в группе у животных, получавших пентоксифиллин.

Таким образом, заявляемое соединение Ia оказывает выраженное антитромбоэмболическое действие, превышающее действие пентоксифиллина, и выгодно отличается более низкой токсичностью.

Таблица 1
Параметры токсичности препарата сравнения и заявляемого соединения
Соединение ЛД50, мг/кг
Пентоксифиллин 250
Соединение Ia >600
Таблица 2
Показатели выживаемости при моделировании тромбоэмболии легочных артерий, n=12
Соединение Контроль Пентоксифиллин Соединение Ia Р2
Выживаемость, % 0,0 58,3* 75,1* <0,05
Примечание: * - уровень статистической значимости различий признаков контрольной и опытной групп (P1<0,01); P2 - уровень статистической значимости различий признаков групп получавших пентоксифиллин и заявляемое соединение Ia

1. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

2. Соединение по п.1, проявляющее антитромбоэмболическое действие.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям - замещенным 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионам-общей формулы 1, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R1 и R2 независимо обозначают C 1-6алкил; R4 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный трифторметилом; X обозначает водород или метил; и Y обозначает -C(O)R, где R обозначает С 1-6алкил; или Y обозначает -P(O)(OR5)2 , где R5 обозначает водород или C1-6алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства.

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы I, которые являются антагонистами аденозиновых рецепторов А2B и полезны для лечения различных болезненных состояний, включая астму и диарею, а также промежуточным соединениям для их получения.

Изобретение относится к технологически простому способу получения 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина общей формулы I и его солей с органическими и неорганическими кислотами.

Изобретение относится к новым производным 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, обладающим противогистаминным и антиаллергическим действием.

Изобретение относится к соединению формулы I или формулы II: в которых R1 и R 2 независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и Е представляет собой необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, при условии, что если D представляет собой ковалентную связь, Е не может представлять собой алкокси; R 3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; Х представляет собой необязательно замещенный арилен или гетероарилен; Y представляет собой ковалентную связь или алкилен, в котором один атом углерода может быть необязательно замещен на -O-, -S- или -NH-, и необязательно замещенный гидрокси, алкокси, необязательно замещенный амино, или -COR, в которой R представляет собой гидрокси, алкокси или амино; при условии, что если необязательный заместитель представляет собой гидрокси или амино, он не может быть смежным с гетероатомом; и Z представляет собой водород, необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; при условии, что Z представляет собой водород только при условии, что Y представляет собой ковалентную связь и Х представляет собой необязательно замещенный 1,4-пиразолен; и при условии, что если Х представляет собой необязательно замещенный арилен, Z представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии и касается новых производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формул Ia, b, с, d. .

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с; 3,4-с']дифуроксану формулы Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата, ингибирующего агрегацию тромбоцитов.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.

Описываются новые производные триазолопиридазина общей формулы их стереоизомерные или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где Q1 - H, -C1-6алкил, возможно замещенный фтором, или -С3-6циклоалкил; Q2 и Q3 - независимо означают H, -C1-6 алкил; R1-R3 независимо означают H, -C1-6алкил, -С3-6циклоалкил, -О-С3-6циклоалкил, -O-C1-8 алкил, гетероциклический остаток и др.; R4-R8 независимо означают H, -C1-6 алкил, -ОН, -O-C1-8 алкил, галоген, SF5 и др., способ их получения и применение в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и описывает способ коррекции нарушений функциональной активности тромбоцитов, заключающийся в применении мелаксена в качестве корректора дезагрегационного и гиперагрегационного состояния тромбоцитов, который вводят перорально белым нелинейным половозрелым крысам в дозе 1 мг/кг один раз в сутки курсом 7 дней.

Изобретение относится к соединениям-антикоагулянтам формулы (I): и их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет собой C1-C8 алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, выбранным из хлора или фтора.

Описываются новые соли триазолия общей формулы (I) их стерео- или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где X - C-R1 или N R1-водород, C1-6алкил или галоген; А- - анион фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты; Q1 - водород, -C1-6алкил, возможно замещенный, -С3-6циклоалкил, -C(O)-O-R11 или -C(O)-R11; R11 -C1-6алкил; Q2 и Q3 - водород; R2-R9 независимо означают водород, -С1-6алкил, возможно замещенный, -O(C1-8)алкил, возможно замещенный, и т.д., и применение данных соединений в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к твердому, орально применимому фармацевтическому составу, содержащему гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида в количестве от 1 до 60%.

Изобретение относится к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, применяемым для лечения ишемических нарушений деятельности сердца. .
Изобретение относится к медицине, а именно к реанимации и интенсивной терапии, и может быть использовано при лечении черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Для этого на фоне стандартной медикаментозной терапии дополнительно вводят в область нижненаружного угла орбиты, расположенного между глазным яблоком и костной орбитой, наружной и нижней прямой мышцами глаза, 0,3 мл раствора дексаметазона и 0,4 мл раствора трентала.

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7--1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы.Технический результат: получено новое соединение, которое проявляет антитромбоэмболическое действие и может быть использовано в медицине. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Наверх