Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона



Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона
Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона

 


Владельцы патента RU 2504548:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский федеральный университет" (СФУ) (RU)

Изобретение относится к новому производному β-лактамного антибиотика цефтриаксона, представленному общей формулой (I), содержащему группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил] (а), где R2=натрий, R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-. Соединение синтезировано взаимодействием β-лактамного антибиотика цефтриаксона с аминокислотой цистеином. Технический результат - производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона, проявляющее антибактериальные свойства в отношении бактерий Staphylococcus aureus 25923 и Escherichia coli 25922. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к новому производному цефалоспорина, обладающего антибактериальными свойствами.

Известны синтезы и антибактериальная активность металлических комплексов цефтриаксона [Anacona, J.R. Synthesis and antibacterial activity of ceftriaxone metal complexes / J.R. Anacona, A.A. Rodriguez // Transition Metal Chemistry - 2005. - P 897-901.], включающий способы получения этих комплексов из соединений металлов с цефтриаксоном в среде метанола в атмосфере азота, проявляющих антибактериальную активность к ряду бактерий.

Недостатками синтеза соединений являются сложные условия проведения реакций, соединения не растворимы в воде и других растворителях.

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является способ получения аминотиазольных производных цефалоспорина [патент РФ №2021274, МПК C07D 501/06, C07D 501/34, C07D 501/36, C07D 501/46, опубликованный 15.10.1994] путем активации 2-2-(2-амино-тиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты и конденсации полученной активной формы кислоты с натриевой, калиевой, аммониевой солями или силильным, алкильным или алкиларильным эфирами с 1-20 атомами углерода пртоизводного 7-аминоцефалоспориновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, активацию 2-2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты проводят в алифатическом нитриле путем обработки реагентом, полученным из диметилформамида и тионилхлорида, при 273-233 К, после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конденсации.

Одними из значимых недостатков данного класса соединений являются сложность синтеза, низкая растворимость веществ в таких растворителях как спирт, ацетон, ДМСО и ДМФА. Соединения неустойчивы в водных растворах и разрушаются при нагревании.

Техническим результатом изобретения является получение нового соединения, обладающего антибактериальными свойствами.

Технический результат достигается тем, что в производном β-лактамного антибиотика цефтриаксона общей формулы

новым является то, что индивидуальное соединение содержит группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]

R2=натрий,

R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион - HOOC-CH(NH2)-CH2-S-;

обладает антибактериальной активностью против ряда бактерий и синтезировано взаимодействием β-лактамного антибиотика цефтриаксона с L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислотой. Также новым является и то, что получение ведут при следующих условиях: 298-303К, C2H5OH (96%).

Эти отличия позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «новизна». Признаки, отличающие заявляемое соединение от прототипа, не выявлены в других технических решениях при изучении данной и смежных областей химии и, следовательно, обеспечивают заявляемому решению соответствие критерию «изобретательный уровень».

В настоящем изобретении описано новое соединение формулы I:

где R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]

;

R2=натрий;

R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-;

Соединение получено взаимодействием между β-лактамным антибиотиком цефтриаксоном и аминокислотой цистеином, с образованием соли устойчивой в физиологических условиях. Оно обладает антибактериальными свойствами в отношении грамположительных - Staphylococcus aureus 25923 и грамотрицательных - Escherichia coli 25922 видов бактерий, на Klebsiella pneumoniae 13883 влияние препарата не выявлено.

Способ получения производного β-лактамного антибиотика цефтриаксона осуществляют следующим образом: навеску 0,55 г динатрий (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-аминотиазол-4-ил)(метоксиимино)ацетил]амино]-3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]-8-оксо-5-тио-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 3,5 гидрат растворяют в минимуме воды. Растворенную в воде навеску 0,2 г L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислоты добавляют к раствору гемигептагидрата динатриевой соли цефтриаксона, затем при перемешивании приливают этиловый спирт до выпадения белого осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом, сушат в эксикаторе. Условия реакции: 298-303K, C2H5OH (96%). Выход: 0,25 г, 40%.

Соединение синтезировано в кристаллическом состоянии, исследовано методом РФА. Параметры кристаллической решетки: а(Å)=18,79; b(Å)=14,13; c(Å)=8,28; α°=104,09; β°=92,71; γ°=103,43; V(Å3)=2063. ИК-спектры: νas(COO-)=1604 см-1, νs(COO-)=1402 см-1, ν(С=O)-лактам=1761 см-1, ν(С-O)-триазин=1532 см-1. Отсутствует полоса, соответствующая связи валентных колебаний S-H.

Вещество хорошо растворимо в воде, ДМСО, не растворимо в ДМФА, ацетоне, спирте. Химический состав (%): цистеин 16,3±0,3; цефтриаксон 72,2±1; Na 6,9±0,2; H2O 4,6±0,1.

Биологическая активность

In vitro объектами исследования являются референтные штаммы микроорганизмов Staphylococcus aureus 25923, Escherichia coli 25922, Klebsiella pneumoniae 13883. Качественное и количественное влияние нового соединения на выбранные виды бактерий изучают с помощью диско-диффузионного метода определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам по известной методике (Руководство по медицинской микробиологии. Общая и санитарная микробиология. Книга 1/ под ред. Лабинской А.С., Волиной Е.Г. - М.: БИНОМ, 2008. - С.350-352).

Постановка диско-диффузионного метода оценки антибиотикочувствительности включают следующие этапы: приготовление питательной среды Мюллера-Хинтона, суспензии микроорганизмов определенной плотности 0,5 по стандарту Мак-Фарланда (конечная концентрация 1-2·108 КОЕ/мл), инокуляцию, наложение дисков с антибиотиками и инкубацию, замер диаметров зон задержки роста микроорганизмов с учетом диаметра самого диска. Инкубация посевов проводят при 37°C в течение 18-24 часов. Стандартные диски пропитывают растворами экспериментальных соединений, различных концентраций, в фосфатном буфере (pH=6).

В таблице 1 представлена активность производного β-лактамного антибиотика цефтриаксона против грамположительных и грамотрицательных бактерий:

Таблица 1
Результаты антибактериальной активности
Вещество Концентрация, мг/мл Диаметры зон, мм
Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Staphylococcus aureus
0,8 0 32 23

Таким образом, получено новое индивидуальное соединение производного (3-лактамного антибиотика цефтриаксона, обладающего антибактериальной активностью.

Данное соединение может найти применение для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями Staphylococcus aureus и Escherichia coli, которое включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

1. Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона общей формулы

отличающееся тем, что индивидуальное соединение содержит группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил] метил]

R2=натрий,
R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-;
обладает антибактериальной активностью против ряда бактерий и синтезировано взаимодействием β-лактамного антибиотика цефтриаксона с L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислотой.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что получение ведут при следующих условиях: 298-303К, C2H5OH (96%).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения высокоэффективного антибиотика цефалоспоринового ряда - натриевой соли 7-(1-Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (цефазолина), пригодного для приготовления инъекционных растворов.

Изобретение относится к способу ацилирования 7-аминогруппы цефалоспоранового кольца, предусматривающий получение 7-ACA аминотиазолилзащищенного аддукта ацилированием указанной аминогруппы аминотиазолилуксусной кислотой, возможно замещенной, у которой аминогруппа защищена, с последующим снятием защиты аминогруппы, отличающемуся тем, что аминозащитная группа выбрана из группы, состоящей из фенилацетильной и соответственно из феноксиацетильной группы и что снятие защиты осуществляют гидролизом в водном растворе при температуре 0-50oC и при pH 5-9 в присутствии энзима, выбранного из группы, состоящей из пенициллин-G-амидазы и пенициллин-V-амидазы соответственно.

Изобретение относится к новым производным цефалоспорина и к их фармацевтически приемлемым нетоксичным солям сольватам и изомерам, обладающим широким спектром заметной антибактериальной активности.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных сложных эфиров цефалоспорина ф-лы @ где R 1 - H или низший алкил R 2 - C 4 - C 12-алициклоалкил, свободный или моно-, диили тризамещенный C 1 - C 3-алкилом, или C 3 - C 6-алициклоалкил-C 1 - C 2-алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов структурной формулы (I): содержащее нитроимидазольное кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или арил; n равно 0, 1 или 2; X1 и X2 независимо представляют собой Н, СF3, Сl, ОСF3 или F; G представляет собой -ОН, триазол или -NHCOR2; R2 представляет собой (С1-С6)алкил, циклоалкил или арил; и L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или любой комбинации 2-3 из следующих групп: 1) (С1-С6)алкилен, 2) (С3-С8циклоалкилен, 3) арилен, арилен, замещенный CN, или арилен, замещенный F, 4) группу, выбранную из группы, состоящей из где R10 представляет собой Н, СF3, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил и R13 представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R13 в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, 5) -С(=O)-, 6) -O-, 7) -S(O)n-, в котором n равно 0, 1 или 2, 8) -N(R3)-, 9) -C(R4)=C(R5)-, R3 представляет собой водород, (C1-C6) алкил или арил, и R4 и R5 представляют собой водород, (C1-С6) алкил или арил, или R4 и R5 можно объединить вместе для того, чтобы они образовали связь.

Изобретение относится к водорастворимому производному амида салициловой кислоты, а именно к натриевой соли этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]феноляту натрия), и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, в частности предназначено для лечения и ухода за полостью рта, содержащей количество антиоксиданта, представляющее собой отношение веса экстракта к весу антиоксиданта в диапазоне 1:1 до 5:1, и экстракта магнолии.

Изобретение относится к медицине, а именно к челюстно-лицевой хирургии и травматологии, и может быть использовано для формирования антимикробного покрытия при изготовлении внутритканевых эндопротезов на титановой основе.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения микробного нарушения у субъекта. Фармацевтические композиции (составы) содержат в качестве активного начала антимикробный полипептид (AMP), содержащий IL-22 с установленной аминокислотной последовательностью и нуклеотидной последовательностью, кодирующей AMP, или его модулятор, выбранный из группы, состоящей из IL-6, IL-18, IL-23, REG Iα, REG Iβ, HIР/РАР, REG III, REG IV, RS и лимфотоксина (LF), или агонист IL-22 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и интенсивной терапии, и может быть использовано при лечении пациентов с развившимся сепсисом на фоне заболеваний органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
Группа изобретений относится к области медицины. Противомикробная композиция содержит хлоргексидин и пентан-1,5-диол, где количество хлоргексидина составляет от 0,000001 до 5% масс.

Представленные изобретения относятся к области биомедицины и касаются полинуклеотидной последовательности, кодирующей сконструированный белок пертактин (Prn), вектора, включающего такую последовательность, и композиций, содержащих белок или вектор.

Группа изобретений относится к биохимии. Предложены соединения лабиринтопептинов А1, А2, или А3 формулы (I), где {A}, {B}, {C}, R1-R6, m и n имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированной фармацевтической композиции с антибактериальной активностью. Композиция включает в качестве активного вещества соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора, и гелеобразующий полимер.
Наверх