Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения



Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения

 


Владельцы патента RU 2506072:

СУКАМПО АГ (CH)
Р-ТЕК УЕНО, ЛТД. (JP)

Фармацевтическая композиция содержит 11-дезокси-простагландиновое соединение и эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты, имеющей С6-С24 атомов углерода, и одноатомного С1-С6 спирта. 11-дезокси-простагландиновое соединение можно стабилизировать его смешиванием с указанным эфиром жирной кислоты. Предпочтительно, 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-простагландиновое соединение Е1 типа; указанным эфиром жирной кислоты, предпочтительно, является изопропилпальмитат. Также описан препарат в виде мягкой желатиновой капсулы, который содержит мягкую желатиновую оболочку капсулы, содержащую полиол и/или сахарный спирт в качестве пластификатора и фармацевтическую композицию, включающую 11-дезокси-простагландиновое соединение и эфир жирной кислоты (в качестве наполнителя), где указанная композиция заключена в мягкую желатиновую оболочку капсулы. Изобретение обеспечивает стабилизацию 11-дезокси-простагландинового соединения. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное 11-дезокси-простагландиновое соединение, способу стабилизации упомянутого терапевтически эффективного 11-дезокси-простагландинового соединения и препарату в форме мягкой желатиновой капсулы, содержащего 11-дезокси-простагландиновое соединение в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Простагландин имеет структуру простановой кислоты, описываемой формулой

и существует много простагландинов, проявляющих различные терапевтические действия.

11-Дезокси-простагландиновые соединения, такие как 11-дезокси-15-кето-16,16-дифтбр-простагландин E1:

являются применимыми для лечения дисфункции центральной нервной системы, а также дисфункции периферического кровообращения (WO 2006/093348 и WO 2006/080549, причем цитированные ссылки включены в контекст в качестве ссылочного материала).

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей определенное 11-дезокси-простагландиновое соединение в стабилизированной форме. Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа стабилизации определенного 11-дезокси-простагландинового соединения. Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление мягкой желатиновой капсулы.

В первом аспекте настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение формулы (I)

где L и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, где пятичленное кольцо может необязательно иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН3, -СН2ОН, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;

R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который является незамещенным или замещенным галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и

R0 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси;

гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и эфир жирной кислоты.

Во втором аспекте настоящего изобретения предоставлен способ стабилизации указанного выше 11-дезокси-простагландинового соединения, который заключается в смешивании 11-дезокси-простагландинового соединения и эфира жирной кислоты.

В третьем аспекте настоящего изобретения предоставлен препарат в форме мягкой желатиновой капсулы, который содержит мягкую желатиновую оболочку капсулы, содержащую полиол и/или "сахарный" спирт (сахар, у которого альдегидная группа восстановлена в спирт) в качестве пластификатора, и фармацевтическую композицию, содержащую указанное выше 11-дезокси-простагландиновое соединение и фармацевтически приемлемый наполнитель, где композиция включена в желатиновую оболочку капсулы.

Более предпочтительно 11-дезокси-простагландиновое соединение, применяемое в настоящем изобретении формулы (II)

в которой В представляет собой одинарную связь, -CH2-CH2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -С≡С-СН2- или -СН2=С≡С-;

Z представляет собой

, или

где R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, где R4 и R5 не являются одновременно гидрокси или низшим алкокси;

Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил, арилокси;

гетероциклическую группу; гетероциклоксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и

L, N, А и R1 имеют такие же значения, как указаны выше.

Группа особенно предпочтительных 11-дезокси-простагландиновых соединений среди вышеописанных соединений представлена формулой (III)

где X1 и X2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R2 представляет собой одинарную связь или низший алкилен;

R3 представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклоксигруппу и, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и

L, А, В, R1 и Z имеют такие же значения, как указаны выше.

Осуществление изобретения

В указанной выше формуле термин "ненасыщенный" в определениях для R1 и Ra означает алифатический углеводород, который включает в себя одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, которые изолированно, раздельно или последовательно присутствуют между атомами углерода основных и/или боковых цепей. Согласно обычной номенклатуре, ненасыщенная связь между двумя последовательными (соседними) положениями представлена обозначением низшего числа двух положений и ненасыщенная связь между двумя удаленными положениями представлена обозначением обоих положений.

Термин "низший или средний алифатический углеводород" относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей 1-14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительно 1-3 атома углерода) и предпочтительно 1-10, особенно 6-10 атомов углерода для R1 и 1-10, особенно 1-8 атомов углерода для Ra.

Термин "галоген" включает в себя атом фтора, хлора, брома и иода.

Термин "низший" на всем протяжении описания изобретения предназначен для включения группы, имеющей 1-6 атомов углерода, если не оговорено иначе.

Термин "низший алкил" относится к насыщенной углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода и включает в себя, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "низший алкокси" относится к группе низший алкил-O-, где низший алкил имеет значения, указанные выше.

Термин "гидрокси(низший)алкил" относится к низшему алкилу, который имеет значения, указанные выше и который замещен, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин "низший алканоилокси" относится к группе, представленной формулой RCO-O-, в которой RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, которая имеет значения, указанные выше, такую как ацетил.

Термин "цикло(низший)алкил" относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, которая имеет значения, указанные выше, но содержит три или более атомов углерода, и включает в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "цикло(низший)алкилокси" относится к группе цикло(низший)алкил-O-, в которой цикло(низший)алкил имеет значения, указанные выше.

Термин "арил" может включать в себя незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например, фенил, нафтил, толил и ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и галогензамещенный низший алкил, где атом галогена и низший алкил имеют значения, указанные выше.

Термин "арилокси" относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, который имеет значения, указанные выше.

Термин "гетероциклическая группа" может включать в себя от моно- до трициклической, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая является 5-14-, предпочтительно 5-10-членным кольцом, имеющим необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 из 1 или 2 типов гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают в себя фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в этом случае включают в себя галоген и галогензамещенную низшую алкильную группу, где атом галогена и низшая алкильная группа имеют значения, указанные выше.

Термин "гетероциклоксигруппа" означает группу, представленную формулой Нс-O-, в которой Не представляет собой гетероциклическую группу, которая имеет значения, указанные выше.

Термин "функциональной производное" А включает в себя соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие "фармацевтически приемлемые соли" включают в себя обычно применяемые нетоксичные соли, например, соль неорганического основания, такую как соль щелочного металла (такую как соль натрия и соль калия), соль щелочноземельного металла (такую как соль кальция и соль магния), соль аммония; или соль органического основания, например, соль амина (такую как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и тому подобное. Эти соли можно получать общепринятым способом, например, из соответствующей кислоты и основания или реакцией взаимообмена солей.

Примеры простых эфиров включают в себя алкиловые простые эфиры, например, низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, втор-бутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние и высшие алкиловые эфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; низшие алкениловые простые эфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; низшие алкиниловые простые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; гидрокси(низший)алкиловые простые эфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; низший алкокси(низший)алкиловые простые эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные ариловые простые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, втор-бутилфениловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые простые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают в себя алифатические сложные эфиры, например, низшие алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, втор-бутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; низшие алкениловые сложные эфиры, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; низшие алкиниловые сложные эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; гидрокси(низший)алкиловый сложный эфир, такой как гидроксиэтиловый эфир; низший алкокси(низший)алкиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные ариловые сложные эфиры, такие как, например, фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые сложные эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидр иловый эфир.

Амид А означает группу, представленную формулой -CONR'R", в которой каждый из R' и R" представляет собой атом водорода, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает в себя, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L включают в себя гидрокси и оксо, которые обеспечивают образование структуры 5-членного кольца так называемого простагландина, особенно простагландина типа F (PGF) и типа Е (PGE).

Предпочтительными примерами А являются -СООН, его фармацевтически приемлемая соль, эфир и амид.

Предпочтительным примером В является -CH2-CH2-, который обеспечивает образование структуры соединения так называемого 13,14-дигидротипа.

Предпочтительным примером X1 и Х2 является водород или, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген, более предпочтительно, оба из них представляют собой галоген, особенно атомы фтора, которые обеспечивают образование структуры соединения так называемого 16,16-дифтортипа.

Предпочтительный R1 представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-8 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы.

Примеры R1 включают в себя, например, следующие группы:

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡С-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-O-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-O-СН2-,

-СН2-С≡С-СН2-O-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡С-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- и

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-.

Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода и особенно 5-7 атомов углерода. Углеводород Ra может дополнительно иметь одну или две боковые цепи, причем каждая имеет один атом углерода.

Предпочтительным R2 является одинарная связь.

Предпочтительным R3 является низший алкил и более предпочтительно алкил, имеющий 4-6 атомов углерода. Низший алкил R3 может дополнительно иметь одну или две боковые цепи, причем каждая имеет один атом углерода.

Типичными примерами настоящих соединений являются соединение 11-дезокси-13,14-дигидро-16,16-дифтор-PGE или -PGF, соединение 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE или -PGF, соединение 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE или -PGF или соединение 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE или -PGF или его производное или аналог.

Предпочтительные примеры соединений могут включать в себя 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1, 11-дезокси-13,14-дигидро-16,16-дифтор-PGF1, изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF1, изопропиловый эфир 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF1, 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF1, изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-метил-PGF1, 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,1 6-дифтор-20-метил-PGF1, 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGF1, метиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF1, изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGF1 или изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGF.

В настоящем изобретении 11-дезокси-простагландиновое соединение формулы (I) включает в себя любые изомеры формулы (I), в том числе индивидуальные таутомерные изомеры, их смеси, или оптические изомеры, их смеси, рацемическую смесь и другие пространственные изомеры.

Некоторые из соединений, применяемых в настоящем изобретении, можно получить способом, описанным в WO 2006/080549 и WO 2006/093348 и ссылках, цитированных в контексте (эти цитированные ссылки включены в контекст в качестве ссылки).

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит описанное выше 11-дезокси-простагландиновое соединение и эфир жирной кислоты.

Примеры эфиров жирных кислот, применяемых в настоящем изобретении, могут включать в себя эфиры жирных кислот, полученных из жирной кислоты и спирта, например, насыщенные или ненасыщенные глицериды, которые могут иметь разветвленную цепь. Предпочтительные эфиры жирных кислот могут включать в себя жирную кислоту со средней или высшей цепью, имеющую, по меньшей мере, С6, предпочтительно С6-24 атомов углерода, например, капроновую кислоту (С6), каприловую кислоту (С8), каприновую кислоту (С10), лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14), пальмитиновую кислоту (С16), пальмитолеиновую кислоту (С 16), стеариновую кислоту (С18), олеиновую кислоту (С18), линолевую кислоту (С18), линоленовую кислоту (С18), рицинолевую кислоту (С18) и арахиновую кислоту (С20). Предпочтительные спирты, которые входят в состав эфира жирной кислоты, могут содержать одноатомный C1-6-спирт и полиолы, такие как глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Предпочтительные эфиры жирных кислот могут включать в себя глицерид насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, который может иметь разветвленную цепь, эфир глицерина и жирной кислоты и эфир пропиленгликоля и жирной кислоты. Два или более глицерида можно применять в виде смеси.

Примерами смеси глицеридов являются смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты, растительные масла, такие как касторовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, кунжутное масло, рапсовое масло, салатное масло, хлопковое масло, рыжиковое масло, арахисовое масло, пальмовое масло и подсолнечное масло.

Предпочтительно применяют также эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты и одноатомного спирта. Эфиром жирной кислоты предпочтительно может быть эфир С8-С20-жирной кислоты и одноатомного С2-С3-спирта, такой как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат.

Композицию настоящего изобретения можно получить растворением или диспергированием описанного выше 11-дезокси-простагландинового соединения в эфире жирной кислоты. Когда 11-дезокси-простагландиновое соединение трудно непосредственно растворить в эфире жирной кислоты, каждое из них можно растворить в растворителе, в котором оба из них являются соответственно растворимыми, и затем растворы можно объединить.

Количество эфира жирной кислоты в композиции относительно количества 11-дезокси-простагландинового соединения не ограничивается, при условии, что 11-дезокси-простагландиновое соединение является стабильным в композиции. В общем, количество эфира жирной кислоты на одну часть 11-дезокси-простагландинового соединения может быть 1-5000000, предпочтительно 5-1000000 и наиболее предпочтительно 10-500000 массовых частей.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать физиологически приемлемые добавки, которые не оказывают отрицательное действие на стабильность соединения формулы (I). Добавки, которые можно применять в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, эксципиенты, разбавители, наполнители, растворители, смазывающие вещества, адъюванты, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, покрытия, капсулирующие агенты, основы мазей, основы суппозиториев, аэрозоли, эмульгаторы, диспергирующие агенты, суспензии, агенты, повышающие вязкость, изотонические агенты, буферы, аналгезирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, корригенты, отдушки, красящие средства и функциональные агенты, такие как циклодекстрин, биологически разрушаемые полимеры. Добавки можно выбрать из добавок, описанных в любом из обычных учебников в фармацевтической области. Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать один или несколько других фармацевтически активных ингредиентов.

Согласно настоящему изобретению, лекарственная форма композиции в частности не ограничивается, предпочтительно она является формой, подходящей для перорального введения. Более предпочтительно, композиция настоящего изобретения имеет форму капсулы, такой как твердая капсула или мягкая капсула.

Известно, что раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала и глицерина, можно применять в качестве пластификатора для изготовления мягких желатиновых капсул. Известно также, что раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала и глицерина, ухудшает стабильность 11-дезокси-простагландинового соединения, описываемого в заявке, рассматриваемой в данный момент, при смешивании непосредственно с этим соединением и поэтому в данной области техники можно предположить, что сахарные спирты или полиолы являются неприменимыми в качестве пластификатора для изготовления мягкой желатиновой капсулы, в которую включают 11-дезокси-простагландиновое соединение изобретения в качестве активного ингредиента. Автором изобретения неожиданно было обнаружено, что мягкая желатиновая оболочка капсулы, изготовленная из желатина и сахарного спирта или полиола в качестве пластификатора не будет ухудшать стабильность 11-дезокси-простагландинового соединения изобретения, когда композицию, содержащую 11-дезокси-простагландиновое соединение и эфир жирной кислоты включают в мягкую желатиновую оболочку капсулы.

Согласно настоящему изобретению, композицию, которой заполняют мягкую желатиновую оболочку капсулы, можно получить растворением или диспергированием вышеуказанного 11-дезокси-простагландинового соединения в фармацевтически приемлемом наполнителе, который является жидким при комнатной температуре. Когда 11-дезокси-простагландиновое соединение трудно непосредственно растворить в наполнителе, каждый из них можно растворить в растворителе, в котором оба из них являются соответственно растворимыми, и затем растворы можно объединить.

Фармацевтически приемлемым наполнителем может быть любой из таких наполнителей, применяемых для изготовления лекарственных средств, при условии, что они не ухудшают стабильность активного ингредиента, 11-дезокси-простагландинового соединения.

Предпочтительным вариантом осуществления композиции, которой заполняют мягкую желатиновую оболочку капсулы, является композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение и эфир жирной кислоты.

Количество наполнителя в композиции относительно количества 11-дезокси-простагландинового соединения не ограничивается, при условии, что 11-дезокси-простагландиновое соединение является стабильным в конечном препарате. В общем, количество наполнителя на одну часть 11-дезокси-простагландинового соединения может быть 1-5000000, предпочтительно 5-1000000 и наиболее предпочтительно 10-500000 массовых частей.

Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция, которой заполняют мягкую желатиновую капсулу, может дополнительно содержать масляный растворитель, другой чем эфир жирной кислоты, такой как минеральное масло, жидкий парафин и токоферол.

Полиолами, применяемыми в настоящем изобретении, являются спирты, имеющие две или три гидроксигруппы. Предпочтительные примеры полиолов могут включать в себя глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Пластификатор в виде сахарного спирта, применяемый в настоящем изобретении, является спиртом, полученным восстановлением водородом альдегидной группы сахарида. Примеры его могут содержать сорбит, маннит, мальтит, лактит, палатинит, ксилит и эритрит, и раствор сахарных спиртов, полученный из кукурузного крахмала, т.е. смесь сорбита, сорбитана, маннита, и гидрированный гидролизат крахмала, гидрированный сироп мальтозного крахмала, т.е. смесь мальтита, сорбита и олигосахаридного спирта.

Предпочтительные сахарные спирты могут включать в себя сорбит, сорбитан, мальтит, раствор сахарных спиртов, полученный из кукурузного крахмала, и сироп гидрированного мальтозного крахмала. Особенно предпочтительно применяют раствор сахарных спиртов, полученный из кукурузного крахмала и доступный на рынке под названием "анидрисорб" или "полисорб".

Согласно изобретению, количество сахарного спирта, применяемого для получения оболочки мягкой желатиновой капсулы, конкретно не ограничивают, при условии, что физические свойства образовавшейся капсулы не ухудшаются. В общем, количество сахарных спиртов, применяемых в качестве пластификатора, составляет 20-60 массовых частей, предпочтительно 30-50 массовых частей на 100 массовых частей желатина.

Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы, содержащий 11-дезокси-простагландиновое соединение в качестве активного ингредиента, можно изготовить заполнением композиции, содержащей 11-дезокси-простагландиновое соединение и фармацевтически приемлемый наполнитель, в мягкую желатиновую оболочку капсулы, изготовленную из желатина и пластификатора, полиола и/или сахарного спирта. Поэтому полученный препарат в виде мягкой желатиновой капсулы может сохранять стабильность 11-дезокси-простагландинового соединения в течение продолжительного периода времени. Изготовление мягкой желатиновой оболочки капсулы, а также заполнение оболочки композицией можно проводить согласно общепринятому способу.

Настоящее изобретение будет описано более подробно при помощи нижеследующих примеров, которые иллюстрируются только в качестве только примеров и ни в коем случае не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1

Соединение 1: 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF1

Соединение растворяли в наполнителе, показанном ниже в таблице 1, с получением раствора с концентрацией 250 мкг/г. Затем раствор помещали в прочный стеклянный контейнер и нагревали при 55°С. Точное количество соединения 1 в растворе определяли при помощи ВЭЖХ (день 0). Контейнер выдерживали при 55°С в течение 10 дней и после этого точное количество соединения 1 определяли при помощи ВЭЖХ (день 10).

Определение количества соединения проводили следующим образом. Приблизительно 0,2 г образца смешивали точно с 2 мл раствора внутреннего стандарта и затем с растворяющим агентом, показанным в таблице 1, получая при этом 5 мл раствора образца. Приблизительно 5 мг эталонного стандартного соединения 1 точно взвешивали и добавляли в ацетонитрил, получая точно 50 мл раствора. Отбирали точно 1 мл раствора и добавляли к нему точно 4 мл раствора внутреннего стандарта и затем добавляли растворяющий агент, получая при этом 10 мл эталонного раствора.

Флуоресцентный агент для мечения добавляли к соответствующему раствору, раствор перемешивали и выдерживали при комнатной температуре в течение более чем 30 минут. После этого к раствору добавляли 2% уксусной кислоты в ацетонитриле, раствор перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение более, чем 30 минут с получением раствора образца и раствора стандарта. Затем соответствующий раствор в количестве, которое теоретически дает 3,6 нг соединения 1, загружали в колонку и анализировали в следующих условиях.

Условия анализа ВЭЖХ:

колонка: колонка из нержавеющей стали размером 5 мм×25 см, заполненная обработанным октадецилсиланом силикагелем для ВЭЖХ (5 мкм);

подвижная фаза: смесь ацетонитрила (чистота для ВЭЖХ) и перхлоратного буфера;

температура: 35°С;

детектор: спектрофотофлуорометр.

Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Стабильность соединения 1: выдерживали при 55°С
наполнитель растворяющий агент день 01) день 101)
1 триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи2) ацетонитрил 94,1% 97,0%
2 кукурузное масло этилацетат 93,1% 94,8%
3 соевое масло ацетонитрил 98,2% 94,6%
4 эфир глицерина и жирной кислоты3) ацетонитрил 93,3% 96,4%
5 эфир пропиленгликоля и жирной кислоты4) ацетонитрил 93,9% 92,1%
6 Пропилмальмитат ацетонитрил 93,9% 96,7%
1) процент в расчете на теоретическое количество (250 мкг/г)
2) Миглиол 812N, входящие в его состав жирные кислоты: 2,0% NMT капроновой кислоты (С6), 50,0-80,0% каприловой кислоты (С8), 20,0-50,0% каприновой кислоты (С10), 3,0% лауриновой кислоты (С12 NMT) и 1,0% (NF/EP) NMT миристиновой кислоты (С14).
3) Инвитор 742, общее содержание моноглицеридов 44-55%.
4) Рикемал PO-100V, моноолеат пропиленгликоля, Riken Vitamin Co., Ltd.

Сравнительный пример 1

Согласно тому же способу, как описано в примере 1, измеряли стабильность соединения 1 в различных наполнителях. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2
Стабильность соединения 1: выдерживали при 55°С
наполнитель Растворяющий агент день 01) день 101)
1 - (только соединение 1) ацетонитрил 95,4% 82,8%
2 концентрированный глицерин метанол 20,9% 20,0%
3 сироп гидрированного мальтозного крахмала ацетонитрил/вода (1:1) 5,1% 3,5%
4 раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала метанол 3,8% 5,6%
5 макрогол 400 (полиэтиленгликоль) ацетонитрил 92,2% 80,7%
6 полисорбат 80 ацетонитрил 92,1% 64,5%
7 олеиновая кислота метанол 61,9% 51,6%
1) Процент в расчете на теоретическое количество (250 мкг/г).

Согласно результатам примера 1 и сравнительного примера 1, стабильность соединения 1 значительно повышали смешиванием его с эфиром жирной кислоты, таким как глицерид. В противоположность этому, стабильность соединения 1 была низкой в полиоле, таком как глицерин, сахар, сахарный спирт, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, и жирной кислоте.

Пример получения (мягкая желатиновая капсула)

Применяли соединение 1: 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1.

Пример препарата

Раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, 60 массовых частей, добавляли к подходящему количеству воды, раствор перемешивали и нагревали. Затем к раствору добавляли 100 массовых частей желатина с получением раствора желатина. Соединение 1 растворяли в триглицериде жирной кислоты со средней длины цепи (чистота USP/NF), получая при этом жидкую смесь, содержащую 120 мкг/г соединения 1. Раствор желатина и жидкую смесь загружали в машину образования мягких капсул и их наполнения с получением капсулы, содержащей жидкую смесь, и капсулу сушили с получением мягкой желатиновой капсулы с подходящей твердостью.

Пример 2

Мягкие желатиновые капсулы, полученные в примере препарата, хранили при 40°С в течение 6 месяцев или при 55°С в течение одного месяца. После этого 20 капсул подвергали набуханию в очищенной воде и к ним добавляли 10 мл этилацетата (чистота для ВЭЖХ). Капсулу затем открывали разрезанием и получали содержащуюся в ней жидкость. К жидкости добавляли 1 мл раствора внутреннего стандарта на 100 мкг теоретического количества соединения 1 и добавляли этилацетат (чистота для ВЭЖХ) так, чтобы теоретическая концентрация соединения 1 была 10 мкг/мл, получая при этом раствор образца.

С другой стороны, точно взвешивали приблизительно 0,025 г стандартного соединения 1 и добавляли его в этилацетат (чистота для ВЭЖХ) для получения точно 100 мл раствора. Отмеряли 2 мл раствора, добавляли к нему точно 5 мл раствора внутреннего стандарта и добавляли этилацетат (сорт ВЭЖХ), так чтобы общее количество было 50 мл, получая при этом стандартный раствор соединения 1.

К образцу и стандартным растворам добавляли флуоресцентный агент для мечения, растворы перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре.

Соответствующий раствор в количестве, которое теоретически давало 3,6 нг соединения, 1 загружали в колонку и анализировали в следующих условиях.

Условия анализа ВЭЖХ:

колонка: колонка из нержавеющей стали размером 5 мм×25 см, заполненная обработанным октадецилсиланом силикагелем для ВЭЖХ (5 мкм);

подвижная фаза: смесь ацетонитрил чистоты, пригодной для ВЭЖХ: метанол чистоты, пригодной для ВЭЖХ: ацетат аммония (0,05 моль/л);

температура: 35°С;

детектор: спектрофотофлуорометр.

Количество соединения 1 в растворе образца определяли с применением кривой, построенной посредством метода одноточечной калибровки. Результаты показаны ниже в таблицах 3 и 4

Таблица 3
Стабильность соединения 1: выдерживали при 40°С
Раствор желатина количества соединения 1 после 1, 3 и 6 месяцев (% по сравнению с днем 0)
желатин раствор сахарного спирта начальное 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
100 60 100 99,8 98,0 98,8
Таблица 4
Стабильность соединения 1: выдерживали при 55°С
раствор желатина Количества соединения 1 после 1, 2 и 4 недель (% по сравнению с днем 0)
желатин раствор сахарного спирта начальное 1 неделя 3 недели 6 недель
100 60 100 100,2 100,0 99,5

Смесь раствор сахарного спирта/полиол, которая снижала стабильность соединения 1 при непосредственном смешивании с соединением, не будет влиять на стабильность при применении в качестве пластификатора.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение формулы (II)

где L и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, где пятичленное кольцо может необязательно иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН3, -СН2ОН, -COCH2OH, -COOH или соль, простой эфир, сложный эфир или амид этого;
В представляет собой одинарную связь, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -С≡С-СН2- или -CH2-C≡C-;
Z представляет собой =O;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который является незамещенным или замещенным галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил, арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклоксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты, имеющей С6-С24 атомов углерода, и одноатомного C1-С6-спирта.

2. Композиция по п.1, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-простагландиновое соединение.

3. Композиция по п.1, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-15-кето-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение.

4. Композиция по п.1, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение.

5. Композиция по п.1, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дифтор-простагландиновое соединение.

6. Композиция по п.1, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение E типа или F типа.

7. Композиция по п.1, где указанное простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дифтор-простагландиновое соединение Е типа или F типа.

8. Композиция по п.1, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-простагландиновое соединение E1 типа.

9. Композиция п.1, где указанный эфир жирной кислоты смешивают с масляным носителем, другим, чем эфир жирной кислоты.

10. Композиция по п.9, где указанным масляным носителем является минеральное масло.

11. Композиция по п.1, где указанным эфиром жирной кислоты является эфир жирной кислоты, имеющей С6-С24 атома углерода, и C1-С6-одноатомного спирта.

12. Композиция по п.1, где указанным эфиром жирной кислоты является изопропилпальмитат.

13. Композиция по п.1, которая является лекарственной формой, подходящей для перорального введения.

14. Композиция по п.13, которая изготовлена в виде капсулы.

15. Способ стабилизации 11-дезокси-простагландинового соединения формулы (II):

где L и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, где пятичленное кольцо может необязательно иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН3, -СН2ОН, -COCH2OH, -СООН или соль, простой эфир, сложный эфир или амид этого;
В представляет собой одинарную связь, -CH2-CH2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -C≡С-СН2- или -СН2-С≡С-;
Z представляет собой =O;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который является незамещенным или замещенным галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил, арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклоксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, который заключается в смешивании 11-дезокси-простагландинового соединения с эфиром жирной кислоты, полученным из жирной кислоты, имеющей С6-С24 атомов углерода, и одноатомного C1-С6-спирта.

16. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы, который содержит мягкую желатиновую оболочку капсулы, содержащую полиол и/или сахарный спирт в качестве пластификатора и фармацевтическую композицию, содержащую 11-дезокси-простагландиновое соединение формулы (II):

где L и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, где пятичленное кольцо может необязательно иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH или соль, простой эфир, сложный эфир или амид этого;
В представляет собой одинарную связь, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -С≡С-СН2- или -СН2-С≡С-;
Z представляет собой =O;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который является незамещенным или замещенным галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил, арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклоксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в этом алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы, и эфир жирной кислоты (в качестве наполнителя), где указанная фармацевтическая композиция заключена в мягкую желатиновую оболочку капсулы.

17. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-простагландиновое соединение.

18. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-15-кето-простагландиновое соединение.

19. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-простагландиновое соединение.

20. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение.

21. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение.

22. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-15-кето-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение.

23. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение.

24. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дифтор-простагландиновое соединение.

25. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дигалоген-простагландиновое соединение Е или F.

26. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или -дифтор-простагландиновое соединение E типа или F типа.

27. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанное 11-дезокси-простагландиновое соединение представляет собой 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-простагландиновое соединение E1.

28. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанным эфиром жирной кислоты является глицерид.

29. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанным полиолом является глицерин.

30. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.16, где указанный сахарный спирт выбран из группы, состоящей из сорбита, сорбитана, мальтита, раствора сахарных спиртов, полученного из кукурузного крахмала, сиропа гидрированного мальтозного крахмала и их смеси.

31. Препарат в виде мягкой желатиновой капсулы по п.30, где указанный сахарный спирт в основном состоит из сорбита и сорбитана.



 

Похожие патенты:
Настоящее изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, содержащую в составе, по меньшей мере, один ингибитор протонной помпы и, по меньшей мере, один пребиотик, причем ингибитор протонной помпы содержится в композиции в количестве 0,05-25 мас.%, пребиотик в количестве 10-95 мас.%, вспомогательные вещества до 100 мас.%.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к композиции, включающей i) фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, представляющую собой соль, образованную с основанием, ii) компонент-связующее или комбинацию связующих.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям для лечения нарушения акта мочеиспускания (НАМ), являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, недержанием мочи, задержкой мочеиспускания и др.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.

Группа изобретений относится к суспензиям капсул, полученных с помощью коацервации, и способам уменьшения утечки содержимого из капсул в таких суспензиях в процессе хранения.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению ипидакрина в качестве средства для лечения нарушений потенции.
Изобретение относится к синергетическому препарату для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, содержащему комбинацию фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в количестве 2-75% и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом массовое соотношение активных компонентов комбинации составляет от 9:1 до 1:9.

Пероральная фармацевтическая лекарственная форма, в состав которой входит по меньшей мере два лекарственных вещества в форме раздельно заранее составленных таблеток.
Изобретение относится к стабилизированной аморфной форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, к фармацевтическим композициям, содержащим данную форму, к применению такой формы в способах диагностики или, предпочтительно, для терапевтического лечения теплокровных животных, особенно людей и к применению активных агентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, в качестве интермедиатов для получения фармацевтических композиций.
Изобретение относится к области медицины. Способ лечения больных с осложненными формами диабетической стопы путем забора крови, центрифугирования, удаления плазмы, выделения эритроцитарной фракции, введением в нее ангиотропного лекарственного препарата алпростадила, облучением лазерным излучением мощностью 12 мВт в течение 20 минут, добавляют 100 мл физиологического раствора на 200 мл эритроцитарной фракции и реинфузии в течение 1,5-2 часов, при этом совместно с ангиотропным веществом алпростадилом в эритроцитарную фракцию вводят 2 мл АТФ, реинфузию эритроцитарной фракции производят через 1 день, чередуя с внутривенным капельным введением Весел-Дуэ-Ф 600 ЛЕ и 5 мл актовегина на 100 мл физиологического раствора, при общем курсе лечения 10 дней.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к агенту, способствующему росту волос, который в качестве активного ингредиента содержит производные 15,15-дифторпростагландина F2α.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмическую фармацевтическую композицию, включающую количество простагландина, пригодного для лечения глаукомы; полимерное соединение четвертичного аммония для консервирования композиции; сурфактант, где сурфактант является этоксилированным и/или гидрогенизированным касторовым растительным маслом в концентрации по меньшей мере 0,05 вес./об.%, но менее чем 0,4 вес./об.% композиции, где i) сурфактант, представляющий собой этоксилированное и/или гидрогенизированное касторовое растительное масло, является полностью или по существу полностью единственным сурфактантом в композиции; и ii) композиция свободна от бензалкония хлорида; и воду, где композиция пригодна для местного нанесения на глаз человека.

Изобретение относится к новому соединению формулы где Y представляет собой или или его фармацевтически приемлемой соли. Указанное соединение применяют для лечения состояний глаз, заболеваний кишечника и облысения. .

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру или к их фармацевтически приемлемым солям, где Y представляет собой или ; А представляет собой -(CH2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -СН2С≡С-(СН2)3-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены на S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН3 может быть замещен на S или О; J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN; и В представляет собой арил или гетероарил, замещенный С1-10 оксоалкилом.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической комбинации для лечения состояния, при котором показано применение опиоида, содержащей оксикодон и простагландиновое соединение формулы (11), фармацевтической композиции на ее основе, комплекта для продажи и применения указанной фармацевтической комбинации для для производства лекарственного средства для лечения состояния, при котором показано применение опиоида.
Изобретение относится к мультидозовой офтальмологической композиции, которая включает простагландин в качестве терапевтического компонента, 0,15-0,5 мас./об.% маннита или сорбита, 0,2-1,8 мас./об.% пропиленгликоля или глицерина, 0,25-0,5 мас./об.% бората, 0,0003-0,003 мас./об.% противомикробного консерванта, представляющего собой полимерное четвертичное соединение аммония и воду.

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано в комплексной терапии эндометритов у собак. Для этого на фоне лимфотропных инъекций энзапроста F (простагландина F2α) и антибиотика в половинных суточных дозах в подкожную клетчатку в проекции паховых колец проводят курс лимфостимулирующих инъекций, заключающихся во введении в толщу межостистой связки позвоночника на уровне L2-L6 1 мл на 5 кг веса животного смеси, состоящей из 32 ЕД лидазы, 500 тыс. ЕД ронколейкина, 0,1 мл бутомидора, 4 мл 2%-ного раствора лидокаина и 5 мл 40%-ного раствора глюкозы. Способ позволяет повысить эффективность терапии при уменьшении вероятности развития побочных эффектов и рецидивов болезни за счет повышения дренажной функции лимфатической системы, ускорения лимфотока и процессов восстановления поврежденных тканей при сокращении сроков лечения и снижении суточных доз. 1 табл.
Наверх