Антигипотоническое средство



Антигипотоническое средство
Антигипотоническое средство
Антигипотоническое средство
Антигипотоническое средство
Антигипотоническое средство

 


Владельцы патента RU 2506082:

Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова (RU)
Федеральное Государственное бюджетное учреждение Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития России (RU)

Изобретение относится к антигипотоническим средствам солям 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств, предназначенных для лечения гипотензивных состояний, вызванных тяжелой кровопотерей. Предложены применение семи солей 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина общей формулы I

где НХ - HBr; 2-(АсО)С6Н4СООН; 2-(ОН)С6Н4СООН; СН3(СН2)14СООН; 3,4-(ОМе)2 С6Н3СН2СООН; С6Н5СН2СООН; НООССН2СН2СООН, в качестве антигипотонического средства, для лечения гипотензивного состояния, вызванного тяжелой кровопотерей, и фармакологическая композиция на ее основе того же назначения. Показано выраженное гипертензивное свойство у известного химического вещества в условиях тяжелой кровопотери. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 13 табл.

 

Изобретение относится к новым лекарственным средствам, которые могут найти применение в медицинской практике при лечении хронических и острых гипотензивных состояний (кровотечение, травма, шок, отравление), особенно в скорой и неотложной медицинской помощи, так как оно может быть использовано для производства новых средств лечения хронической и острой гипотонии.

Изобретение направлено на удовлетворение жизненных потребностей человека - создание новых лекарственных средств, которые могут найти применение в химико-фармацевтической и медицинской промышленности.

В настоящее время в медицинской практике известны лекарственные средства гипертензивного действия, воздействующие либо непосредственно на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, либо посредством стимуляции альфа-адренорецепторов. Обычно используют адреномиметики (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин и др.) и препараты полипептидной природы (глюкагон, октапрессин, антиотенинамид и т.п.).

Главный недостаток препаратов с полипептидной структурой и большинства адреномиметиков заключается в короткой продолжительности их действия. Для пролонгирования действия препараты вводят в виде перфузии [I.M. Autkunson, S.I. Dusting, V.I. Rand, Aust. J. Exp. Biol. Med., V.50, p.847-859 (1972), "Acidosis induced by catecholamines in acidosis"].

По фармакологическим свойствам наиболее близким прототипом предлагаемым соединениям является известный лекарственный препарат мезатон.

Мезатон представляет собой гидрохлорид 1-(м-оксифенил)-2-метиламиноэтанола, Он селективно стимулирует альфагадренорецепторы, вызывая сужение артериол, повышает систолическое и диастолическое давление. Антигипотензивное действие мезатона длится около 20 минут после внутривенного введения (0.1-0.5 мл 1% раствора) [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 14-е изд., М.: Новая волна, 2000, часть 1, С.233; О.М. Авакян, Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов, М., Медицина, 1988.С.8].

Мезатон и другие адреномиметики, имеют некоторые недостатки. Они действуют непродолжительно - всего лишь в пределах 20 минут, увеличивают потребление кислорода тканями, вызывают метаболический ацидоз, аритмии, возбуждение ЦНС. [О.М. Авакян. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов. М., Медицина, 1988, С.8; В.Г. Кулинский, А.Н. Ковалевский, Бюл. Эксперим. Биол. Мед., 1984, С.9 «Дуалистический контроль катехоламинами потребления кислорода организмом мышей»]. Для них характерно возникновение вторичной гипотензии. Кроме того, адреномиметики не корригируют артериальную гипотензию, вызванную адреноблокаторами и в условиях метаболического ацидоза имеют лишь слабый антигипотензивный эффект [C. Kortanje, V.I. Mathy, R. Chartdorp, Haunyn Gohinedeleg is Arh. Pharmakol., v.330, N 3, p.187, 1985, "Influence respiratory acidosis or alkalosis on response imediated by and alfa-adrenoreseptor in pithed normotensive rats", I.M. Autkunson, S.I. Dusting, V.I. Rand, Aust. J. ExpBiol. Med., v.50, p.847, 1972, "Acidjsis induced by catecholamines in acidosis"].

Ранее проведенные нами исследования по влиянию различных химических соединений на артериальное давление крови показали, что некоторые циклические изотиомочевины (производные тиазолина и тиазина) обладают способностью в той или иной мере повышать нормальное и пониженное артериальное давление, изменяемое в результате эндотоксического шока. Однако следует отметить, что они не обладают продолжительным гипертензивным действием и весьма токсичны. [С.Я. Проскуряков, Н.Г. Кучеренко, А.И. Тришкина и др., Бюл. Эксп. Биол и Мед., 2002, Т.134, №10, С.393-396, «NO-ингибирующая и вазотропная активность некоторых соединений, содержащих тиоамидиновую группу». С.Я. Проскуряков, М.В. Филимонова, Ю.Г. Верховский и др., Бюл. Эксп. Биол. и Мед., 2004, Т. 138, №10, С.446-449, «Влияние ингибитора NO-синтазы 2-АДТ на эндотоксининдуцированные изменения гемодинамики и дыхания крыс»].

Конечный результат предлагаемого изобретения заключается в увеличении длительности действия антигипотензивного средства и снижении его токсичности по сравнению с препаратами, применяющимися в медицинской практике для лечения гипотензивных состояний.

В результате проведенных нами исследований в этом направлении было обнаружено, что соли 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина формулы (I-VII) обладают выраженным антигипотоническим действием.

Сущность изобретения заключается в применении солей 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина формулы (Фиг.1) в качестве антигипотонического средства.

Перечень фигур

Фиг.1 - структурная формула:

где НХ=HBr; 2-(АсО)С6Н4СООН; 2-(ОН)С6Н4СООН; СН3(СН2)14СООН; 3,4-(ОМе)2 С6Н3СН2СООН; С6Н5СН2СООН; НООССН2СН2СООН;

Фармакологическая композиция для лечения гипотензивных состояний, содержащая действующее вещество и фармакологически приемлемый носитель, отличается тем, что в качестве действующего вещества она содержит фармакологически приемлемую соль 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина.

В частности, в качестве фармакологически приемлемой соли можно использовать гидробромид (I), салицилат (II), ацетилсалицилат (III), пальмитат (IV), 3,4-диметоксифенилацетат (V), фенилацетат (VI) и сукцинат (VII). Фармакологическая композиция, в частности, может быть предложена для лечения гипотензивного состояния, вызванного кровопотерей, травмой или шоком.

Найденные соединения менее токсичны, чем мезатон (ЛД50 191 мг/кг). Введение животным этих веществ не вызывает никаких видимых изменений со стороны частоты сердечных сокращений частоты дыхания на протяжении всего периода наблюдения. По длительности гипертензивного действия предлагаемые вещества превосходят мезатон и другие препараты, применяющиеся в медицинской практике для лечения гипотензивных состояний.

Выявленные эффекты показывают, что предлагаемые соединения отличаются от известных средств, которые применяются для повышения артериального давления. Использование их в медицинской практике создает новые возможности в лечении острых и, возможно, хронических артериальных гипотензий, а также в случаях неотложной и скорой помощи.

В доступной литературе эти соединения не описаны, что свидетельствует о том, что они получены нами впервые.

Синтез солей 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина.

Патентуются производные изотиомочевины, обладающие антигипотензивным действием, имеющие общую формулу

где НХ=HBr; 2-(АсО)С6Н4СООН; 2-(ОН)С6Н4СООН; 3,4-(ОМе)2С6Н3СН2СООН; С6Н5СН2СООН; СН2(СН2)14СООН; НООССН2СН2СООН.

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометрах «Bruker CXP-200» с рабочей частотой 200.13 МГц и «Bruker CA-300» с рабочей частотой 400.13 МГц с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуру плавления определяли методом дифференциально-сканирующей калориметрии на приборе DSC-12E, фирмы Mettler Toledo, в интервале температур 50-300°С, при скорости нагрева V=10°С в минуту, навески образцов 3-5 мг. Контроль протекания реакций проводили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silufol UV-254, хроматографическая система 1: бутанол-ацетон-муравьиная кислота (1:1:1), система 2: н-бутанол, насыщенный 12% бромистоводородной кислотой.

Пример 1. 2-Амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин гидробромид (I).

17.7 г (0,06 моль) дигидробромида S-(3-аминопропил)-изотиомочевины растворяют в 100 мл воды и кипятят в течении 30 часов, воду отгоняют и остаток перекристаллизовывают из бутанола-1. Получают 6.0 г (48%). Т пл. 134°С (Т пл. лит.134°С), Rf 0.33 (система 1), 0.37 (система 2). 1Н ПМР (200 МГц, DMSO-d6+CCl4): 9.8 (ш.с, 1Н, NH+), 8.75 (ш.с, 2Н, NH2), 3.5 (т, 2Н, CH2-N, J=5.6), 3.25 (т, 2Н, CH2-S, J=5.6), 2.16 (квинтет, 2Н, CH2).

Для получения солей 2-амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазина с другими кислотами проводят двухстадийный синтез. На первой стадии получают свободное основание 2-амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазина, а затем в подходящих растворителях соли соответствующих кислот.

Пример 2. 2-амино-5.6-дигидро-4H-1.3-тиазин.

К раствору 0.493 г (2.5 ммоль) 2-амино-5,6-дигидро-1,3-тиазина гидробромида (I, 2-АДТ) в 6 мл дистиллированной воды и 10 мл хлороформа приливают раствор 0.1 г (2.5 ммоль) гидроксида натрия в 2 мл дистиллированной воды. Реакционная смесь перемешивается на магнитной мешалке 2 часа. Затем основание экстрагируют хлороформом (50-60 мл). Экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют на роторном испарителе. 2-Амино-5,6-дигидро-1,3-тиазин получают с выходом 70-80%. При использовании хлористого метилена в качестве растворителя выход не менее 6CH2. 2-Амино-5,6-дигидро-1,3-тиазин сразу используют во второй стадии.

Пример 3. 2-Амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин салицилат (II).

К раствору 0.285 г (2.06 ммоль) салициловый кислоты в 20 мл этилового эфира при перемешивании на магнитной мешалке добавляют раствор 0.24 г (2.06 ммоль) 2-амино-5,66-дигидро-4H-1,3-тиазина в 20 мл эфира с добавлением 1 мл хлороформа. Образуется осадок, который перемешивают не менее 4 часов и оставили на 12 ч. Выпавшую в осадок соль отфильтровывают, промывая небольшим количеством эфира. Выход соли 0.48 г (91.4%). Тпл.(DSC)=186.0°С (5 мг). 1Н ПМР (400.13 МГц, DMSO-d6): 9.5-10.5 (оч.ш.с, 3Н, NH2, NH+); 14.1-14.7 (ш.с, 1Н, ОН); Ar: 6.68-6.73 (м, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.71-7.74 (дд, 1Н); 3.4 (т, 2Н, CH2-N), 3.2 (т, 2Н, CH2-S), 2.03 (квинтет, 2Н, CH2). C11H14N2O3S. Вычислено, %: С - 51.95; Н - 5.55; N -11.02. Найдено, %: С - 51.44; Н - 5.38; N - 10.92.

Пример 4. 2-Амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин ацетилсалицилат (III).

Соль ацетилсалициловой кислоты получают по методу, описанному в примере 3, исходя из 2.28 ммоль тиазина. Выход соли 0.44 г (65.2%). Тпл.(DSC)=122.8°С (4 мг). 1Н ПМР (200 МГц, DMSO-d6+CCl4): 9.5-11.5 (оч.ш.с.3Н, NH2, NH+); Ar: 7.0 (д, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.4 (т, 1Н), 7.9 (д, 1Н); 3.4 (т, 2Н, CH2-N), 3.2 (т, 2Н, CH2-S), 2.0 (квитет, 2Н, CH2), 2.2 (с, 3Н, CH2). C13H16N2O4S. Вычислено, %: С - 52.69; Н - 5.44; N - 9.45. Найдено, %: С - 52.05; Н - 4.95; N - 9.24.

Пример 5. 2-Амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин пальмитат (IV).

Соль пальмитиновой кислоты получают по методу, описанному в примере 3, исходя из 1.46 ммоль тиазина. Выход соли 0.3 г (55%). Тпл.(DSC)=96.5°C (3 мг). 1Н ПМР (200 МГц, DMSO-d6+CCl4): 8.9 (ш.с, 3Н, NH2, NH2), 3.4 (т, 2Н, CH2-N), 3.1 (т, 2Н, CH2-S), 2.03 (м, 4Н, CH2-цикл, CH2-СО2Н), 1.5 (т, 2Н, CH2), 1.3 (с, 24Н, (CH2)12), 0.9 (м, 3Н, CH2). C20H40N2O2S. Вычислено, %: С - 64.46; Н - 10.82; N - 7.52. Найдено, %: С - 64.03, 64.25; Н - 11.03, 10.99; N - 7.37, 7.43.

Пример 6. 2-Амино-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин 3,4-диметоксифенилацетат (V).

Соль 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты получают по методу описанному в примере 3, исходя из 4.0 ммоль тиазина. Выход соли 0.94 г (73%). Тпл.(DSC)=165.1°С (3 мг). 1Н ПМР (200 МГц, DMSO-d6+CCl4): 8.8-10.8 (оч.ш.с, 3Н, NH2, NH2); Ar: 6.82 (с, 1Н), 6.65-6.72 (д+д, 2Н); 3.80 (с, 3Н, OCH2), 3.78 (с, 3Н, OCH2), 3.38 (т, 2Н, CH2-N), 3.12 (т, 2Н, CH2-S), 2.0 (квинтет, 2Н, CH2), 3.25 (с, 2Н, CH2-Ar). C14H20N2O4S. Вычислено, %: С - 53.83; Н - 6.45; N - 8.97. Найдено, %: С - 54.10, 54.18; Н - 6.65, 6.70; N - 8.78, 8.81.

Пример 7. 2-Амино-5.6-дигидро-4H-1.3-тиазин фенилацетат (VI).

Соль фенилуксусной кислоты получают по методу, описанному в примере 3, исходя из 1.8 ммоль тиазина. Выход соли 0.38 г (83.3%). Тпл.(DSC)=167.1°С (3 мг). 1Н ПМР (200 МГц, DMSO-d6+CCl4): 8.3-10.3 (оч.ш.с, 3Н, NH2, NH2); Ar: 6.82 (с, 1Н), 6.65-6.72 (д+д, 2Н); 3.38 (т, 2Н, CH2-N), 3.12 (т, 2Н, CH2-S), 2.0 (квинтет, 2Н, CH2), 3.25 (с, 2Н, CH2-Ar). C12H16N2O2S. Вычислено, %: С - 57.12; Н - 6.38; N - 11.10. Найдено, %: С - 57.54, 57.46; Н - 6.58, 6.60; N - 11.09, 11.10.

Пример 8. 2-Амино-5,6-дигидро-4H-1.3-тиазин сукнинат (VII).

Соль янтарной кислоты получают по методу, описанному в примере 3, исходя из 2,75 ммоль тиазина. Выход соли 0.33 г (51.2%). Тпл.(DSC)=161.0°C (4 мг). 1H ПМР (200 МГц, DMSO-d6+CCl4): 8.5-6.7 (ш.с, 4Н, COOH, NH+, NH2), 3.4 (т, 2Н, CH2), 3.12 (т, 2Н, CH2-S), 2.3 (с, 4Н, (-CH2- CH2-), 2.05 (квинтет, 2Н, CH2). C8H14N2O4S. Вычислено, %: С - 41.01; Н - 6.02; N - 11.96. Найдено, %: С - 41.21, 41.06; Н - 6.20, 6.17; N - 11.87, 11.93.

Биологическое изучение свойств солей 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина

Опыты выполнены на 22 крысах - самцах Wistar массой 300-400 г (по 2-6 животных в группе). Каждую крысу наркотизировали тиопенталом натрия (60 мг/кг в/б) и регистрировали параметры частоты дыхательных движений (ЧДД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления в левой сонной артерии, систолического и диастолического (АДс и АДд), а также показатели электрокардиограммы в трех стандартных отведениях (ЭКГ).

Для создания гиповолемического шока из правой сонной артерии производили забор крови в объеме 2,5 мл на 100 г массы опытного животного. После стабилизации показателей повторяли регистрацию указанных параметров. Затем животному вводили внутрибрюшинно одно из исследуемых соединений производных изотиомочевины: I, II, III, IV или V в дозе 10, 20 или 30 мг/кг и продолжали наблюдение в течение 40 минут. Наблюдение за контрольными животными с кровопотерей и интактными животными (биологический контроль) продолжали в течение 120 минут.

Для мониторного контроля и обработки исследуемых физиологических параметров использовали прибор Polygraph RM-6000 (Nihon Kohden, Япония) и кардиограф (Nihon Kohden, Япония). Статистическую обработку результатов исследований (группы животных с кровопотерей без лечения и биологического контроля) проводили с использованием параметрических критериев: t - критерия Стьюдента и критерия Фишера и непараметрического U-критерия Манна - Уитни (прикладной пакет Statistica 5.5).

Примеры биологических экспериментов

Пример 9. Известно, что тяжелой (severe hemorrhage) считается кровопотеря 20-25 мл/кг или 1,5% от веса животного, умеренной (moderate hemorrhage) - 15 мг/кг или 0,7% [А.В.Саркисов, П.И.Ремезов. Воспроизведение болезней человека в эксперименте. / Под ред. А.А.Вишневского //М. - 1960. - 780 с. Feuerstein G., Mohamed А.В., Stull R., Goldstein D.S., Zerbe R.L., Ramwell P.W., Faden A.I. Effects of Nafazatrom on cardiovascular, sympathetic, and endocrine responses to hemorrhagic shock in conscious rats.// Circulatory Shock 17: 223-232 (1985). Tiniakov R., Osei-Owusu P., Scrogin K.E. The 5-HT1A receptor agonist? 8-OH-DPAT, increases cardiac output and renal perfusion in rats subject to hypovolemic shock // J Pharmacol Exp Ther November 2006: 1124-1135].

Использованная в работе экспериментальная модель (массивная и пролонгированная кровопотеря, 25 мл/кг) воспроизводит развитие крайне тяжелой степени геморрагического шока. Часть экспериментальных животных погибала на фоне замедления ЧСС и остановки дыхания уже во время кровопотери. Значительная часть животных гибнет после кровопотери в этой модели в течение первых двух часов. Так, в экспериментальной группе животных, не получавших лечения, к 120-й минуте наблюдения из 6 животных выжило только одно.

Очевидно, что течение столь тяжелого шока, а также степень эффективности его терапии существенно зависят от индивидуальных компенсаторных возможностей. Этим обстоятельством объясняются большие, в сравнении с исходными значениями и группой биологического контроля (табл.1, 2), величины разброса значений наблюдаемых параметров.

Массивная потеря крови (около 50% общего объема) и длительная гипотензия сопровождались развитием у животных уже к окончанию кровопотери глубоких гемодинамических нарушений. К этому моменту (табл.2) АД животных составляло не более 20% от исходного, ожидаемого компенсаторного повышения ЧСС у большинства животных не наблюдалось.

Внутрибрюшинное введение препарата V в дозах 10-30 мг/кг крысам (n=2-3) в состоянии глубокого геморрагического шока вызывало устойчивое и длительное повышение АДс и АДд (табл.3-5). Эффект развивался с первых минут после инъекции, мягко, без видимых изменений состояния животного. Через 20-30 минут значения АДс достигали 70-75%, АДд - 80-90% от исходных, в зависимости от дозы препарата. Частота пульса заметно увеличивалась. Частота и характер дыхания соответствовали физиологической норме. К 40 минуте после инъекции наблюдалась некоторая тенденция к снижению эффекта V.

Пример 10. Препарат IV в дозах 10 и 20 мг/кг в/б у крыс (n=1-2) в состоянии глубокого геморрагического шока вызывал устойчивое и длительное повышение АДс и АДд (табл.6-7), без видимых изменений состояния животного. К 20 - 30 минутам после введения препарата в дозе 20 мг/кг значения АДс достигали 70-85%, АДд - 90-10CH2 от исходных. Частота пульса существенно увеличивалась. Частота и характер дыхания соответствовали физиологической норме. К 40 минуте после инъекции тенденции к снижению эффекта IV не наблюдалось.

Пример 11. Препарат III в дозе 10 мг/кг в/б у крыс (n=2) в состоянии глубокого геморрагического шока вызывал устойчивое и длительное повышение АДс и АДц (табл.8). Эффект развивался мягко, без видимых изменений состояния животного. Через 20-30 минут значения АДс достигали 70-75%, АДд - 85-90% от исходных. Частота пульса умеренно увеличивалась. Частота и характер дыхания соответствовали физиологической норме. К 40 минуте после инъекции тенденции к снижению эффекта III не наблюдалось.

Внутрибрюшинное введение III в дозе 30 мг/кг крысам (n=3) в состоянии глубокого геморрагического шока вызывало более выраженное и устойчивое увеличение показателей АДс и АДд (табл.9). Эффект развивался уже со 2 минуты после инъекции, без видимых изменений состояния животного. Показатели АДс у 2 животных из 3 в течение 5-20 минут практически соответствовали исходным, а показатели АДд у этих животных соответствовали исходным или превышали их после 5 минуты от инъекции и до окончания наблюдений. ЧСС животных постепенно увеличивалась и после 15 минут действия препарата III достигала исходных значений и даже превышала их. Дыхание крыс умеренно активизировалось без признаков одышки.

Пример 12. Препарат II в дозах 10 и 30 мг/кг в/б у крыс (n=2) в состоянии глубокого геморрагического шока вызывал умеренное устойчивое и длительное повышение АДс и АДц (табл.10-11), без видимых изменений состояния животного. К 20-30 минутам после введения препарата значения АД достигали 70-80% от исходных. Частота пульса существенно увеличивалась. Частота и характер дыхания соответствовали физиологической норме. К 40 минуте после инъекции тенденции к снижению эффекта II не наблюдалось.

Пример 13. Антигипотензивное действие препарата I, (10 мг/кг в/б, n=3) развивалось у крыс в состоянии геморрагического шока также через 1-2 минуты после инъекции (табл.12) без каких-либо внешних признаков проявления эффекта. Уже с 5 минуты действия 2-АДТ показатели АДс и АДд опытных животных значительно превышали показатели кровопотери. У 1 крысы из 3 показатели АДс к 10 минуте действия препарата соответствовали исходным, а показатели АДд оставались на уровне исходных данных с 5 минуты после инъекции и до окончания наблюдения. Частота пульса животных после введения I имела тенденцию к увеличению. Характер дыхания существенно не менялся. В целом после 10-15 минут действие препарата несколько ослабевало.

Введение животным в состоянии шока 30 мг/кг I (n=2) вызывало у них еще более выраженный антигиповолемический эффект (табл.13). Уже после 5 минут действия препарата показатели АД животных были в пределах физиологической нормы. После 30 минут антигиповолемический эффект I несколько ослабевал. Частота пульса обеих крыс под действием препарата умеренно увеличилась и оставалась на уровне 9CH2 от исходных значений до окончания наблюдений. Частота и характер дыхания практически не менялись.

Доказательство достижения заявленного результата

В результате исследований производных изотиомочевины выявлены соединения, обладающие выраженной антигиповолемической активностью на модели геморрагического шока у крыс. Эффект развивался с первых минут после внутрибрюшинного введения (I, II, III, V), достигал 80-90% от исходных показателей АД к 7-10 минутам (I, II, III, V), либо к 15-20 минутам (IV) и продолжался не менее 40 минут (I) и более 40 минут (II, III, V)

Частота сердечных сокращений, сниженная в состоянии геморрагического шока, у большинства животных под действием указанных соединений имела устойчивую тенденцию к учащению.

Визуальных реакций у наркотизированных животных на введение исследованных соединений не наблюдалось, частота дыхания не изменялась Как видно из приведенных данных, антигипотоническое действие соединений (I, II, III, IV, V) в дозах 10-30 мг/кг продолжается не менее 40 мин, что значительно превосходит длительность действия мезатона и препаратов с полипептидной структурой.

Таким образом, установлено, что соединения I, II, III, IV, V обладают выраженным антигипотоническим действием и способны эффективно и достаточно длительно нивелировать критическое снижение артериального давления, вызванное тяжелой кровопотерей без возникновения вторичной гипотензии, что характерно для адреномиметиков, в том числе и для мезатона. Следует отметить, что эти соединения менее токсичны, чем мезатон.

Проведенные исследования достоверно свидетельствуют, что соединения I, II, III, IV, V могут применяться для лечения острых и хронических гипотензивных состояний.

По длительности гипертензивного действия предлагаемые вещества превосходят мезатон и другие препараты, применяющиеся в медицинской практике для лечения гипотонических состояний. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений I-V (Таблицы 1-13).

Таблица 1
Показатели гемодинамики и дыхания здоровых наркотизированных крыс (n=6)
Группы, время после введения Рецептуры ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 412.2±3.68 184.0+6.61 124.8+3.02 71.4±3.60
5 минут 422.8±4.65 182.6±7.62 125.0±3.80 73.8±3.29
10 минут 436.2±2.94 180.2±5.65 125.4±3.63 72.2±3.93
30 минут 438.8±6.64 177.4±4.95 125.2±3.44 74.4±3.19
60 минут 441.8±7.31 172.2±4.70 123.0±3.68 78.4±2.38
90 минут 448.6±9.77 168.4±4.42 119.4±3.98 81.6±1.91
120 минут 448.6±16.18 169.6±4.92 120.6±4.01 64.6±14.33
Примечание: n - количество животных
Таблица 2
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери (n=6)
Группы, время после введения Рецептуры ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 395.0±8.51 179.3+3.90 130.2+3.38 60.3±4.07
После кровопотери
2 минуты - 36.3±3,98* 21.8±2.44* 54.7±5.38
5 минут 335.3±19.85* 36.3±3.98* 21.8±2.44* 54.7±5.38
10 минут 346.7±9.66* 35.7±3.75* 20.0±2.89* 59.7±2.33
30 минут 325.2±17.42* 61.8±13.04* 28.0±9.01* 47.0±6.54
60 минут 343.2±11.96* 57.2±6.81* 33.8±4.53* 42.8±6.23*
90 минут 391.7±8.30 21.3±7.86* 7.3±3.28* 34.7±15.67
120 минут 405.0 26.0* 8.0 29.0
Примечание: * - достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента (Р≤0,05); n - количество животных.
Таблица 3
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата V в дозе 10 мг/кг (n=2)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 397.5±7.50 177.0+7.00 126.5+7. 50 62.0±2.00
После кровопотери
5 377.5±2.50 77.5±22.50 61.5±22.50 60.0±0.00
V, 10 мг/кг в/бр
2 - 97.0±49.00 77.0±47.00 -
5 342.5±42.50 127.5±76.50 98.0±64.00 59.0±7.00
10 348.5±51.50 123.0±76.00 95.0±68.00 55.5±9.50
20 390.0±10.00 164.0±23.00 137.5±20.50 60.0±0.00
30 376.5±23.50 111.0±46.00 87.0±50.00 49.0±9.00
40 417.5±17.50 137.0±6.00* 114.0±10.00 63.0±7.00
Примечание: n - количество животных,
*- достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента р≤0,05
Таблица 4
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата V в дозе 20 мг/кг (n=3)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 461.0±0.00 197.7+4.22 137.4+3.78 61.4±8.44
После кровопотери
5 326.4±6.89* 49.4±6.22* 31.7±4.44* 44.7±10.22
V, 20 мг/кг в/бр
2 - 92.67±16.89* 75.0±15.33* -
5 374.4±27.56* 118.4±27.78* 97.4±20.44 48.7±11.11
10 437.4±15.78 147.0±17.33* 124.7±13.78 68.7±7.11
20 441.0±44.00 128.7±17.56* 109.7±15.56 43.4±9.78
30 458.5±41.50 107.7±28.44* 88.4±28.89 50.0±8.00
40 471.5±36.50 131.0±2.00* 112.5±1.50 62.5±0.50
Примечание: n - количество животных,
* - достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента р≤0,05
Таблица 5
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата V в дозе 30 мг/кг (n=2)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 435.0±0.00 207.0+3.00 144.0+7.00 78.0±0.00
После кровопотери
5 323.0±7.00* 64.0±4.00* 47.5±3.50* 72.0±4.00
V, 30 мг/кг в/бр
2 - 93.5±2.50* 77.0±1.00* -
5 348.0±22.00 99.0±7.00* 81.5±4.50* 79.0±5.00
10 375.0±5.00* 133.5±3.50* 110.5±0.50* 66.0±14.00
20 378.0±12.00* 166.0±20.00 128.0±13.00 75.0±9.00
30 374.0±48.00 121.5±18.50* 100.0±14.00 61.0±15.00
40 435.0±0.00 162.5±11.50 128.5±7.50 62.5±14.50
Примечание: n - количество животных,
* - достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента при р≤0,05
Таблица 6
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата IV в дозе 10 мг/кг (n=1)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 429.0±0.00 192.0±0.00 130.0±0.00 65.0±0.00
После кровопотери
5 303.0±0.00 34.0±0.00 19.0±0.00 56.0±0.00
IV, 10 мг/кг в/бр
2 - 46.0±0.00 25.0±0.00
5 323.0±0.00 59.0±0.00 40.0±0.00 70.0±0.00
10 353.0±0.00 95.0±0.00 75.0±0.00 64.0±0.00
20 353.0±0.00 105.0±0.00 86.0±0.00 70.0±0.00
30 380.0±0.00 137.0±0.00 113.0±0.00 106.0±0.00
40 390.0±0.00 135.0±0.00 110.0±0.00 50.0±0.00
Примечание: n - количество животных
Таблица 7
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата IV в дозе 20 мг/кг (n=2)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 476.5±7.50 193.0+0.00 131.0+6.00 67.0±7.00
После кровопотери
5 369.0±16.00* 49.5±8.50* 33.0±8.00* 61.0±9.00
IV, 20 мг/кг в/бр
2 100.0±27.00 79.5±24.50 -
5 375.0±4.00* 123.5±14.50* 100.0±10.00 53.5±11.50
10 434.5±49.50 174.0±4.00* 136.5±2.50 63.0±17.00
20 444.0±64.00 166.5±0.50* 135.0±6.00 64.0±14.00
30 454.0±54.00 157.0±4.00* 127.5±2.50 64.0±10.00
40 453.0±31.00 166.0±27.00 126.5±8.50 63.0±7.00
Примечание: n - количество животных
* - достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента р≤0,05
Таблица 8
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения III в дозе 10 мг/кг в/б (n=2)
Группы, время после введения Рецептуры ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (в минуту)
Исходно 422.0±0 169.5±19.50 108.5±15.50 52.0±2.00
После кровопотери
5 минут 350,0±11.0 42.5±2.50 26.0±5.00 58.0±4.00
III, 10 мг/кг в/бр
2 минуты 68.0±8.0 51.0±16.00
5 минут 337.5±11.50 68.0±4.0 51.5±1.50 64.0±6.00
10 минут 348.0±18.0 99.5±2.5 78.5±8.50 60.0±0
20 минут 356.0±19.0 124.0±4.0 93.5±13.50 57.0±1.00
30 минут 374.5±25.50 130.0±9.0 100.5±16.50 58.5±3.50
40 минут 385.5±19.50 133.5±10.5 104.0±18.00 58.0±3.00
Примечание: n - количество животных.
Таблица 9
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения III в дозе 30 мг/кг в/б (n=3)
Группы, время после введения рецептуры ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (в минуту)
Исходно 429.7±19.80 171.0±20.00 120.7±13.60 62.7±8.50
После кровопотери
5 минут 387.0±16.00 45.0±4.00 27.7±3.60 75.7±16.20
III, 30 мг/кг в/бр
2 минуты - 107.7±13.80 88.0±14.00 -
5 минут 380.0±0 132.0±26.7 105.0±22.00 77.4±13.80
10 минут 418.7±9.20 152.7±30.50 121.7±24.50 72.7±8.90
20 минут 426.7±9.60 147.4±26.30 119.7±24.50 75.0±16.70
30 минут 440.4±34.50 133.0±30.00 108.4±31.60 73.0±17.40
40 минут 433.7±38.90 130.4±47.6 104.7±43.20 72.0±13.40
Примечание: n - количество животных.
Таблица 10
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата II в дозе 10 мг/кг (n=2)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 441.5±19.50 176.0+9.00 132.0+1.00 72.0±16.00
После кровопотери
5 331.5±5.50* 36.5±1.50* 21.0±2.00* 40.0±0.00
II, 10 мг/кг в/бр
2 - 69.5±22.50* 55.5±24.50
5 373.5±43.50 105.0±32.00 87.0±29.00 77.0±25.00
10 373.0±7.00 124.0±4.00* 97.0±4.00* 68.5±15.50
20 385.5±19.50 129.0±12.00 108.0±7.00 67.0±17.00
30 428.5±6.50 129.5±14.50 107.5±7.50 62.5±10.50
40 435.0±6.00 122.0±9.00 104.0±7.00 52.0±10.00
Примечание: n - количество животных
* - достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента р≤0,05
Таблица 11
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения препарата II в дозе 30 мг/кг (n=2)
Группы, время после введения рецептуры, мин ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 402.5±32.50 197.5+6.50 128.5+3.50 71.0±5.00
После кровопотери
5 343.0±6.00 53.0±10.00* 34.5±13.50* 58.0±4.00
II, 30 мг/кг в/бр
2 - 95.5±16.50* 74.0±21.00 -
5 350.0±20.00 103.0±31.00 83.0±36.00 66.0±6.00
10 353.5±16.50 107.5±31.50 80.0±31.00 58.0±6.00
20 366.5±13.50 121.0±29.00 98.0±31.00 61.0±5.00
30 379.5±42.50 118.0±33.00 95.0±36.00 51.0±7.00
40 366.0±29.00 114.0±25.00 89.5±29.50 47.0±11.00
Примечание: n - количество животных
* - достоверность различий с исходным значением по t-критерию Стьюдента p≤0,05
Таблица 12
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения 2-АДТ, I, в дозе 10 мг/кг в/б (n=3)
Группы, время после введения рецептуры ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 397.0±26.70 191.7±19.20 131.3±5.78 66.0±4.00
После кровопотери
5 минут 381,7±24.50 42.0±5.40 27.7±2.22 58.7±7.11
I, 10 мг/кг в/бр
2 минуты - 103.7±34.30 83.00±27.30
5 минут 366.3±22.50 126.4±23.80 101.0±20.67 58.7±7.55
10 минут 362.0±24.00 147.0±32.0 П3.0±17.33 52.7±3.11
20 минут 390.0±10.00 117.4±49.60 91.67±43.11 56.7±8.44
30 минут 396.4±21.80 122.0±45.40 97.00±37.33 57.7±9.11
40 минут 399.0±16.00 119.0±43.40 96.30±36.89 51.33±5.78
Примечание: n - количество животных.
Таблица 13
Показатели гемодинамики и дыхания наркотизированных крыс после тяжелой кровопотери и введения I в дозе 30 мг/кг в/б (n=2)
Группы, время после введения рецептуры ЧСС (уд/мин) АДс (мм рт.ст.) АДд (мм рт.ст.) ЧДД (мин)
Исходно 465.0±4.00 199.5±1.50 139.0±1.00 56.0±2.00
После кровопотери
5 минут 406.0±11.00 35.5±13.50 23.5±9.50 52.0±8.00
1,30 мг/кг в/бр
2 минуты - 99.0±1.00 88.0±4.00 -
5 минут 366.0±0 130.0±11.00 114.5±12.50 52.0±4.00
10 минут 422.0±0 159.0±45.00 126.0±23.00 63.5±3.50
20 минут 422.0±0 153.0±29.00 126.0±16.00 56.0±6.00
30 минут 422.0±0 156.5±17.50 131.5±6.50 56.0±6.00
40 минут 422.0±0 140.5±9.50 118.0±1.00 57.0±5.00
Примечание: n - количество животных.

1. Применение соли 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина структурной формулы

где НХ-HBr (I); 2-(АсО)С6Н4СООН (II); 2-(ОН)С6Н4СООН (III); СН3(СН2)14СООН (IV); 3,4-(ОМе)2 С6Н3СН2СООН (V); C6H5CH2COOH (VI); HOOCCH2CH2COOH (VII) в качестве антигипотонического средства, для лечения гипотензивного состояния, вызванного тяжелой кровопотерей.

2. Фармакологическая композиция для лечения гипотензивных состояний, вызванных тяжелой кровопотерей, содержащая действующее вещество и фармакологически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит фармакологически приемлемую соль 2-амино-5,6-дигадро-4Н-1,3-тиазина по п.1.

3. Фармакологическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве фармакологически приемлемой соли она содержит гидробромид или ацетилсалицилат.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится замещенным бензамидам, которые могут применяться в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Изобретение относится к новым производным 4-аминоциклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. В формуле (1) Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н; Q означает -R0, -C(=O)-R0 или -C(=NH)-R0; R0 и R3 в каждом случае независимо означает -C1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C1-8-алифат-С5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; R1 и R2, независимо означают незамещенный -C1-8-алифат; -C1-8-алифат-C5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; n означает 0; Х означает -NRA-; RA означает незамещенный -C1-8-алифат; RB означает незамещенный -C1-8-алифат; «алифат» представляет собой неразветвленный, насыщенный, незамещенный или моно- или многократно замещенный атомами -F углеводородный остаток; «циклоалифат» представляет собой насыщенный, незамещенный моноциклический углеводородный остаток, с 5 атомами углерода в цикле; «арил» означает фенил, который может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; «гетероарил» означает 5-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1 гетероатом, причем гетероатом представляет собой N или S, и гетероцикл может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; гетероцикл может быть частью бициклической системы, включающей фенил.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Предложено моноклональное антитело, которое специфически связывает сульфатиды и сульфатированные протеогликаны, а также фармацевтическая композиция для лечения атеросклероза и набор реагентов для диагностики атеросклеротических повреждений, применение антитела для получения лекарственного средства для лечения атеросклероза и в качестве вакцины.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения больных с полиорганной патологией озонотерапией. Для этого в фазе ремиссии заболевания внутривенно вводят 200 мл озонированного физиологического раствора со скоростью 10-15 мл/мин в течение 15-20 минут.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, реаниматологии и урологии, и может быть использовано для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с синдромом эндогенной интоксикации на фоне острого гнойного пиелонефрита в периоперационном периоде.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фениламинопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами JAK-киназ. В частности, эти соединения избирательно действуют на JАК2-киназы.

Изобретение относится к новому производному β-лактамного антибиотика цефтриаксона, представленному общей формулой (I), содержащему группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил] (а), где R2=натрий, R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным общей формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям, которые имеют ингибирующую активность в отношении продукции амилоидного β-белка (Aβ42) или расщепления ферментом бета-сайта предшественника амилоида-β (ВАСЕ1).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов заключается в том, что к раствору конжака в четыреххлористом углероде добавляют поверхностно-активное вещество, затем порошок препарата группы цефалоспоринов растворяют в воде или этаноле и переносят его в раствор конжака в четыреххлористом углероде, после образования антибиотиком самостоятельной твердой фазы по каплям добавляют карбинол и дистиллированную воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, процесс получения микрокапсул осуществляют при определенных условиях.
Изобретение относится к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в оболочке из интерферона. Заявленный способ характеризуется тем, что смешивают 1%-ный водный раствор интерферона человеческого лейкоцитарного в α- или β-форме, порошок цефалоспорина и препарат Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества.
Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам. Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов осуществляется физико-химическим методом осаждения нерастворителем.
Группа изобретений относится к медицине и ветеринарии. Композиции, включающие одну или более ненасыщенных жирных кислот и одно или более соединений, высвобождающих оксид азота, и способы применения таких композиций для усиления когнитивной функции, снижения или профилактики ухудшения социального взаимодействия, снижения или профилактики возрастных изменений поведения, повышения способности к обучению, поддержания оптимальной функции головного мозга, облегчения обучения и запоминания, снижения потери памяти, замедления старения головного мозга, профилактики или лечения инсультов и профилактики или лечения деменции у животного.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов используются препараты группы цефалоспоринов, в качестве оболочки - поливиниловый спирт, который осаждают путем добавления в качестве нерастворителя карбинола и ацетона при 25°C.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фениламинопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами JAK-киназ. В частности, эти соединения избирательно действуют на JАК2-киназы.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения люэтической оптической нейропатии. Для этого вводят цефазолин 0,3-0,5 мг под конъюнктиву.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой N3-1H-индол-5-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин, или к его фармацевтически приемлемой соли, которые могут действовать как ингибиторы протеинкиназ, особенно киназы типа FLT3-тирозинкиназы.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R1 представляет собой галоген, метоксигруппу или цианогруппу; каждый из Y1 и Y2 представляет собой СН, и один или два из U, V, W и X представляют N, а каждый оставшийся представляет собой СН, или в случае X, может также представлять собой CRa, или Ra представляет собой галоген; А представляет собой СН2СН(ОН), CH2CH(NH2), CH(OH)CH(NH2) или CH(NH2)CH2, В представляет собой СН2СН2, CH2NH или CONH, и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН(ОН)СН2, и В представляет собой CH2NH, N(R2)CO или CONH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой N(R2a)CH2, a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН(ОН)СН(ОН), В представляет собой CH2NH или CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН2СН2, и В представляет собой СН2СН2, CH2NR3, NHCO, CONR4, СН2O, СОСН2 или CH2CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или также А представляет собой СН2СН2, В представляет собой NR4bCH2 и D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН=СН, В представляет собой CH2NR5 или CONR6, и D представляет собой СН2, или А представляет собой С≡С, В представляет собой CH2NH и D представляет собой СО, или А представляет собой СОСН2, В представляет собой CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой CH2N(R7), и В представляет собой СН2СН2, a D представляет собой СН2, или В представляет собой СН2СН(ОН), a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой NHCH2, и В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или А представляет собой NHCO, В представляет собой CH(R8)NH или СН2СН2, и D представляет собой СН2, или А представляет собой ОСН2, В представляет собой СН=СН или CONH, и D представляет собой СН2; R2 представляет собой (С1-С4)алкил; R2a представляет собой водород; R3 представляет собой водород, CO-(CH2)p-COOR3', (CH2)p-COOR3', (С2-С5)ацил или амино(С1-С4)алкил, или также R3 представляет собой (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен гидроксигруппой, p обозначает целое число от 1 до 4, и R3' представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R4 представляет собой водород или (C1-С4)алкил; R4b представляет собой водород; R5 представляет собой водород или (С1-С5)ацил; R6 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R7 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и аминогруппы, R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; Е представляет одну из следующих групп (a-a1), где Z представляет собой СН или N, и Q представляет собой О или S, или Е представляет собой фенильную группу, которая один или два раза замещена в мета- и/или пара-положении заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и трифторметил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения. Соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль применяют для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для предотвращения или лечения бактериальной инфекции. Технический результат - производные оксазолидиновых антибиотиков для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 214 пр.
Наверх