Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью



Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью

 


Владельцы патента RU 2506085:

Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук НИОХ СО РАН (RU)
Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы

Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани. 2 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, относящимся к классу бисфосфонатов (полифосфонатам), обладающим высокой противоопухолевой активностью, которые могут применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе и для опухолей с поражением костной ткани.

Онкологические заболевания являются одними из наиболее тяжелых и опасных заболеваний человека, они являются одной из основных причин смерти человека в современном мире. Для достижения максимального эффекта лечения раковых заболеваний используется совокупность различных подходов. Как правило, применяют хирургический метод удаления опухоли с последующим лечением химиопрепаратами и лучевой терапией. Однако сложность лечения обусловлена большим количеством разнообразных опухолей человека, метастазированием и устойчивостью многих опухолей к химиопрепаратам и лучевой терапии. В последние годы для лечения онкологических заболеваний стали апробировать такие новые подходы, как фотодинамическая терапия, онколитические вирусы, иммунотерапия с помощью антител и иммунных клеток, генная терапия и вакцинация раковыми антигенами. В экспериментах на животных получены весьма обнадеживающие результаты эксперименты, но они также позволили сделать главный вывод - лечение опухоли должно быть строго индивидуальным, что обусловливает необходимость подбора конкретного вида(ов) и метода(ов) лечения.

Сегодня известно много различных химиопрепаратов для лечения онкологических заболеваний. Однако их количество и главное качество полностью не покрывают потребности борьбы с раковыми заболеваниями и требуют создания новых противоопухолевых препаратов.

Предшествующий уровень техники

Одним из перспективных противораковых препаратов является золедроновая кислота, относящаяся к полифосфонатам (В.Г.Иванов, В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, P.M.Палтуев, П.В.Криворотько, А.А.Малодушева, С.С.Гурбанов, Р.В.Донских. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями // Медицинский журнал: Фарматека. - М.: Бионика, 2007. - №18. - С.23-28), широко используемая для лечения онкологических заболеваний костей. Препарат выпускается под наименованиями «Резорба», «Zometa», «Zomera», «Aclasta», «Reclast». Его противораковая активность достаточно хорошо изучена. Известно медицинское средство на основе бисфосфонатов или аминоглюконатов в виде солей для предотвращения и лечения остеопороза, остеоартрита, рака, гиперкальцинемии, многократной миеломы (патент Китая № CN 1475218, МПК A61K 31/7008, опубл. 18.02.2004). Известно применение бисфосфоната при приготовлении лекарственного средства для лечения остеобластических метастазов, связанных с раком предстательной железы. Вводимый в составе лекарственного средства бисфосфонат используют в дополнение к противоопухолевой терапии.

Известны также некоторые другие бисфосфонаты, нашедшие применение в медицинской практике. Например, такие соединения, как памидроновая, алендроновая, ризедроновая, тилудроновая, клодроновая кислоты и некоторые их фармацевтически приемлемые соли. Некоторые бисфосфонаты включают также имидазольную, оксазольную, изооксазольную, оксадиазольную, тиазольную, тиадиазольную, пиридиновую, 1,2,3-триазольную, 1,2,4-триазольную или бензимидазольную группу и т.д.

Бисфосфонаты также широко используются для подавления активности остеокласта при различных доброкачественных и злокачественных заболеваниях, которые вызывают чрезмерную или несоответствующую резорбцию кости. Сравнительно недавно их стали использовать для лечения метастазов в костной ткани и при множественной миеломе (см. Fleisch H, 1997, Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London, pp.68-163).

Наиболее близким аналогом изобретения является фармацевтический продукт на основе бисфосфонатов, например, в форме готового к использованию раствора золедроновой кислоты (формула I) или ее фармацевтически приемлемой соли (патент РФ №2358739, МПК A61K 31/663, опубл. 20.06.2009 г.).

Однако вышеуказанные аналоги имеют следующие недостатки: часто они имеют сложную многостадийную технологию получения, что в конечном итоге повышает стоимость препаратов. Кроме того, в инструкциях по применению препаратов на основе золедровой кислоты содержится предупреждение относительно их почечной токсичности. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Министерство здравоохранения, США) обязало производителей золедроновой кислоты писать в аннотации, что этот препарат повышает риск почечной недостаточности. В соответствии с предупреждением золедроновая кислота также может привести к тяжелому обезвоживанию пациентов. Рекомендуется проведение мониторинга уровня креатинина в крови для оценки состояния почек пациента.

Другим важным обстоятельством является то, что опыт использования различных противоопухолевых препаратов показывает: (а) необходимость использования комбинации нескольких препаратов для повышения эффективности лечения опухоли; (б) существование опухолей, устойчивых к действию одного препарата, что требует использования нескольких различных химиопрепаратов в зависимости от тактики лечения; (в) индивидуальная переносимость пациентом химиопрепарата также может варьировать в очень широких пределах. Это является одним из существенных недостатков существующих химиопрепаратов. Преодолеть этот недостаток возможно только через создание новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов для комплексной химиотерапии раковых заболеваний.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение нового химического соединения, имеющего технологию получения с использованием доступных реагентов, обладающего высоким индексом селективности (способность уничтожать раковые клетки, не затрагивая при этом клетки с нормальным фенотипом) и выраженным противораковым действием в отношении различных видов опухолей человека и животных.

Технический результат достигается созданием нового биологически активного органического соединения - тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфоната, формула II:

проявляющего противоопухолевую активность в отношении различных видов опухолей человека и животных, которое может найти применение в медицинской практике в качестве препарата для лечения онкологических заболеваний.

Соединение II получают взаимодействием 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина с тетраэтил-этен-1,1-диилбис(фосфонатом), взятыми в соотношении 1:1, без растворителя в течение 10 часов по следующей схеме:

Сопоставительный анализ с аналогами показывает, что заявляемое соединение принципиально отличается от аналога [патент РФ №2358739] тем, что содержит в молекуле тетраметилпиперидиновую структуру, находящуюся в непосредственной близости от бис(фосфонатной) части.

Пример 1. Получение тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфоната (II). К 180 мг (0,6 ммоль) тетраэтил-этен-1,1-диилбис(фосфоната) прибавляется 94 мг (0,6 ммоль) 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина. Через 12 часов наблюдается полное отсутствие исходных реагентов (контроль по 1Н ЯМР). Очистка с использованием колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3:МеОН 18:1, Rf=0.8). Жидкость. Выход: 85%. Найдено, %: C 49.75, H 9.36, N 6.10, P 13,38. C19H42N2O6P2. Вычислено, %: C 49.99, H 9.27, N 6.14, P 13.57.

ИК (KBr, см-1): 975.8, 1024.0, 1099.2, 1164.8, 1249.7, 1392.4, 1444.4, 1479.2, 1643.1, 2875.4, 2908.2, 2935.2, 2985.3

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 0.84 (АВд, 2H, J=11.6 Гц, 12.7 Гц, 2*CH2 акс); 1.10 (с, 6H, 2*СН3); 1.18 (с, 6Н, 2*CH3); 1.34 (т, 12Н, J=7 Гц, 4*СН3); 1.82 (АВд, 2Н, J=3.6 Гц, 12.7 Гц, 2*CH2, экв); 2.58 (тт, 1H, J=6 Гц, 23.5 Гц, P-CH-P); 2.90 (тт, 1Н, J=3.6 Гц, 11.6 Гц, CH-NH); 3.19 (дт, 2Н, J=6 Гц, 17 Гц, CH2-NH); 4.12-4.22 (м, 8H, 4*СН2). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ м.д.): 16.25 (дд, J=2.4 Гц, 6.3 Гц, 4*CH3, Et); 28.47 (2*CH3); 34.87 (2*CH3); 37.71 (т, J=132 Гц, P-CH-P); 42.33 (т, J=4 Гц, NH-CH2); 45.63 (2*CH2); 49.02 (CH-NH); 50.78 (2*CMe2); 62.52 (дд, J=6,7 Гц, 33.5 Гц, 4*CH2, Et).

Способ получения заявляемого вещества прост в исполнении (реализуется в одну стадию), исходные вещества доступны, выход составляет 85% от теоретически рассчитанного. Предлагаемое соединение устойчиво на воздухе, легко растворимо в хлороформе, диметилформамиде и диметилсульфоксиде, мало растворимо в воде. Хорошо растворяется в воде при небольшом подкислении.

Пример 2. Исследование противоопухолевой активности заявляемого соединения.

Использовали культуры опухолевых клеток А431 (клетки эпидермоидной карциномы человека), SW480 (клетки аденокарциномы толстой кишки человека), RD (рабдомиосаркома человека), Mel-8 (меланома человека) и нормальную диплоидную культуру MRC-5 (клетки легочного эпителия эмбриона человека). Клетки культивировали в среде Игла ДМЕМ (Gibco BRL), содержащей 5-10% эмбриональной сыворотки теленка (Gibco BRL), 2 мМ L-глютамина, 80 мкг/мл гентамицина сульфата при 37°C в культуральных пластиковых флаконах (Costar, США). Для снятия клеток с субстрата применяли 0.25%-ный раствор трипсина и 0.02-ный раствор версена (ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор») в соотношении 1:1.

Определение противоопухолевой (цитотоксической) активности соединений in vitro (МТТ-тест). МТТ-тест выполняли по методике, описанной в [Niks M and Otto M. (1990) Towards an optimized MTT assay. J. Immunol. Meth. 130 (1), 149-151]. Клетки А431, SW480, MRC-5 в концентрации 5×104 в 100 мкл среды Игла ДМЕМ, содержащей 10% эмбриональной сыворотки теленка, помещали в лунки 96-луночных культуральных микропланшет и инкубировали 24 ч при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2. Затем в лунки добавляли по 50 мкл растворенных в DMSO исследуемых соединений и их трехкратных разведений. В контрольные лунки вносили трехкратные разведения DMSO на культуральной среде. Каждая экспериментальная точка выполнялась в трех повторах (три лунки на каждое разведение соответствующего соединения и контроля). После чего культуральные микропланшеты инкубировали 48 ч, 96 ч и 168 ч при вышеуказанных условиях. Затем в соответствующих культуральных микропланшетах содержащую исследуемые соединения среду удаляли, в лунки добавляли 200 мкл среды без сыворотки и вносили 10 мкл раствора MTT (исходная концентрация 5 мг/мл в фосфатном буфере) и дополнительно инкубировали микропланшеты в течение 6 часов. По окончании инкубации среду удаляли и добавляли по 150 мкл DMSO для растворения образовавшихся в результате реакции синих кристаллов формазана. Оптическую плотность растворенного в DMSO формазана измеряли на микропланшетном спектрофотометре Multiscan при длине волны 492 нМ. 50% цитотоксическую концентрацию (CC50) рассчитывали согласно [Niks M and Otto M. (1990) Towards an optimized MTT assay. J. Immunol. Meth. 130 (1), 149-151].

Противоопухолевая (цитотоксическая) активность в отношении опухолевых и нормальных диплоидных клеток человека представлены в таблице 1. Значения CC50 (мкг/мл) приведены с учетом ориентировочной растворимости исследуемых соединений в DMSO. Культуру клеток MRC-5 использовали в качестве контрольных нормальных клеток с целью определения возможной избирательности цитотоксического воздействия исследуемых соединений в отношении опухолевых клеток. Степень избирательности цитотоксичности выражали через индекс селективности (ИС), представляющий собой отношение CC50 исследуемого соединения для клеток нормального фенотипа к TC50 (токсическая концентрация) для опухолевых клеток. Достаточно высокая противоопухолевая активность показана для заявляемого соединения (II) и его аналога (I). Цитоксичность этих соединений для опухолевых культур клеток варьирует в диапазоне значений CC50 от 0.4 до 31 мкг/мл и сравнима с цитоксической активностью коммерчески выпускаемого противоопухолевого препарата эмбихин (CC50 для клеток А431-3 мкг/мл.

Для заявляемого соединения (II) обнаружена избирательность цитотоксичности сразу для двух используемых опухолевых клеточных культур А431 и SW-480 с индексом селективности 5,9 и 9,1 соответственно. Индексы селективности используемых в настоящее время противоопухолевых хемотерапевтических средств обычно не превышают 4-8 [Ring C.J. (2002) Cytolytic viruses as potential anti-cancer agents. J. of Gen. Virol., 83, 491-502]. Обращает на себя внимание тот факт, что соединение (I) (аналог) проявляло свою цитотоксическую активность на более поздние сроки инкубации (96 и 168 ч) только в отношении одного типа клеток А431 при наличии высокого индекса селективности только при инкубации 168 часов, тогда как заявляемое соединение (II) было эффективно в течение всего периода наблюдения, то есть проявляло выраженную противопухолевую активность уже через 48 часов инкубирования.

Примечание: Исследуемые соединения (III) и (IV) были синтезированы заявителями и использовались как соединения сравнения, не проявляющие значимой цитотоксичности в отношении исследованных культур клеток (отрицательный контроль).

Цитотоксичность соединения (II) дополнительно исследовали с использованием опухолевых культур человека: MCF-7 (рак молочной железы), RD, Mel-8 и одной культуры клеток человека нормального фенотипа - MCF-10A. Соединение (II) также обладает избирательной цитотоксичностью к опухолевым клеткам RD и Mel-8 по отношению к обеим нормальным клеточным культурам (ИС от 2.2 для MRC5/RD и Mel-8 до 11.1 для MCF-10A/SW480).

Таким образом, технический результат изобретения подтверждается тем, что заявляемое соединение, формула II, проявляет высокую противоопухолевую активность по отношению к раковым клеткам человека А431, SW-480, RD, Mel-8 при индексе селективности от 2,2 до 11,1.

Пример 3. Оценка противоопухолевого действия заявляемого препарата (II) для мышей линии C57BL/6 с привитой опухолью мышиной легочной карциномы Льюиса CRL-1642 LLC.

Исследование проводили согласно методологии, изложенной в работе [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред Р.У.Хабриева, М.: 2005]. Культуру клеток мышиной легочной карциномы Льюиса CRL-1642 LLC культивировали как монослойную в среде Игла ДМЕМ - F12 (Gibco BRL), содержащей 5-10% эмбриональной сыворотки теленка (Gibco BRL), 2 мМ L-глютамина, 80 мкг/мл гентамицина сульфата при 37°C в культуральных пластиковых флаконах (Costar, США). Привитие опухолевых клеток осуществляли посредством подкожного введения 107 клеток CRL-1642 LLC в 0.2 мл среды ДМЕМ - F12 самкам мышей линии C57BL/6 весом 16-18 г. Обработку мышей C57BL/6 исследуемым соединением (II) проводили двукратно посредством внутрибрюшинного введения 0.2 мл раствора соединения (II) в физиологическом растворе: первая инъекция через сутки после введения опухолевых клеток, вторая через 13 суток. Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат (II) вводился в дозе 1.0 мг на мышь на инъекцию. Выбор дозы соединения (II) обусловлен его токсичностью для мышей C57BL/6 и был определен в предварительных экспериментах. В качестве препарата сравнения использовали циклофосфамид. Циклофосфамид (аналог) является широко используемым фармакопейным высокоэффективным противоопухолевым препаратом, выпускаемым также под торговыми марками Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Циклофосфан (Takimoto C.H., Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R., Wagman L.D., Camphausen K.A., Hoskins WJ. (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008). Препарат в течение длительного времени широко используется для лечения людей. Циклофосфамид обладает широким спектром противоопухолевой активности против мелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака молочной железы, рака шейки и тела матки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, нейробластомы, ретинобластомы, лимфогранулематоза, лимфосаркомы, неходжкинских лимфом, ретикулосаркомы, остеогенной саркомы, множественной миеломы, хронических лимфо- и миелолейкозов, острых лимфо-, миело- и монобластных лейкозов, а также ряда микозов и аутоиммунных заболеваний.

Циклофосфамид вводили по вышеуказанной схеме в дозе 1.0 мг/мышь. Группе контрольных мышей с привитыми опухолями вводили 0.2 мл PBS на инъекцию. Каждая группа состояла из 10 животных. Прогрессию опухолей оценивали визуально и посредством измерения на 21 и 32 сутки после привития. Объем опухолей определяли следующим образом: максимальная длина опухоли, умноженная на ее ширину в квадрате, деленная на два. Для каждой группы животных рассчитывали среднюю продолжительность жизни (СПЖ).

Уровень токсичности заявляемого соединения (II) и ффективного химиотерапевтического противоракового препарата сравнения (циклофосфамид) для мышей определяли при однократном внутрибрюшинном введении. Токсичность выражали через ЛД50 (50% летальная доза). ЛД50 для исследуемых соединений составили:

>5.0 мг/мышь для тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфоната (заявляемое соединение);

>5.0 мг/мышь для циклофосфамида.

Результаты оценки противоопухолевой активности соединения (II) представлены в таблице 2. Отмечена 100%-ная эффективность привития саркомы Льюиса, сопровождающаяся различной степенью прогрессии привитых опухолей у опытных и контрольной групп животных. На момент первого измерения объемов опухолей (21 сутки после привития опухолей, 20 сутки после первого введения и 7 сутки после второго введения исследуемых соединений) наблюдался выраженный ингибирующий эффект в группах животных, обработанных циклофосфамидом и тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонатом (II). Причем максимальный эффект на этот срок отмечался в группе животных после лечения циклофосфамидом. Так, средний объем опухолей в группе циклофосфамидом составил 0.26 мл, а в группе тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфоната (II) - 0.92 мл и 2.47 мл в контрольной группе. На момент второго измерения объемов опухолей (32 сутки после привития опухолей, 31 сутки после первого введения и 18 сутки после второго введения исследуемых соединений) существенное ингибирование прогрессии опухолей отмечено в группах животных получивших бисфосфонат (II) и циклофосфамид. У животных после введения заявляемого соединения (II) на этот срок эффект несколько более выражен, чем у получавших циклофосфамид: средний объем опухолей 2.70 мл и 3.22 мл соответственно против 6.05 мл в контрольной группе мышей. С этими данными хорошо согласуются результаты определения средней продолжительности жизни в группах животных: увеличение СПЖ по отношению к контрольной группе животных приблизительно на 25 процентов (8 суток) в группе заявляемого соединения (II) и на 15% (5 суток) в группе животных, получавших циклофосфамид.

Возможно, что изменение схемы терапии с учетом особенностей фармакодинамики и фармакокинетики заявляемого соединения позволит добиться более выраженного ингибирования роста опухолей, что будет сопровождаться существенным увеличением средней продолжительности жизни.

На мышиной модели показано, что тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат (II) (заявляемое соединение) обладает выраженной противоопухолевой активностью, которая характеризуется снижением размера опухоли, существенным увеличением средней продолжительности жизни животных. По своей противоопухолевой активности заявляемое соединение превосходит активность высокоактивного фармакопейного противоракового препарата циклофосфамид.

Таким образом, технический результат изобретения подтверждается тем, что заявляемый препарат обладает выраженной противоопухолевой активностью по отношению к различным опухолевым клеточным культурам человека, таким как - А431, SW-480, RD, Mel-8, при индексе селективности от 2,2 до 11,1. Заявляемый препарат способен оказывать значительное противоопухолевое действие при лечении мышей с привитой опухолью мышиной легочной карциномы Льюиса CRL-1642 LLC. В экспериментах на животных он обеспечивает снижение размеров опухоли и существенное увеличение продолжительности жизни животных.

Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат следующей формулы:

обладающий противоопухолевой активностью по отношению к опухолям человека и животных in vitro и in vivo.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу получения диарилалкилфосфоната из триарилфосфита и триалкилфосфита или алканола, который может использоваться в химической промышленности.

Изобретение относится к новым формам А и В кристаллического адефовира дипивоксила, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности имеют высокую скорость растворения и повышенную стабильность.

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу новых химических соединений с практически полезными свойствами, конкретнее к новым производным известных лекарственных препаратов изониазида и димефосфона.

Изобретение относится к способу получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты формулы I, используемых для синтеза фармацевтических препаратов с противовирусной активностью, из соединений формулы II где Х - отсутствует, R=H, R'=H, n=1; или X - отсутствует, R=H, R'=H, n=2; или X - отсутствует, R=H, R'=CH3, n=1; или Х=O, R=H, R'=H, n=2; или Х=O, R=C2H5, R'=H, n=2; Ts - тозил (n-толуолсульфонил).

Изобретение относится к улучшенному способу получения С-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты формулы (I), которые могут быть использованы для получения биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к улучшенному способу получения фосфорхлорсодержащих метакрилатов (ФМАК) общей формулы: где R=низший алкил, хлоралкил, алкоксил, феноксил или группа - R1=низший алкоксил, феноксил или группа которые могут быть использованы для получения полимерных, в том числе, неокрашенных, оптически прозрачных, а также композиционных материалов с пониженной горючестью.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, химической технологии и медицины и касается усовершенствования способа получения 5'-аминокарбонилфосфонатов нуклеозидов.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложено антитело, специфичное к TENB2, содержащее легкую и тяжелую цепи.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Настоящее изобретение относится к области органической химии. Предложены соединение формулы (I), где А выбран из CH2 и C=O; B выбран из CH2, C=O и -S(=O)2-; R1 представляет собой -OSO2NH2; R2 выбран из С1-С6-алкоксигрупп; R3 представляет собой где каждый R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из H, -OH, C1-C6-алкила, -O-C1-C5-алкила, -OPh, -O-CF3, ацила, -O-ацила, -NH-ацетила, -OSO2NH2, -NH2, -CN, -NO2 и галогенов; где R24 и R25 независимо выбраны из Н и -СН3; и каждый R27 и R28 представляет собой Н, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которая предназначена для предотвращения и/или ингибирования роста опухоли.

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для направленного устранения мутационного ускользания от воздействия противоопухолевых терапевтических средств; набора для вызывания иммунного ответа, где набор содержит указанную композицию.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Представлены варианты биспецифичных антител, специфически связывающихся с EGFR и HER3, которые содержат аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, соответственно, SEQ ID NO:30 и 29; или SEQ ID NO:28 и 27; или SEQ ID NO:28 и 29; или содержат комплементарные регионы CDR тяжелой и легкой цепей из указанных последовательностей вариабельных областей.

Изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело, которое специфически связывает гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF), и его антигенсвязывающий фрагмент.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии. Для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, имеющего исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 150 МЕ/л (Международных единиц/л) или больше (до лечения), указанному субъекту вводят дегареликс (degarelix) в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем вводят указанному субъекту дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к онкологии. Для лечения у субъекта рака предстательной железы осуществляют введение указанному субъекту дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

Предложено применение эстриола для изготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения эстриола в дозе, менее или равной 0,1 мг/день для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения скелетных осложнений у больных литическими метастазами в длинные трубчатые кости. Для этого после интрамедуллярного остеосинтеза выполняют костную пластику очага деструкции композицией, приготовленной следующим образом: 4 мг сухого концентрата верокласта растворяют в 1 мл воды для инъекций, полученный раствор смешивают с 2 г гранул Коллапана-Г и инкубируют при комнатной температуре до полного впитывания.
Наверх