Способ прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи

Авторы патента:

Чойнзонов Евгений Лхамацыренович (RU)

G01N33/48 - биологических материалов, например крови, мочи (G01N 33/02-G01N 33/14,G01N 33/26,G01N 33/44,G01N 33/46 имеют преимущество; определение всхожести семян A01C 1/02); приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры) (подсчет клеток крови, распределенных по поверхности, путем сканирования этой поверхности G06M 11/02)

A61B10/00 - Прочие способы и инструменты для диагностики, например инструменты для взятия пробы клеток, для биопсии, для диагностики путем вакцинации (вакцинация для профилактики или терапии A61B 17/20); определение пола ребенка в эмбриональном периоде; определение периода овуляции (таблицы менструального цикла G06C 3/00); приборы для осмотра гортани

Владельцы патента RU 2506902:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии. Для прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи проводят иммуноферментное исследование уровня ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови. Дополнительно определяют уровень ММП-2 и размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM. Рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2, на основании сравнения которых прогнозируют эффективность предоперационной лучевой терапии. Способ повышает точность и информативность прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи за счет оценки наиболее информативных показателей. 2 пр.

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к онкологии, и касается прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи.

Известен способ прогнозирования радиочувствительности организма, включающий гипоксическую пробу, двухкратную биопсию кожи до и после пробы, гистологическую обработку биоптатов с выявлением тканевых базофилов путем метахромазии с тиазиновым красителем, а затем подсчет всех структурно-метаболических форм тканевых базофилов и определение прогноза расчетным методом [5].

Недостатками данного способа являются:

- определение радиочувствительности организма, а не радиочувствительности опухолевой ткани;

- прогнозирование действия гипоксии при лучевой терапии, а не прогноза эффекта лучевой терапии.

Известен способ прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии (пЛТ) плоскоклеточных карцином головы и шеи, включающий иммуноферментное исследование уровня тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови, на основании которого определяется прогноз эффективности пЛТ [6].

Недостатками данного способа являются:

- низкая чувствительность и специфичность использования этих показателей в качестве прогностических критериев эффективности пЛТ.

Новая техническая задача-повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи, включающем иммуноферментное исследование уровня ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови, дополнительно определяют уровень ММП-2 и размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM и рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по уравнениям:

Y1=-60,5703+X1*(-0,0494)+X2*5,3680+X3*0,0541+X4*0,4627

Y2=-65,2477+X1*(-0,0275)+X2*6,4882+X3*0,1252+X4*0,4184,

где X1 - сывороточный уровень TIMP-1

X2 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM

Х3 - сывороточный уровень ТИМП-2

Х4 - сывороточный уровень ММП-2

и при Y1>Y2, прогнозируют высокую эффективность предоперационной лучевой терапии (пЛТ), а при Y1<Y2 отсутствия эффекта.

Новым в способе является использование для оценки эффективности пЛТ математической модели, включающей наиболее информативные показатели, такие как уровень содержания ТИМП-1, ТИМП-2 и металлопротеиназы ММП-2 в сыворотке крови до начала лечения и размер первичной опухоли (Т-критерий по TNM классификации злокачественных опухолей).

Такой подход к прогнозу эффективности лучевого лечения больных злокачественными новообразованиями головы и шеи обусловлен рядом предпосылок:

- одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе индуцированной радиорезистентности является продукция опухолью ряда металлопротеиназ [4];

- предоперационная лучевая терапия повышает экспрессию и активность ряда ММП в опухоли [1, 2, 3];

- продукты, образованные в результате протеолитического действия ММП могут также влиять на радиорезистентность опухолей [7];

- использование синтетических ингибиторов ММП во время курсов лучевой терапии приводит к значительным улучшениям результатов лечения [2].

Способ осуществляют следующим образом. Проводят иммуноферментное исследование сыворотки крови больных, взятой за 1-2 дня до начала лучевой терапии. Сыворотка забирают стандартным способом, хранят при -20°C, не более 10 месяцев. Образцы сыворотки размораживают не более 1 раза для исследования уровня маркеров. Исследование уровня ММП-2, ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови проводят с использованием наборов для твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе, также определяют размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM и рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по уравнениям:

Y1=-60,5703+X1*(-0,0494)+X2*5,3680+Х3*0,0541+Х4*0,4627

Y2=-65,2477+X1*(-0,0275)+X2*6,4882+X3*0,1252+X4*0,4184,

где X1 -сывороточный уровень TIMP-1

Х2 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM

Х3 - сывороточный уровень ТИМП-2

Х4 - сывороточный уровень ММП-2

Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических исследованиий.

Исследование связи уровней ММП-2, ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови с эффективностью пЛТ проводилась у 46 пациентов в возрасте от 31 до 76 лет (средний возраст 58,5±1,5 лет) с T1-4N0-2M0 стадиями заболевания, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с морфологически подтвержденными плоскоклеточными карциномами различной степени дифференцировки гортани, глотки и дна полости рта. Всем пациентам проводилось комбинированное лечение по схеме: лучевая терапия+операция. Облучение проводилось на гамма-аппарате «Рокус» в стандартном режиме (5 раз в неделю, разовая очаговая доза 2,0 Гр) до суммарной очаговой дозы 40,0 Гр. На этой дозе оценивалась эффективности пЛТ. При регрессии опухоли более 50% гамма-терапию продолжали до суммарной очаговой дозы 60,0 Гр. В исследуемой группе полный эффект от пЛТ (регрессия опухоли 100%) регистрировался у 23 больных, в 7 случаях наблюдалась частичная регрессия опухоли. Отсутствие эффекта от пЛТ наблюдалось у 16 пациентов.

Был проведен дискриминантый анализ, результатом которого явилась модель, представленная двумя линейными дискриминантными функциями:

Y1=-60,5703+X1*(-0,0494)+X2*5,3680+Х3*0,0541+Х4*0,4627

Y2=-65,2477+X1*(-0,0275)+X2*6,4882+X3*0,1252+X4*0,4184, где X1 - сывороточный уровень ТИМП-1 (нг/мл), Х2 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM, Х3 - сывороточный уровень ТИМП-2 (нг/мл), Х4 - сывороточный уровень ММП-2 (нг/мл).

Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составила, соответственно, 96% и 75%, диагностическая точность - 89%. При Y1>Y2 констатировали наличие высокой вероятности хорошего эффекта лучевой терапии, при Y1<Y2 констатировали наличие высокого риска отсутствия эффекта лучевой терапии.

Клинические примеры.

Пример 1. Больной К., 68 лет, поступил в отделение ОГШ НИИ онкологии СО РАМН в июле 2006 г. Диагноз: рак гортани T3N0M0. Гистологическое заключение: плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки. До лечения пациенту брали кровь с целью определения уровеня ТИМП-1, ТИМП-2 и ММП-2 для прогнозирования эффективности лучевой терапии. С учетом данных показателей (ТИМП-1=136,04 нг/мл, ТИМП-2=46,8 нг/мл и ММП-2=160,07 нг/мл) и размера первичной опухоли (3) рассчитывались дискриминантные функции:

Y1=-60,5703+136,04*(-0,0494)+3*5,3680+46,8*0,0541+160,07*0,4627=25,4095

Y2=-65,2477+136,04*(-0,0275)+3*6,4882+46,8*0,1252+160,07*0,4184=23,3084

Так как Y1>Y2, то у данного пациента предполагался хороший эффект от лучевой терапии. Пациенту был проведен курс ДГТ в СОД=66 изоГр. Больной жив без рецидивов и метастазов, срок динамического наблюдения составил 28 мес.

Пример 2. Больной А., 62 лет, поступил в отделение ОГШ НИИО в октябре 2005 г. Диагноз: рак гортани T3N0M0. Гистологическое заключение: умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. До лечения пациенту брали кровь с целью определения уровня ТИМП-1, ТИМП-2 и ММП-2 для прогнозирования эффективности лучевой терапии. С учетом данных показателей (ТИМП-1=223,89 нг/мл, ТИМП-2=134,2 нг/мл и ММП-2=216,17 нг/мл) и размера первичной опухоли (3) рассчитывались дискриминантные функции:

Y1=-60,5703+223,89*(-0,0494)+3*5,3680+134,2*0,0541+216,17*0,4627=51,7556

Y2=-65,2477+223,89*(-0,0275)+3*6,4882+134,2*0,1252+216,17*0,4184=55,3072

Так как Y1>Y2, то у данного пациента предполагался «плохой» эффект от лучевой терапии. Несмотря на прогнозируемую низкую отвечаемость на данный вид терапии, в рамках протокола в отделении ОГШ НИИ онкологии СО РАМН больному назначен предоперационный курс ДГТ в СОД=36 изоГр. Эффект проведенной терапии - стабилизация процесса. Эффективность лечения расценена как «плохой эффект». Вторым этапом больному выполнена трахеотомия, ларингоэктомия с установлением голосового протеза. Послеоперационная гистология: плоскоклеточный рак, терапевтический патоморфоз. Срок наблюдения за больным в послеоперационный период составил 19 месяцев.

Важно отметить, что при лучевой терапии рака головы и шеи используются достаточно высокие лучевые нагрузки и облучаются весьма большие объемы тканей, что обусловливает реальную опасность возникновения лучевых поражений хрусталика глаза, щитовидной железы, слюнных желез, спинного мозга, сетчатки и среднего уха, попадающих в зону радиационного воздействия во время осуществления лучевого лечения [8]. Кроме того, у более 60% пациентов после проведенного лучевого лечения развиваются рецидивы и/или отдаленные метастазы [9], а у 25-40% пациентов лучевая терапия не вызывает полной резорбции опухоли, а последующее оперативное вмешательство технически более сложно и сопровождается увеличенным процентом осложнений [10].

Проведенное исследование в значительной степени позволило объективизировать оценку риска проводимой лучевой терапии. Высокая чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели позволяет рекомендовать ее для выяснения индивидуальной чувствительности опухолей к лучевому виду лечения. Использование описанной математической модели в клинической практике позволит не только улучшить показатели эффективности лечения, но и существенно сократит необоснованные затраты на медицинскую помощь Повышение точности прогноза способствует обеспечению индивидуального подхода в выборе тактики лечения.

Источник информации, использованные при составлении описания:

1. Kumar A., Collins Н., Van Tarn J. et al. // Eur. J. Cancer. - 2002. - Vol.38(4).- P.505-10.

2. Kumar A., Collins H.M., Scholefield J.H., Watson S.A. // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol.82(4). - P.960-965.

3. Susskind H., Hymowitz M.H., Lau Y.H. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. -Vol.56(4). - P.1161-1169.

4. Tamatani Т., Azuma M., Ashida Y. et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol.108(6). - P.912-921.

5. Даренская Н.Г. и др. // Радиация и организм. Обнинск. - 1984. - Стр.29-31.

6. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Способ прогнозирования исходов предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных опухолей головы и шеи. Патента №2408284 РФ на изобретение (заявка №2009103492, зарегистрирован в Государственном реестре 10.01.2011).

7. Itasaka S., Komaki R., Herbst R.S. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - Vol.67(3). - P.870-878.

8. Laramore G.E., Coltrera M.D., Karen J.H. // Clinical. Oncology. 8th ed. / Ed. Rubin Ph. -Philadelphia: W.B. Saunders compani. - 2001. - P.405-461.

9. Martial V.A., Pajak T.F. // Cancer. - 1985. - Vol.55 (suppl. 9). - P.2259-2265.

10. Nix P., bind M., Greenman J. et al. // Ann. Oncol. - 2004. - Vol.15(5). - P.797-801.

Способ прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи, включающий иммуноферментное исследование уровня ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови, отличающийся тем, что дополнительно определяют уровень ММП-2 и размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM и рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по уравнениям:
Y1=-60,5703+X1·(-0,0494)+X2·5,3680+X3·0,0541+X4·0,4627,
Y2=-65,2477+X1·(-0,0275)+X2·6,4882+X3·0,1252+X4·0,4184,
где X1 - сывороточный уровень TIMP-1,
Х2 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM,
Х3 - сывороточный уровень ТИМП-2,
Х4 - сывороточный уровень ММП-2,
и при Y1>Y2 прогнозируют высокую эффективность предоперационной лучевой терапии, а при Y1<Y2 - отсутствие эффекта.

Изобретение относится к области медицины, а именно к диагностике злокачественных новообразований иммунологическими методами. Проводят лабораторное исследование.

Способ ранней диагностики заболевания молочной железы коров // 2506891

Изобретение относится к области ветеринарии. Для ранней диагностики заболевания молочной железы коров проводят определение электропроводности молока по каждой четверти вымени в каждую дойку.

Способ диагностики синдрома инсулинорезистентности // 2506889

Изобретение относится к области медицины. Для диагностики синдрома инсулинорезистентности проводят исследование слюны больного.

Способ прогнозирования адаптационных возможностей организма ребенка к хирургическому вмешательству по поводу несращения губы и неба // 2506589

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и описывает способ прогнозирования адаптационных возможностей организма ребенка к хирургическому вмешательству по поводу несращения губы и неба.

Способ выделения из крови животных и человека личинок филяриат -микрофилярий // 2506588

Изобретение относится к паразитологии. Для выделения и обнаружения личинок филяриат-микрофилярий, получают микроскопические препараты, для чего пробу крови помещают в пробирку с антикоагулянтом К3-ЭДТА, отделяют плазму от форменных элементов путем осаждения в течение 20-24 часов при температуре 4-15°С без центрифугирования.

Способ определения индивидуального риска развития острого панкреатита после эндоскопических транспапиллярных вмешательств // 2506037

Изобретение относится к области медицины, в частности к эндохирургии. Для определения индивидуального риска развития острого панкреатита после эндоскопических транспапиллярных вмешательств проводят анализ демографических данных и результатов биохимического исследования крови.

Способ определения чувствительности микроорганизмов к антимикробным веществам // 2505813

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к средствам для определения чувствительности различных микроорганизмов, в том числе бактерий и грибов, к антимикробным веществам.

Способ дооперационного определения плотности ядра хрусталика // 2505812

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для дооперационного определения плотности ядра хрусталика. Для этого у больного в сыворотке венозной крови определяют фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС).

Способ клеточного анализа пробы при помощи виртуальной аналитической пластинки // 2504777

Группа изобретений относится к способу клеточного анализа цитологической или гистологической пробы и к способу получения виртуальной аналитической пластинки. Для клеточного анализа осуществляют по меньшей мере первую обработку пробы (2), при этом указанная обработка предназначена для маркировки патологических клеток среди здоровых клеток пробы.

Способ диагностики ишемической нефропатии у новорожденных // 2504776

Изобретение относится к медицине, а именно к перинатологии, и используется для диагностики ишемической нефропатии у новорожденного. Способ заключается в том, что осуществляют проведение в течение 1-3 дней жизни диагностического тестирования по анамнестическим и биохимическим показателям, включающим определение гестационного возраста, концентрацию ионов натрия в крови, микроальбумина в моче, отношения содержания карбоангидразы к креатинину в моче и концентрацию непрямого билирубина в крови с последующим вычислением вероятности (Р) ишемической нефропатии по формуле.

Способ прогнозирования развития сосудистых нарушений у больных гриппом // 2506901

Изобретение относится к медицине, в частности к инфектологии, и касается прогнозирования развития сосудистых нарушений у больных гриппом. Для этого учитывают возраст больных, срок наблюдения за больным и определяют значения ристомицин-агрегации тромбоцитов в сыворотке крови.

Способ прогнозирования развития внутрисосудистых нарушений у больных гриппом // 2506900

Изобретение относится к медицине, в частности к инфектологии, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрисосудистых нарушений у больных гриппом.

Способ лечения хронической анальной трещины // 2506054

Изобретение относится к медицине, в частности к колопроктологии, и может быть использовано при лечении анальной трещины. Способ включает иссечение анальной трещины с дозированной сфинктеротомией и медикаментозное лечение.

Способ оценки когнитивных функций у детей // 2502475

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрофизиологии, точнее к медицинской и клинико-психологической диагностике, и может использоваться для оценки степени нарушения когнитивных функций у детей.

Способ генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение одного года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента st // 2502474

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Для генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение одного года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST проводят анализ полиморфных генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний и стратификацию риска на основании бальной системы оценки.

Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после каротидной эндартерэктомии у пациентов с мультифокальным атеросклерозом // 2502473

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии. Пациентам с мультифокальным атеросклерозом, поступившим в стационар для проведения каротидной эндартерэктомии, оценивают наличие дислипидемии в анамнезе, уровень ИЛ-12, протяженность атеросклеротической бляшки (АСБ) в каротидных артериях, определяемую интраоперационно, и наличие в АСБ кровоизлияний.

Способ определения риска смерти в отдаленном периоде после перенесенного инфаркта миокарда // 2502464

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. У пациента с острым инфарктом миокарда (ОИМ) при госпитализации снимают ЭКГ, делают клинический и биохимический анализы крови, анализируют анамнез.

Способ прогнозирования развития болезней органов дыхания у лиц, подвергающихся воздействию биологического фактора // 2500353

Изобретение относится к медицине, а именно к медицине труда, и может быть использовано для прогнозирования риска развития болезней органов дыхания у лиц, подвергающихся воздействию микробиологического фактора.

Способ прогнозирования развития дисциркуляторной энцефалопатии у женщин, больных системной красной волчанкой, не имеющих клинических проявлений сосудистой патологии головного мозга // 2499561

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии. Определяют факторы риска из анамнеза жизни и клинико-лабораторных показателей: возраст, дислипидемию, характерное для системной красной волчанки поражение брахиоцефальных артерий, низкую физическую активность, психоэмоциональное напряжение, вертеброгенную патологию, анемию, акушерский анамнез, избыточную массу тела по индексу Кетле.

Способ эластометрической диагностики тканевых изменений при синдроме диабетической стопы // 2499544

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии. Для эластометрической диагностики тканевых изменений при синдроме диабетической стопы регистрируют изменение тканевой эластичности мягких тканей нижней конечности.

Устройство для отбора и дозирования образцов // 2509533

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройству и способу легкого сбора, разбавления, перемешивания и дозирования жидкостей для анализа в изолированной системе. Настоящее изобретение может быть использовано в сочетании с множеством испытательных средств для проведения химических, биохимических или биомедицинских качественных или количественных анализов в области как клинического, так и гигиенического исследования. Устройство для втягивания и дозирования образца содержит контейнер и пробоотборник. Контейнер содержит герметичную камеру, ограниченную, по меньшей мере, с одной стороны проницаемым элементом. Герметичная камера содержит текучую среду. Пробоотборник образует канал, открытый на обоих концах. По меньшей мере, участок канала проходит от первого конца, содержащего капиллярный канал, способный к втягиванию образца посредством капиллярного действия. Пробоотборник содержит проникающее средство, выполненное с возможностью проникать внутрь указанного проницаемого элемента таким образом, чтобы указанный канал находился в сообщении с указанной герметичной камерой после того, как проницаемый элемент был перфорирован. Указанный канал сообщен с герметичной камерой для разрешения смешивания образца и текучей среды и дозирования смешанного образца с текучей средой из устройства через капиллярный канал. Способ втягивания и дозирования образца с использованием вышеуказанного устройства включает следующие этапы: втягивание образца текучей среды в указанный капиллярный канал посредством капиллярного действия, проникание внутрь указанного проницаемого элемента для вхождения в зацепление с проницаемым элементом таким образом, чтобы указанный канал находился в сообщении с герметичной камерой, приведения в действие проницаемого элемента в качестве поршня для смешивания образца и текучей среды и дозирования смешанного образца и текучей среды из устройства через капиллярный канал. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 23 ил.