Новая антиретровирусная комбинация


 


Владельцы патента RU 2508105:

СИПЛА ЛИМИТЕД (IN)

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена фармацевтическая композиция, представляющая собой таблеточный состав, содержащий ритонавир в первом слое и атазанавир во втором слое и полимер. Предложен способ получения указанной фармацевтической композиции, в котором выполняют экструзию горячего расплава ритонавира, получая экструдат, помещают данный экструдат в первый таблеточный слой, атазанавир - во второй слой и объединяют первый и второй слои, обеспечивая получение одной единичной многослойной таблетки. Предложена композиция, полученная вышеуказанным способом, для применения в лечении ВИЧ или СПИДа и способ лечения ВИЧ или СПИДа. Предложенная группа изобретений является эффективной в создании многослойной таблетки, обеспечивающей хорошую биодоступность для ритонавира. где атазанавир не разрушается во время приготовления. 4 н. и 15 з.п. ф-лы. 5 табл.. 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новой оральной фармацевтической антиретровирусной комбинации, в частности, новой оральной фармацевтической антиретровирусной композиции и способа ее получения.

Уровень техники и предшествующий уровень техники

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является патогенным ретровирусом и возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и соответствующих нарушений (Barre-Sinossi, F. et al., 1983, Science 220:868-870; Gallo, R., et al., 1984, Science 224:500-503). Есть, по меньшей мере, два различных типа ВИЧ: ВИЧ-1 (Barre-Sinossi, F. et al., 1983, Science 220:868-870; Gallo, R., et al., 1984, Science 224:500-503) и ВИЧ-2 (Clavel, F. et al., 1986, Science 223:343-346; Guyader, M. et al., 1987, Nature 326:662-669). Кроме того, большая величина генетической неоднородности существует внутри популяций каждого из этих типов. Заражение CD-4+ Т-лимфоцитов человека ВИЧ вирусом ведет к истощению данного типа клеток и, в конечном счете, к оппортунистическим инфекциям, неврологическим дисфункциям, росту новообразований и преждевременной смерти.

ВИЧ является членом семейства лентивирусов ретровирусов (Teich, N. et al., 1984; RNA Tumor Viruses, Weiss, R. et al., CSH-press, pp. 949-956). Ретровирусы являются небольшими оболочечными вирусами, которые содержат диплоидный однонитевый РНК геном и реплицируют посредством ДНК, промежуточно получаемой с помощью вирусно-закодированной обратной транскриптазы, РНК-зависимой ДНК полимеразы (Varmus, H., 1988, Science 240:1427-1439). Другие ретровирусы включают в себя, например, онкогенные вирусы, такие как вирусы лейкемии Т-клеток человека (ВДТЧ-1, -II, -III), и вирус лейкемии кошачьих. ВИЧ вирусная частица состоит из вирусного ядра, образованного из белков, обозначаемых р24 и р18. Вирусное ядро содержит вирусный РНК геном и энзимы, требуемые для репликации. Миристилированный закрывающий белок образует внешнюю оболочку вируса вокруг вирусного ядра, которая, в свою очередь, окружена липидной мембранной оболочкой, получаемой из мембраны инфицированной клетки.

Гликопротеины поверхности оболочки ВИЧ синтезируются в виде одного 160kD белка предшественника, который расщепляется клеточной протеазой во время вирусного почкования на два гликопротеина, gp41 и gp120. gp41 является трансмембранным белком, а gp120 является внеклеточным белком, который остается нековалентно связанным с gp41, возможно в тримерной или многомерной форме (Hammerwskjold, M. and Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280).

Внимание также уделяется развитию вакцин для лечения ВИЧ инфекции. Было показано, что белки оболочки ВИЧ-1 (gp160, gp120, gp41) являются главными антигенами для анти-ВИЧ антител, присутствующих у больных СПИДом (Barin et al., 1985, Science 228:1094-1096). До сих пор эти белки кажутся наиболее обещающими кандидатами для действия в качестве антигенов для анти-ВИЧ развития. К настоящему моменту несколько групп начали использовать различные части gp160, gp120 и/или gp41 в качестве иммуногенных целей для иммунных систем организма. См., например, Ivanoff, L. et al., U.S. Pat. No. 5141867; Saith, G. et al., WO 92/22, 654; Schafferman, A., WO 91/09872; Formoso, C et al., WO 90/07119. Клинические результаты, касающиеся этих кандидатов в вакцины, однако, еще остаются далеко в будущем.

Патент США № 5541206 (Kempf Dale J et al.) описывает синтез и применение ритонавира для ингибирования ВИЧ инфекции.

Патент США № 5674882 (Kempf Dale J et al.) описывает применение ритонавира в комбинации с одним или несколькими ингибиторами ВИЧ протеазы для ингибирования ВИЧ инфекции.

Патент США 6037157 (Norbeck Daniel W et al.) и WO 97/01349 (Norbeck Daniel W et al.) описывает применение ритонавира для улучшения фармакокинетики соединений, метаболизированных цитохром Р450 монооксигеназой.

Патент США № 5484801 (Al-Razzak Laman A et al.) описывает форму жидкой дозировки ритонавира для орального применения.

WO95/07696 (Al-Razzak Laman A et al.) описывает дозировку инкапсулированной твердой или полутвердой формы для ритонавира.

US 20070208009 (Hoetelmans Richard Marinus W et al.) описывает комбинацию, содержащую тенофовир, ритонавир и дарунавир, для лечения или предотвращения ВИЧ инфекций.

Патент США № 4950652 (Carter William A et al.) описывает комбинации двухнитевых РНК с антивирусными агентами, такими как интерферон, AZT и фосфоноформиат, для лечения вирусных инфекций.

WO2005007070 (Pacheco Ogari et al.) описывает композиции, содержащие раствор одного или двух ингибиторов ВИЧ протеазы в комбинации с фармацевтически приемлемыми, органическими растворителями, поверхностно-активным веществом и усилителем бионакопления.

Патент США № 5007280 (Sommadossi Jean-Pierre et al.) описывает объединенную терапию, объединяющую аналог нуклеозида пиримидина и ингибитор уридин фосфорилазы, для лечения ВИЧ.

Патент США № 6506555 (Andre Patrice et al.) описывает медикамент, имеющий соединение, выбранное из ритонавира, саквинавира или солей в соединении с фармацевтически приемлемым связующим, который регулирует протеазому.

Описание всех этих патентов и патентных заявок включены в данное описание посредством ссылки.

Ни один из современных способов лечения ВИЧ не показал себя полностью эффективным в лечении и/или остановке данного заболевания до настоящего времени. Кроме того, многие соединения, применяемые сейчас для лечения СПИДа, вызывают вредные побочные эффекты, включая низкое число тромбоцитов, нефротоксичность и цитопению костного мозга.

Некоторые лекарственные средства и, в частности, некоторые ингибиторы ВИЧ протеазы метаболизируются цитохром Р450 монооксигеназой, приводя к нежелательной фармакокинетике и, следовательно, требуют более частых и более высоких доз, хотя применение таких лекарственных средств с агентом, который ингибирует метаболизм цитохром Р450 монооксигеназы, будет улучшать фармакокинетику (т.е. увеличивать период полураспада, увеличивать время пиковой концентрации в плазме, увеличивать уровни в крови) лекарства.

Кроме того, объединенная терапия является потенциально проблематичной из-за высокой токсичности анти-ВИЧ терапий и их низкого уровня эффективности.

Таким образом, существует необходимость в комбинированной терапии, которая эффективна и не токсична как для не подвергнутых лечению, так и для подвергнутых лечению пациентов.

Неожиданно, авторы обнаружили, что селективная комбинация атазанавира и ритонавира с фармацентически приемлемыми наполнителями, полученная с использованием более простых способов получения соответствует предпочтительной комбинации.

Дополнительно, селективная комбинация атазанавира и ритонавира с фармацентически приемлемыми наполнителями сильно увеличивает эффективность лечения, в частности, против лекарственно-устойчивых ВИЧ-1 штаммов без существенного увеличения риска токсичности для не подвергнутых лечению и подвергнутых лечению пациентов.

Цель изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение оральную антиретровирусную композицию, содержащую новую антиретровирусную комбинацию, которая может применяться одновременно, раздельно или последовательно.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечить оральную антиретровирусную композицию, содержащую новую антиретровирусную комбинацию с увеличенной лекарственной экспозицией и высокой эффективностью лечения.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечить оральную антиретровирусную композицию, содержащую новую антиретровирусную комбинацию, которая высокоэффективна против ВИЧ штаммов исходного типа и устойчивых ко многим лекарственным средствам.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечения оральной антиретровирусной композиции, легкой в изготовлении.

Сущность изобретения

В общих чертах, данное изобретение касается композиции, содержащей:

(i) первый ингибитор протеазы или его фармацевтически приемлемую соль;

(ii) второй ингибитор протеазы или его фармацевтически приемлемую соль, и/или ингибитор цитохрома Р450 или его фармацевтически приемлемую соль.

(iii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Первый ингибитор протеазы предпочтительно представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль.

Второй ингибитор протеазы предпочтительно представляет собой ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль. Ингибитор цитохрома Р450 предпочтительно представляет собой ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль. Следовательно, будет понятно, что второй ингибитор протеазы может быть таким же, как ингибитор цитохрома Р450.

Данная композиция может включать в себя один или несколько дополнительных ингибиторов протеазы или один или несколько дополнительных ингибиторов цитохрома Р450.

Общеизвестно, что первый ингибитор протеазы, в частности, атазанавир может быть получен в виде свободного основания или в форме его соответствующей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого полиморфа или фармацевтически приемлемого пролекарства.

Также известно, что второй ингибитор протеазы, в частности, ритонавир может быть получен в виде свободного основания или в форме его соответствующей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого полиморфа или фармацевтически приемлемого пролекарства.

Также известно, что ингибитор цитохрома Р450, в частности, ритонавир может быть получен в виде свободного основания или в форме его соответствующей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого полиморфа или фармацевтически приемлемого пролекарства.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая комбинация одного или нескольких ингибиторов и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей. Данная комбинация может включать в себя один или несколько ингибиторов цитохрома Р450.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивается оральная антиретровирусная композиция, содержащая один или несколько ингибиторов протеазы и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, в режиме одной дозы. Данная композиция может включать в себя один или несколько ингибиторов цитохрома Р450.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ получения оральной антиретровирусной композиции, содержащей один или несколько ингибиторов протеазы и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Данная композиция может включать в себя один или несколько ингибиторов цитохрома Р450.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения обеспечивается оральная антиретровирусная комбинация одного или нескольких ингибиторов протеазы и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей для использования в лечении против ВИЧ штаммов. Данная комбинация может включать в себя один или несколько ингибиторов цитохрома Р450.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения обеспечивается оральная антиретровирусная комбинация одного или нескольких ингибиторов протеазы и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей для использования в изготовлении медикамента. используемого при лечении против ВИЧ штаммов. Данная комбинация может включать в себя один или несколько ингибиторов цитохрома Р450 или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых полиморфов или фармацевтически приемлемых пролекарств.

В одном предпочтительном варианте осуществления данное изобретение использует, по меньшей мере, два ингибитора протезы. Предпочтительно, один ингибитор протеазы представляет собой ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, а другой представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль.

Как упоминается выше, будет понятно, что каждый из ритонавира и атазанавира может быть обеспечен в виде его фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого полиморфа или фармацевтически приемлемого пролекарства.

В другом предпочтительном варианте осуществления данное изобретение использует, по меньшей мере, один ингибитор протеазы и, по меньшей мере, один ингибитор цитохрома Р450. Предпочтительно, данное изобретение использует ритонавир в качестве ингибитора Р450. Ритонавир может действовать и как ингибитор протеазы, и как ингибитор цитохрома Р450.

Подробное описание изобретения

Как обсуждается выше и далее, настоящее изобретение в одном варианте осуществления касается новой антиретровирусной комбинации одного или нескольких ингибиторов протеазы, предпочтительно, атазанавира или его фармацевтически приемлемой соли в режиме одной дозы. Когда два ингибитора протеазы, т.е. атазанавир и ритонавир, даются в комбинации, лекарственная экспозиция на атазанавир увеличивается, приводя к максимальной концентрации, вследствие чего фармакокинетические принципы, т.е. Cmin и AUG, для данной комбинации в этом режиме в 5 раз и 3 раза выше, соответственно, без существенного увеличения максимальной концентрации в плазме (WO 97/01349 by Norbeck Daniel W et al.). Когда данная комбинация применяется, имеет место снижение полных уровней триглицерида и холестерина на голодный желудок и, следовательно, не требуется липидоснижающая терапия за исключением случая, когда атазанавир применяется в одиночку.

Ритонавир имеет плохое оральное бионакопление, когда его получают в твердой дозированной форме, такой как таблетка, и в мягкой желатиновой капсуле (US64588818 to Lipari John et al.). Поэтому получение ритонавира и его комбинаций с другими активными веществами в твердой дозированной форме, такой как таблетка или твердая желатиновая капсула, является многообещающим. Авторы обнаружили путь решения этой проблемы путем получения лекарственных средств в многослойной дозированной форме, где слой ритонавира получают с помощью способа экструзии горячего расплава, который может превращать ритонавир в аморфную форму, тогда как слой атазанавира может быть получен с помощью обычного способа, такого как влажная грануляция или прямое прессование. Авторы обнаружили, что многослойная таблетка, полученная таким путем, решает проблему состава, описанную выше.

Будет хорошо понятно, что комбинация атазанавира и ритонавира или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых полиморфов или фармацевтически приемлемых пролекарств может дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, дающих желаемую оральную антиретровирусную композицию.

Термин "атазанавир" и "ритонавир" упоминается в данном описании, а также в формуле изобретения в широком смысле, включая не только атазанавир и ритонавир по существу, но также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые производные, фармацевтически приемлемые полиморфы или фармацевтически приемлемые пролекарства.

В каждом варианте осуществления составы согласно данному изобретению представлены в твердой дозированной форме, обычно в форме единичной дозы, и включают в себя дозированную форму, пригодную для орального и буккального применения.

Предпочтительная дозированная форма для композиции согласно данному изобретению представляет собой твердую единичную дозированную форму, такую как таблетка или капсула.

Предпочтительный состав согласно данному изобретению представляет собой таблетированную дозированную форму, в которой данная лекарственная комбинация, т.е. атазанавир или его фармацевтически приемлемые соли и ритонавир или его фармацевтически приемлемые соли, необязательно, содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Как известно, конкретный уровень дозы и частота дозировки комбинации согласно данному изобретению для любого конкретного пациента может меняться и будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую устойчивость и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее здоровье, пол, диету, вид и время применения, скорость выделения, лекарственную комбинацию, серьезность конкретного состояния и терапию, которой подвергается организм.

Согласно предпочтительному варианту осуществления комбинация согласно данному изобретения будет применяться в следующих дневных дозах: атазанавир приблизительно от 70 мг до 400 мг, предпочтительно 300 мг и ритонавир приблизительно от 20 мг до 200 мг, предпочтительно 100 мг. Эти интервалы дозировки пригодны для взрослых.

Хорошо известно в данной области техники, что таблеточный состав является предпочтительной твердой дозированной формой вследствие его большей устойчивости, меньшего риска химического взаимодействия между различными медикаментами, меньшего объема, точной дозировки и легкости получения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления данный состав применяется в одной единичной дозированной форме, где каждый активный ингредиент обеспечивается в отдельном слое многослойной таблетки.

Согласно особенно преимущественному варианту осуществления данный состав может применяться в виде двухслойной таблетки, где каждый слой отдельно содержит соответствующий один из активных ингредиентов и необязательные фармацевтически приемлемые наполнители.

Согласно еще одному варианту осуществления данный состав может покрываться защитным слоем. Согласно еще одному варианту осуществления данный состав может покрываться защитным слоем и дополнительно покрываться пленкой.

Настоящее изобретение может быть изготовлено посредством различных технологий или способов, известных в данной области техники, которые включают в себя прямое прессование, гранулирование расплава, экструзию расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора, но не ограничиваются ими.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления данное изобретение может быть выполнено с помощью технологии экструзии горячего расплава, которая включает в себя экструзию горячего расплава одного или нескольких лекарственных препаратов с одним или несколькими полимерами, где данный полимер содержит один или несколько нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или нескольких водорастворимых полимеров и одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров, где отношение лекарственный препарат:полимер находится в диапазоне от 1:1 до 1:6.

В общем, способ экструзии горячего расплава выполняют в обычных экструдерах, известных специалисту в данной области техники.

Способ экструзии расплава содержит этапы приготовления однородного расплава одного или нескольких лекарственных средств, полимера и, необязательно, одного или нескольких наполнителей, и охлаждения данного расплава до его затвердевания. "Плавление" означает переход в жидкое или резиноподобное состояние, в котором можно равномерно внедрять один компонент в другой.

Обычно один компонент будет плавиться, а другие компоненты будут растворяться в данном расплаве, образуя раствор. Плавление обычно включает нагрев выше точки размягчения полимера. Приготовление расплава может происходить множеством путей. Смешивание компонентов может иметь место до, во время или после образования расплава. Например, компоненты могут сначала смешиваться, а затем расплав экструдируется, или могут одновременно смешиваться и экструдироваться из расплава. Обычно расплав гомогенизируют, чтобы эффективно диспергировать активные ингредиенты. Также, может быть удобно сначала расплавить полимер, а затем подмешивать и гомогенизировать активные ингредиенты.

Обычно температура расплава находится в интервале от приблизительно 50ºС до приблизительно 200ºС, предпочтительно от приблизительно 70ºС до приблизительно 180ºС, более предпочтительно от приблизительно 80ºС до приблизительно 150ºС.

Подходящие экструдеры включают в себя одночервячные экструдеры, сцепленные червяные экструдеры или еще многочервячные экструдеры, предпочтительно двухчервячные экструдеры, которые могут быть со-вращающимися или противо-вращающимися и, необязательно, оборудованными месильными дисками. Будет понятно, что рабочие температуры будут также определяться типом экструдера или типом конфигурации внутри используемого экструдера.

Экструдаты могут быть в форме шариков, гранул, трубы, нити или цилиндра, и они могут быть далее переработаны в любую желаемую форму.

Используемый в данном описании термин "экструдаты" относится к растворам твердых продуктов, твердым дисперсиям и стекловидным растворам одного или нескольких лекарственных средств с одним или несколькими полимерами и, необязательно, фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Согласно предпочтительному варианту осуществления порошковую смесь одного или нескольких активных лекарственных средств и полимеров, и, необязательно, фармацевтических наполнителей переносят с помощью вращающегося червяка одночервячного экструдера через нагретый ствол экструдера, вследствие чего порошковая смесь плавится, и полученный расплавленный раствор собирается на конвейере, где ему разрешают остывать, образуя экструдат. Формование эктрудата может обычно выполняться с помощью каландра с двумя противо-вращающимися валами с согласованными углублениями на их поверхности.

Широкий диапазон таблеточных форм может достигаться путем использования валов с разными формами углублений. Альтернативно, экструдат разрезают на куски после затвердевания, и их можно далее перерабатывать в подходящие дозированные формы. Более предпочтительно, экструдаты, полученные, в итоге, из вышеописанного способа, затем перемалывают и измельчают в гранулы с помощью средства, известного специалисту в данной области техники.

Кроме того, экструзия горячего расплава представляет собой быстрый, непрерывный, одногоршковый способ получения, который не требует дополнительной сушки или прерывающих способ стадий; обеспечивает короткий термический контакт активного материала и, следовательно, позволяет перерабатывать термочувствительные активные соединения; позволяет снижать температуру способа путем добавления пластификаторов; и имеет относительно низкие вложения на оборудование по сравнению с другими способами. Весь способ является безводным, и интенсивное перемешивание и возбуждение порошковой смеси, которые происходят во время обработки, приводят к очень однородным экструдатам.

В одном аспекте, предпочтительный вариант осуществления согласно настоящему изобретению может содержать один или несколько ингибиторов протеазы и один или несколько нерастворимых в воде полимеров, которые экструдируются из расплава с помощью способа, описанного в данном описании, где порошковая смесь одного или нескольких ингибиторов протеазы наиболее предпочтительно представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, и полимер или его комбинацию, и другие наполнители, которые могут содержать подходящие объемные агенты и вкусовые добавки. Их обрабатывают, получая порошковую смесь, которая переносится через нагретый ствол экструдера, вследствие чего порошковая смесь плавится, и полученный расплавленный раствор собирается на конвейер, где ему позволяют охладиться и образовать экструдат.

Альтернативно, экструдат может быть разрезан на части после затвердевания и может далее перерабатываться в подходящие дозированные формы. Более предпочтительно, экструдаты, полученные, в итоге, из вышеописанного способа, затем перемалывают и измельчают в гранулы с помощью средства, известного специалисту в данной области техники.

В другом аспекте, предпочтительный вариант осуществления согласно настоящему изобретению может содержать один или несколько ингибиторов протеазы и комбинацию из одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров и одного или нескольких растворимых в воде полимеров, которые экструдируются из расплава с помощью способа, описанного в данном описании, где порошковая смесь одного или нескольких ингибиторов протеазы представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, и комбинацию водорастворимого полимера и не растворимого в воде полимера, и другие наполнители, которые могут содержать подходящие объемные агенты, пластификаторы и вкусовые добавки.

В другом аспекте, предпочтительный вариант осуществления согласно настоящему изобретению может содержать один или несколько ингибиторов протеазы, один или несколько ингибиторов цитохрома Р450 и комбинацию из одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров и одного или нескольких растворимых в воде полимеров, которые экструдируются из расплава с помощью способа, описанного в данном описании, где порошковая смесь одного или нескольких ингибиторов протеазы представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или ингибитор цитохрома Р450, наиболее предпочтительно ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, и комбинацию водорастворимого полимера и не растворимого в воде полимера, и другие наполнители, которые могут содержать подходящие объемные агенты, пластификаторы и вкусовые добавки.

Их обрабатывают, образуя порошковую смесь, которая переносится через нагретый ствол экструдера, вследствие чего порошковая смесь плавится, и полученный расплавленный раствор собирается на конвейер, где его охлаждают для образования экструдата.

Альтернативно, экструдат может быть разрезан на части после затвердевания и может далее перерабатываться в подходящие дозированные формы. Более предпочтительно, экструдаты, полученные, в итоге, из вышеописанного способа, затем перемалывают и измельчают в гранулы с помощью средства, известного специалисту в данной области техники.

Водорастворимые полимеры, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, содержат гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, поливинилпирролидон (ПВП), сополимеры ПВП и винилацетата, такие как Copovidone (например, Kollidon VA 64), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена. Водорастворимый полимерный компонент предпочтительно присутствует в диапазоне, где отношение лекарственного средства к полимеру составляет от 1:1 до 1:6.

Нерастворимый в воде полимер, который может быть использован согласно настоящему изобретению, содержит акриловые сополимеры, например, Eudragit E100 или Eudragit EPO; Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D, Eudragit NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); поливинилацетат, например, Kollicoat SR 3OD (BASF Co.); производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, например, Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD и Aquacoat CPD (FMC Со.). Наиболее предпочтительно, нерастворимый в воде полимер представляет собой Eudragit Е100. Нерастворимый в воде, полимерный компонент предпочтительно присутствует в диапазоне, где отношение лекарственного средства к полимеру составляет от 1:1 до 1:6.

Если используют и нерастворимый в воде полимер, и растворимый в воде полимер, предпочтительно, когда отношение лекарственного средства к полному количеству полимера составляет от 1:1 до 1:6.

Пластификаторы могут внедряться в зависимости от полимера и требования способа. Они преимущественно, когда используются в способе экструзии горячего расплава, снижают температуру стеклования полимера. Пластификаторы также помогают в снижении вязкости расплава полимера и, тем самым, позволяют снижать температуру обработки и вращения экструдера во время экструзии горячего расплава. Примеры пластификаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включат в себя полисорбаты, такие как монолаурат сорбита (Span 20), монопальмитат сорбита, моностеарат сорбита, моноизостеарат сорбита; пластификаторы типа цитратных сложных эфиров, такие как триэтилцитрат, цитратфталат; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (ПЭГ) с молекулярными массами в диапазоне от 400 до 8000, такой как PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 или PEG 7000; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как полиоксил касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor EL и Cremophor ELP), полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor RH 40), полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor RH 60), триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат, но не ограничиваются ими. Он предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от 0% до 10% от массы полимера.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение может содержать один или несколько разрушающихся агентов, которые могут включать в себя кроскармеллозу натрия, кросповидон, гликолят натрия крахмала, зерновой крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, но не ограничиваются ими. Количество разрушающегося агента предпочтительно находится в диапазоне от 5% до 35% от массы композиции.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение может дополнительно содержать один или несколько объемообразующих агентов, которые могут включать в себя сахарид, включая моносахарид, дисахарид, полисахарид или сахарный спирт, такой как арабиноза, лактоза, декстроза, сахароза, фруктоза, мальтоза, маннит, эритрит, сорбит, ксилитлактитол, и другие объемообразующие агенты, такие как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, очищенный сахар и его производные, но не ограничиваются ими. Данный состав может содержать один или несколько вышеуказанных объемообразующих агентов. Предпочтительно, лактоза и микрокристаллическая целлюлоза образуют объемообразующий агент. Количество объемообразующего агента предпочтительно находится в диапазоне от 15% до 70% от массы композиции.

Соответственно, настоящее изобретение может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как стеарат натрия, стеарат магния и стеарат кальция, и соответствующие сложные эфиры, такие как стеарилфумарат натрия; тальк и диоксид кремния соответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта предпочтительно находится в диапазоне от 0,25 %масс до 5 %масс от массы композиции.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение может дополнительно включать в себя способ изготовления для получения одной единичной дозированной формы, в котором каждое лекарственное средство обрабатывают с помощью технологий, описанных выше, и, в итоге, спрессовывают, получая одну дозированную форму. Предпочтительно, атазанавир или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с одним или несколькими необязательными наполнителями и ритонавиром или его фармацевтически приемлемой солью, в комбинации с одним или несколькими необязательными наполнителями может обрабатываться технологиями, обсуждаемыми выше, раздельно и может объединяться с формированием одной единичной дозированной формы. Предпочтительно, атазанавир, с необязательными наполнителями, сдавливают и спрессовывают в таблетку, и ритонавир, с необязательными наполнителями, сдавливают и спрессовывают в таблетку, и, в конце, каждый индивидуальный слой спрессовывают в двухслойную таблетку. Более предпочтительно, таблетку покрывают защитным слоем. Более предпочтительно, таблетку покрывают защитным слоем и, в конце, покрывают пленкой. Данный состав может покрываться готовыми цветными смешанными системами (такими, как цветные смешанные системы Opadry).

Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение готовится по рецептуре, где каждое лекарственное средство, предпочтительно, атазанавир или его фармацевтически приемлемые соли и один или несколько необязательных наполнителей обрабатывают посредством влажной грануляции, прямого прессования и подобного, как упоминается выше, а ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль обрабатывают посредством грануляции расплава, экструзии расплава и подобного, как упоминается выше.

Предпочтительно, атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с внутризеренными наполнителями, которые включают в себя разбавители, разрушающиеся агенты, но не ограничиваются ими, гранулируют с водой, отсеивают, просеивают и смазывают, и сушат. Альтернативно, высушенные гранулы могут прессоваться в таблетки.

Предпочтительно, ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько наполнителей, которые включают в себя полимеры (т.е. либо водорастворимые, либо не растворимые в воде, либо их смеси), один или несколько пластификаторов, один или несколько разрушающихся агентов, одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, но не ограничиваются ими, экструдируют посредством технологии экструзии горячего расплава, где получают экструдаты, которые могут формоваться в желаемые формы, которые могут быть наполнены в пакеты или могут быть гранулированы. Альтернативно, гранулы могут прессоваться в таблетки.

Согласно предпочтительному варианту осуществления гранулы (содержащие индивидуальные активные вещества), полученные выше, могут дополнительно смешиваться, отсеиваться, просеиваться и прессоваться в одну таблетку или могут наполняться в капсулы или пакеты, или гранулы могут применяться непосредственно. Альтернативно, таблетка может покрываться защитным слоем и, далее, покрываться пленкой.

Согласно предпочтительному варианту осуществления данные гранулы (содержащие индивидуальные активные вещества), полученные выше, могут индивидуально прессоваться в две таблетки и, в итоге, сжиматься и прессоваться в двухслойную таблетку. Альтернативно, таблетка может покрываться защитным слоем и, в итоге, покрываться пленкой.

Данный состав может покрываться готовыми цветными смешанными системами (такими, как цветные смешанные системы Opadry).

Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая твердую единичную многослойную дозированную форму, содержащую: (i) первый слой, содержащий ритонавир, который изготовлен с помощью способа экструзии горячего расплава; и (ii) второй слой, содержащий атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль, который изготовлен с помощью подходящих технологий, известных в данной области техники.

Настоящее изобретение дополнительно имеет в качестве признаков способы лечения ВИЧ инфекции. Эти способы содержат применение к человеку, нуждающемуся в таком лечении, дозированной формы настоящего изобретения.

Следующие примеры даны только в целях иллюстрации данного изобретения и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1

Состав:

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО (мг/таб)
СЛОЙ АТАЗАНАВИРА
Сульфат атазанавира эквивалентный 300 мг атазанавира 341,70
Моногидрат лактозы 82,00
Кросповидон 14,00
Желтый оксид железа 0,30
Стеарат магния 2,00
Очищенная вода достаточное количество
СЛОЙ РИТОНАВИРА
Предварительное смешивание лекарственных средств
Ритонавир 100,00
Коллоидный диоксид кремния 5,00
Предварительное смешивание полимеров
Kollidon VA 64 400,00
Span 20 40,00
Смешивание
Кросповидон 50,00
Коллоидный диоксид кремния 5,00
Микрокристаллическая целлюлоза 40,00
Смазывание
Стеарилфумарат натрия 10,00
Покрытие защитным слоем
Opadry AMB OY-B-2900 просвечивающий 5,00
Очищенная вода достаточное количество
Покрытие пленкой
Opadry 04F52201 желтый 15,00
Очищенная вода достаточное количество
ВСЕГО 1110,00

Способ:

(1) Сульфат атазанавира смешивали с предварительно отсеянными и предварительно просеянными количествами моногидрата лактозы, кросповидона, желтого оксида железа, стеарата магния и гранулировали с очищенной водой.

(2) Ритонавир с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния просеивали и смешивали вместе с Kollidon VA 64 и Span 20 в смесителе.

(3) Содержимое, полученное в (2), смешивали и, в конце, подвергали экструзии горячего расплава (ЭГР), где температура плавления для способа экструзии была в интервале от 50 до 200ºС, расплавленную массу, полученную таким образом, собирали на конвейере, где она охлаждалась, образуя экструдаты, и эти экструдаты путем дальнейшего измельчения превращали в гранулы, к которым затем добавляли кросповидон, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу, и дополнительно смазывали стеарилфумаратом натрия.

(4) Гранулы, полученные в (1) и (3), прессовали вместе, формируя двухслойную таблетку, которую затем покрывали защитным слоем и, в конце, покрывали пленкой.

Пример 2

Формула:

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО (мг/таб)
СЛОЙ АТАЗАНАВИРА
Сухая смесь
Атазанавир 75,00
Моногидрат лактозы 51,40
Кросповидон 4,00
Желтый оксид железа 0,05
Связующее
Очищенная вода достаточное количество
Смазывание
Кросповидон 4,00
Стеарат магния 0,55
СЛОЙ РИТОНАВИРА
Предварительное смешивание лекарственных средств
Ритонавир 25,00
Коллоидный диоксид кремния 1,25
Кросповидон 25,00
Предварительное смешивание полимеров
Copovidone (Kollidon VA 64) 100,00
Tween 20 10,00
Смешивание
Кросповидон 25,00
Коллоидный диоксид кремния 2,50
Микрокристаллическая целлюлоза 108,75
Смазывание
Стеарилфумарат натрия 2,50
ВСЕГО 300,00

Способ:

(1) Сульфат атазанавира смешивали с предварительно отсеянным и предварительно просеянным количеством моногидрата лактозы, кросповидона, желтого оксида железа, гранулировали с очищенной водой и смазывали кросповидоном и стеаратом магния.

(2) Ритонавир с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния просеивали и смешивали вместе с Copovidone (Kollidon VA 64) в смесителе.

(3) Смесь Copovidone и Tween 20 смешивали с кросповидоном, коллоидным диоксидом кремния и микрокристаллической целлюлозой, образуя предварительно смешанный полимер.

(4) Содержимое, полученное в (2) и (3), смешивали и, в конце, подвергали экструзии горячего расплава (ЭГР), где температура плавления для способа экструзии была в интервале от 50 до 200ºС, расплавленную массу, полученную таким образом, собирали на конвейере, где она охлаждалась, образуя экструдаты, и эти экструдаты путем дальнейшего измельчения превращали в гранулы, к которым затем добавляли кросповидон, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу, и дополнительно смазывали стеарилфумаратом натрия.

(5) Гранулы, полученные в (1) и (4), прессовали вместе, формируя двухслойную таблетку, которую затем покрывали защитным слоем и, в конце, покрывали пленкой.

Пример 3

Формула:

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО
(мг/таб)
АТАЗАНАВИР
Сульфат атазанавира эквивалентно 300 мг атазанавира 341,70
Моногидрат лактозы 82,00
Кросповидон 14,00
Желтый оксид железа 0,30
Стеарат магния 2,00
Очищенная вода достаточное количество
РИТОНАВИР
Предварительное смешивание лекарственных средств
Ритонавир 100,00
Коллоидный диоксид кремния 6,90
Предварительное смешивание полимеров
Copovidone (Kollidon VA 64) 493,10
Полиоксил 40 гидрированное касторовое масло 100,00
Смешивание и смазывание
Коллоидный диоксид кремния 13,90
Двухосновный фосфат кальция (безводный) 136,10
ВСЕГО 1290,00

Способ:

(1) Сульфат атазанавира смешивали с предварительно отсеянными и предварительно просеянными количествами моногидрата лактозы, кросповидона, желтого оксида железа, стеарата магния и гранулировали с очищенной водой.

(2) Ритонавир с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния просеивали и смешивали вместе с Kollidon VA 64 и полиоксил 40 гидрированным касторовым маслом в смесителе.

(3) Содержимое, полученное в (2), смешивали и, в конце, подвергали экструзии горячего расплава (ЭГР), где температура плавления для способа экструзии была в интервале от 50 до 200ºС, расплавленную массу, полученную таким образом, собирали на конвейере, где она охлаждалась, образуя экструдаты, и эти экструдаты путем дальнейшего измельчения превращали в гранулы, к которым затем добавляли двухосновный фосфат кальция (безводный), и дополнительно смазывали коллоидным диоксидом кремния.

(4) Гранулы, полученные в (1) и (3), наполняли в капсулы с, необязательно, другими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Пример 4:

Данные изучения устойчивости таблетки атазанавира и ритонавира:

Параметры условий Исходные 25°С/60% RH 40°С/70% RH
2 М 2 М
Анализ (%) (предел 90-110% помеченного количества) Атаза-навир Ритона-вир Атаза-навир Ритона-вир Атаза-навир Ритона-вир
100,3 99,5 99,0 99,3 98 96
Примеси
Слой ритонавира
Всего (предел-NMT 2,50%) 0,98 0,90 1,14
Слой атазанавира
Всего (предел-NMT 1,00%) 0,45 0,41 0,47

Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные замены и модификации могут быть сделаны в описанном в данном описании изобретении без отклонения от сущности изобретения. Таким образом, следует понимать, что, хотя настоящее изобретение было конкретно описано посредством предпочтительных вариантов осуществления и необязательных признаков, модификации и изменения концепций, описанных в данном описании, могут выполняться специалистами в данной области техники, и такие модификации и изменения считаются попадающими в объем данного изобретения.

Следует понимать, что фразеология и терминология, использованные в данном описании, даны с целью описания и не должны считаться ограничивающими. Использование терминов "включающий в себя", "содержащий" или "имеющий" и их вариаций означает охват предметов, перечисленных после, и их эквивалентов, а также дополнительных предметов.

Следует заметить, что использованные в этом описании и формуле изобретения формы единственного числа "а", "an" и "the" включают в себя ссылки на множественное число, если контекст ясно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на "полимер" включает в себя единственный полимер, а также два или больше разных полимеров; ссылка на "пластификатор" относится к единственному пластификатору или к комбинации двух или больше пластификаторов, и т.п.

1. Фармацевтическая композиция, включающая твердую дозированную форму, содержащую:
(i) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль.
где композиция представляет собой таблеточный состав, содержащий упомянутый ритонавир в первом слое состава, и, упомянутый атазанавир во втором слое состава и
указанная композиция дополнительно содержит нерастворимый в воде полимер и/или растворимый в воде полимер.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой отношение массы ритонавира или атазанавира к массе полимера составляет от 1:1 до 1:6.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полимер присутствует, по меньшей мере, в слое, содержащем ритонавир.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 3, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой данный эксципиент включает в себя пластификатор.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 3 или 5, в которой атазанавир присутствует в количестве от 70 до 400 мг.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 3 или 5, в которой ритонавир присутствует в количестве от 20 до 200 мг.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 3 или 5 для применения при лечении ВИЧ или СПИДа.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 3 или 5, в которой слой, содержащий ритонавир, может быть получен путем экструзии горячего расплава упомянутого ритонавира с полимером.

10. Способ лечения ВИЧ или СПИДа, в котором применяют терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов.

11. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, в котором выполняют экструзию горячего расплава ритонавира, получая экструдат, затем помещают данный экструдат в упомянутый первый слой; помещают упомянутый атазанавир в упомянутый второй таблеточный слой; и объединяют первый и второй слои, обеспечивая получение одной единичной многослойной таблетки.

12. Способ по п.11, где ритонавир смешивают с растворимым в воде полимером и/или нерастворимым в воде полимером до стадии экструзии горячего расплава.

13. Способ по любому из пп.11 или 12, включающий получение, по существу, однородного расплава ритонавира и необязательно одного или более эксципиентов, экструдирования данного расплава и охлаждения данного расплава до его затвердевания.

14. Способ по п.13, где данный расплав получают при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 200°C.

15. Способ по п.11 или 12, где ритонавир, полимер и необязательно один или несколько наполнителей обрабатывают, для получения порошковой смеси, которую переносят сквозь нагретый ствол экструдера, вследствие чего данная порошковая смесь плавится и образуется расплавленный раствор, которому позволяют охлаждаться, образуя экструдат.

16. Способ по п.15, включающий помещение охлажденного экструдата в подходящую фармацевтическую дозированию форму.

17. Способ по п.16, в котором фармацевтическая дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.

18. Способ по любому из пп.11, 12, 16 или 17, где слой, содержащий атазанавир, получают путем прямого прессования или путем влажного гранулирования.

19. Композиция, полученная способом по любому из пп.11-18 для применения в лечении ВИЧ или СПИДа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области производства предварительно изолированных гибких труб, применяемых в теплоэнергетике, при строительстве тепловых сетей, сетей холодного и горячего водоснабжения и т.п.

Изобретение относится к непрерывному процессу производства низкомолекулярных функционализированных полимеров путем реакционной экструзии. .

Изобретение относится к экструзионной технике и предназначено для производства пищевых и кормовых продуктов. .

Изобретение относится к способу экструдирования фасонных деталей из сшитой пероксидными связями пластмассы, предпочтительно труб, при котором сшиваемая пластмасса нагревается в экструдере и непрерывно подводится к инструменту выдавливания для изготовления фасонной детали.

Изобретение относится к производству экструдированных пищевых продуктов в различных отраслях перерабатывающей промышленности, например для производства кукурузных палочек, комбикормов и т.д.

Изобретение относится к способу получения пленок, в частности оптически высококачественных, стойких к атмосферным воздействиям и прочных на разрыв защитных и декоративных пленок, содержащих в одном слое смеси фторполимеров и поли(мет)акрилатов.

Экструдер // 2252871
Изобретение относится к оборудованию для экструзионной обработки пищевых продуктов и может быть использовано для производства экструдированных пищевых продуктов в различных отраслях пищевой промышленности, например, для производства кукурузных палочек, комбикормов и т.д.

Изобретение относится к устройству для термопластичной экструзии пенопласта. .
Изобретение относится к нанесению полимерных покрытий, в частности, для защиты поверхности крупногабаритных металлоконструкций от коррозии. .

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложен способ получения вакцины против ВИЧ-1 с использованием метода обратного панинга на фаг-презентированной библиотеке ВИЧ-1-специфических антител scFv, полученной на основе мРНК В-лимфоцитов больных, инфицированных ВИЧ-1, и обогащенной с помощью панинга на пептидах ВИЧ-1, и индуцируемых систем экспрессии рекомбинантных белков с эукариотическим гликозилированием.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения ВИЧ-инфекции в виде твердой лекарственной формы, включающую, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы, а также способ лечения ВИЧ-инфекции.

Изобретение относится к соединениям формулы I: где Х обозначает S или CR5; Y обозначает S или CR7; где один из Х или Y обозначает S; R2, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, включающей: a) галоген; b) R8, -O-R8, -(С1-С6)алкилен-R8, -(С1-С6)алкилен-O-R8; где R8 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил и арил; R3 обозначает -W-R31 и связь с является ординарной связью; где W обозначает О и R31 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-C7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-; R4 обозначает арил или Het, где каждый арил и Het необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -ОН, -O(С1-С6)алкил, -NH2, -NH(С1-С6)алкил и -N((С1-С6)алкил)2, которые могут быть использованы для лечения ВИЧ инфекции.

Изобретение относится к области биотехнологии и генной инженерии. Предложен способ получения вектора экспрессии, кодирующего адаптированную рекомбиназу.

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу I 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, то есть полиморфу I ТМС278, характеризующемуся пиками дифракции рентгеновского излучения на порошке в положениях два тэта 9,0°±0,2°, 14,3°±0,2°, 17,1°±0,2° и 24,2°±0,2°.

Пептиды // 2496789
Заявленное изобретение относится к циклическому олигопептиду с конформационными ограничениями, образующему два стабильных и специфичных эпитопа, каждый из которых способен взаимодействовать с лигандом-мишенью, фармацевтической композиции, содержащей такой олигопептид и способу получения олигопептида.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики СПИДа в пригодной для орального применения выпускной форме, содержащую: от 1 до 99% масс., по меньшей мере одного цеолита, монтмориллонита или их смеси в качестве компонента F; от 1 до 99% масс., по меньшей мере одной не подвергнутой обработке или высушенной сине-зеленой водоросли в качестве компонента G; от 0 до 50% масс., обычных фармацевтических вспомогательных веществ и добавок в качестве компонента Н; причем общее количество компонентов F, G и при необходимости Н составляет 100% масс., и причем массовое отношение компонентов F и G в расчете на сухую массу находится в интервале от 0,2:1 до 5:1.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение относится к таблетке пролонгированного высвобождения, содержащей теобромин, включающей слой пролонгированного высвобождения и слой быстрого высвобождения, где слой пролонгированного высвобождения состоит из 40-60 мас.% теобромина в качестве активного ингредиента и 14-19 мас.% основы пролонгированного высвобождения, состоящей из полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, и слой быстрого высвобождения состоит из 10-30 мас.% теобромина в качестве активного ингредиента и 0,5-2 мас.% разрыхлителя, состоящего из одного или нескольких компонентов, выбранных из кроскармеллозы натрия, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала.
Наверх