Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата



Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата
Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата
Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата
Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата

 


Владельцы патента RU 2508291:

ЧЖЕЦЗИАНГ ЧЕРИОТИР ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения ацикловира 2/3 гидрата, включающего смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°C, фильтрацию, охлаждение фильтрата при 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°C 0,5~24 часа для получения ацикловира 2/3 гидрата, обладающего стабильной кристаллической структурой. Процесс приготовления прост и удобен для промышленного производства. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 15 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к приготовлению нуклеозидного лекарственного препарата ацикловира (ACV) 2/3 гидрата.

Уровень техники

Ацикловир - новый ингибитор HBV-ДНК (HBV-DNA) полимеразы, имеющий широкий спектр антивирусной активности против вирусов животных и человека.

Kristi (Int. J. Phar. 1996, 139, 231-235) сообщил о некоторых кристаллических формах ацикловира, включающих 2/3 гидрат, нестабильную безводную форму и безводную (стабильную) форму 1 и безводную форму 2. Результаты показали, что, по сравнению с другими формами, 2/3 гидрат имеет большую растворимость в воде и соответственно, большую биодоступность и пригоден для приготовления антивирусных препаратов. Ацикловир в Европейской фармакопее - это 2/3 гидрат. Однако процесс приготовления и данные по РСА (XRD) для ацикловира 2/3 гидрата не был описан. Yang (Arch. Pharm.Res. 2008, 2008, 31, 231-234) обнаружил, ацикловир гидрат (форма 3), который, согласно измерению методом термогравиметрического анализа (TGA), теряет около 6,74% веса.

Раскрытие изобретения

Техническая задача, которая должна быть решена в настоящем изобретении, предложить простой и пригодный для промышленного производства способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата (т.е. ACV 2/3 гидрата).

Для решения этой технической задачи изобретение применяет следущую технологическую схему:

Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата включает: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

На этапе сушки настоящего изобретения следует правильно контролировать условия высушивания для получения качественного ацикловира 2/3 гидрата с содержанием воды 5,1% по весу. Специалист в данной области для получения ацикловира 2/3 гидрата может выполнять этап сушки обычным образом. Например, если этап сушки выполняют при высокой температуре (например, выше 100°С) и выдерживают дольше, кристаллы легко теряют слишком много воды, и поэтому содержание воды может быть меньше 5,1%. Обычно, когда содержание воды в кристаллах после сушки становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60-80% относительной влажности воздуха на 8~10 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата. Для улучшения эффективности сушки можно применять вакуум.

В настоящем изобретении время, требуемое для осаждения кристаллов, составляет 1~24 часа.

Кроме того, ацикловир и воду предпочтительно смешивают в весовом отношении 1:10~15.

Предпочтительно фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов.

Предпочтительно кристаллы высушивают при 50~100°С 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

В настоящем изобретении рекомендуют осуществлять приготовление ацикловира 2/3 гидрата следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С. Затем смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С в течение 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению демонстрирует следующие характерные пики, выраженные как значения 2 Θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской (Х-ray) дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα.

Пик 2θ (°) Межплоскостное расстояние d (Å)
1 около 7,0 около 12,7
2 около 10,5 около 8,4
3 около 13,1 около 6,8
4 около 16,1 около 5,5
5 около 18,3 около 4,9
6 около 21,0 около 4,2
7 около 24,9 около 3,7
8 около 26,2 около 3,4
9 около 29,2 около 3,0

Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат демонстрирует пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).

Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризуется потерей 5,1% веса.

Процесс приготовления по настоящему изобретению прост и удобен для промышленного производства. Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат имеет следующие преимущества:

(1) Он имеет свойства, требуемые для крупномасштабного приготовления лекарственных препаратов: например, он имеет точку температурной деструкции выше 250°С, хорошую текучесть и объемную плотность, которые способствуют крупномасштабному приготовлению лекарственных препаратов и промышленному производству.

(2) Он имеет хорошую стабильность кристаллического состояния. Тест на стабильность демонстрирует, что ацикловир 2/3 гидрат, полученный согласно настоящему изобретению, может храниться более одного года при комнатной температуре и относительной влажности менее 50%. За время хранения кристаллическая структура не изменяется, и содержание не уменьшается, что полностью удовлетворяет спецификации Европейской фармакопеи. Его можно хранить в темном, прохладном и сухом месте длительное время.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 демонстрирует рентгеновскую (Х-ray) дифракционную картину порошка ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Фигура 2 демонстрирует TGA спектр ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Фигура 3 демонстрирует рентгеновскую дифракционную картину монокристалла ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению

Фигура 4 демонстрирует спектр поглощения в инфракрасном диапазоне ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Описание предпочтительного варианта осуществления

Далее приведены примеры, детально иллюстрирующие настоящее изобретение. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие.

Пример 1

Смесь ацикловира (10 г) и воды (120 мл) нагревали до 95°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,6% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 2

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 3

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr)) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 4

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 70°С в течение 20 ч для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 5

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 100°С в течение 5 час и затем помещали в условия 80% относительной влажности воздуха на 8 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 6

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 120°С в течение 5 час и затем помещали в условия 60% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 7

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили при 150°С в течение 3 час и затем помещали в условия 70% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 8

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 9

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 100°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 24 часа для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 10

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 11

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 24 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 12

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 50°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 1 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 13

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 14

Смесь ацикловира (10 г) и воды (100 мл) нагревали до 98°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при 150°С в течение 0,5 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 15

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1 около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1 около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

1. Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, включающий: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30°С для осаждения кристаллов, собирание кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

2. Способ по п.1, в котором, если содержание воды в кристаллах после высушивания становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60~80% относительной влажности воздуха на 8-10 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

3. Способ по п.1, в котором время, требуемое для осаждения кристаллов, равно 1~24 ч.

4. Способ по п.1, в котором ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:10~15.

5. Способ по п.1, в котором фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 ч для осаждения кристаллов.

6. Способ по п.1, в котором кристаллы высушивают при 50~100°С 5-12 ч.

7. Способ по п.1, в котором приготовление выполняют следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С; затем смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до 0~30°С и выдерживают 1~24 ч для осаждения кристаллов; кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

8. Ацикловир 2/3 гидрат, приготовленный способом по п.1, демонстрирующий следующие характерные пики, выраженные как значения 2θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα:

Пик Межплоскостное расстояние d (Å)
1 около 7,0 около 12,7
2 около 10,5 около 8,4
3 около 23,1 около 6,8
4 около 16,1 около 5,5
5 около 18,3 около 4,9
6 около 21,0 около 4,20
7 около 24,9 около 3,7
8 около 26,2 около 3,42
9 около 29,2 около 3,0

9. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, демонстрирующий пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).

10. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, характеризующийся потерей веса 5,1% при измерении методом термогравиметрического анализа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A. .

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу. .

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения энтекавира, соответствующего формуле (I) и обладающего противовирусным действием для возможного использования в лекарственном средстве с низким содержанием активного компонента, например, при лечении гепатита В.

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др.

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью.

Настоящее изобретение относится к новым алкил [(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонатам общей формулы 1, которые являются ингибиторами NS5A и могут быть использованы в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и противовирусного лекарственного средства для лечения и профилактики вирусных заболеваний, вызываемых вирусами гепатита С (HCV) и гепатита GBV-C.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к вирусологии. Композиции содержат агент, выбранный из группы, содержащей вирионы HCMV, плотные тельца HCMV и NIEP HCMV, при этом композиция способна проявлять иммунный ответ, в то время как вирионы, NIEP и/или плотные тельца не способны к слиянию.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, ингибирующей инфицирующую способность вирусов при вирусных инфекциях, включая простуду с первичной инфекцией, вызываемой риновирусами, аденовирусами и/или коронавирусами, грипп, и вирусную инфекцию, вызванную ретровирусами.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при проведении противовирусной терапии при лечении воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей.
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для местного применения в виде геля, содержащей фермент дезоксирибонуклеазу (ДНК-азу) и/или рибонуклеазу (РНК-азу) и липосомы, которая может быть использована в медицине для лечения и профилактики вирусных инфекций.
Изобретение относится к ветеринарной вирусологии, микробиологии и биотехнологии и может быть использовано при разработке средств специфической профилактики, и, в частности, для получения вакцины против вирусной диареи крупного рогатого скота.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения бактериальных инфекций. Для этого вводят комплексное лекарственное средство, содержащее активированную-потенцированную форму антител к гамма-интерферону человека (ИФН-γ), активированную-потенцированную форму антител к CD4 рецептору и активированную-потенцированную форму антител к гистамину.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения вирусных инфекций. Для этого вводят комплексное лекарственное средство, включающее активированные-потенцированные антитела к гамма- интерферону человека, к CD4 рецептору и к гистамину.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению производных пурина при изготовлении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии и поликистоза почек.

Изобретение относится к раствору противовирусной композиции и к способу его получения. Раствор противовирусной композиции содержит комплексное серебро, глицин, комплексно связанный с серебром, глицинат натрия и воду в определенных соотношениях.

Настоящее изобретение относится к таблетке пролонгированного высвобождения, содержащей теобромин, включающей слой пролонгированного высвобождения и слой быстрого высвобождения, где слой пролонгированного высвобождения состоит из 40-60 мас.% теобромина в качестве активного ингредиента и 14-19 мас.% основы пролонгированного высвобождения, состоящей из полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, и слой быстрого высвобождения состоит из 10-30 мас.% теобромина в качестве активного ингредиента и 0,5-2 мас.% разрыхлителя, состоящего из одного или нескольких компонентов, выбранных из кроскармеллозы натрия, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала.
Наверх