Способ получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Способ заключается в окислении 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Мо(СО)6 в течение 1-2 часов при пропускании тока газообразного диоксида хлора. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывают и сушат над безводным MgSO4. Конечный продукт выделяют хроматографией на SiO2. Способ позволяет получать 3α-гидрокси-10β-пинанон-4 с хорошим выходом. 1 табл., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения терпенового α-гидроксикетона-3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Хорошо известно, что терпеновые α-гидроксикетоны являются важными строительными блоками в полном синтезе природных продуктов, а также используются для получения хиральных катализаторов для различных асимметрических реакций.

Наибольшее применение из α-кетолов пинановой структуры имеет только 2α-гидроксипинанон-3 благодаря простому методу синтеза (окисление α-пинена KMnO4 в среде водного ацетона) [Carlson R.G. and Pierce J.K. Synthesis and stereochemistry of the four isomeric pinane-2,3-diols // J. Org. Chem., 1971, 36(16), p.2319-2324]. В литературе описаны четыре изомерных α-гидроксикетона пинановой структуры, содержащие функциональные группы в 3 и 4 положениях - 4α-гидрокси-10α-пинан-3-он, 3β-гидрокси-10α-пинан-4-он, 4β-гидрокси-10β-пинан-3-он, 4α-гидрокси-10β-пинан-3-он, но их синтез не является препаративным - первые три соединения получены с небольшим выходом гидролизом ацетатов, образующихся при перегруппировке 2α-гидроксипинанона-3 в уксусном ангидриде, а последний синтезирован через енол- и эпоксиацетаты изопинокамфона с выходом 10% [Hirata Т., Stereochemical studies of monoterpene compounds. XVI. Rearrangement of 2α-hydroxy-10β-pinan-3-one with acetic anhydride // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1972, 45(2), p.599-603; Höld K.M., Sirisoma N.S., Sparks S.E. and Casida J.E. Metabolism and mode of action of cis- and trans-3-pinanones (the active ingredients of hyssop oil) // Xenobiotica, 2002, 32(4), p.251-265].

Недостатком указанных способов является низкий выход α-гидроксикетонов I-IV в результате образования сложной смеси продуктов, а также трудности при их хроматографическом разделении.

Синтез α-гидроксикетонов I, II и III [Hirata Т., Stereochemical studies of monoterpene compounds. XVI. Rearrangement of 2α-hydroxy-10β-pinan-3-one with acetic anhydride // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1972, 45(2), 599-603].

Соединения I, II и III получены следующим образом: 2α-гидрокси-пинанон-3 кипятят с уксусным ангидридом при 160°С в течение 6 часов. После охлаждения в реакционную смесь добавляют Н2О и нагревают 30 мин при 50°С для разрушения избытка уксусного ангидрида. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт промывают раствором Na2CO3, Н2О и сушат над Na2SO4. После удаления растворителя продукты реакции разделяют колоночной хроматографией на SiO2, при этом собирают пять фракций: 1 фр. - карвон (1.3%), 2 фр. - ацетат исходного соединения (14%), 3 фр. - содержит практически неразделяемую смесь двух ацетатов в соотношении 2:1 (4α-ацетокси-10α-пинанон-3 и 4β-ацетокси-10α-пинанон-3) с общим выходом 59%, 4 фр. - содержит 4β-ацетокси-10β-пинанон-3 (выход 17%), 5 фр. - непревращенный исходный кетол.

Для разделения ацетатов, составляющих фракцию 3, еще дважды проводится колоночная хроматография на SiO2 смесью этилацетата и гексана (1:99), но индивидуальные эфиры выделяются в очень незначительных количествах - 13.2% и 2.2% соответственно, 81% составляет смесь эфиров. Далее для получения α-гидроксикетонов проводится гидролиз ацетатов. Соединения I и II получены в виде смеси гидролизом 4α-ацетокси-10α-пинан-3-она 3N раствором КОН в МеОН в течение суток. Для их разделения снова используют колоночную хроматографию на SiO2, выход α-гидроксикетона I составил 30%, выход α-гидроксикетона II - 15%. Ближайшим способом получения терпенового α-гидроксикетона является способ получения кетола III, включающий гидролиз фракции 4 0.1N раствором NaOH в метаноле при 15°С в течение 30 мин. Выход соединения III составил 87%. Таким образом, препаративный выход индивидуальных α-гидроксикетонов составил: для соединения I - 4%, для соединения II - 0.5%, для соединения III - 15%.

Синтез α-гидроксикетона IV [Hold К.М., Sirisoma N.S., Sparks S.E. and Casida J.E. Metabolism and mode of action of cis- and trans-3-pinanones (the active ingredients of hyssop oil) // Xenobiotica, 2002, 32(4), p.251-265].

Синтез α-гидроксикетона IV включает следующие стадии: 1) окисление изо-пинокамфеола пиридинийбихроматом в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение суток и выделение изопинокамфона хроматографией на SiO2 (выход 98%); 2) получение смеси енолацетатов кипячением изопинокамфона в изопропепилацетате в присутствии безводной пара-толуолсульфокислоты при 110°C в течение трех дней, выделение неразделимой смеси енолацетатов хроматографией на SiO2 (выход 67%, соотношение 4:1); 3) синтез эпоксиацетатов окислением смеси енолацетатов мета-хлорпероксибензойной кислотой в CHCl3 при повышении температуре от 0 до 25°C в течение 3-4 часов. Выделение смеси эпоксиацетатов колоночной хроматографией на SiO2 (выход 98%); 4) перегруппировка смеси эпоксиацетатов в абсолютном метаноле в присутствии метилата натрия (NaOMe) в течение 2 часов при комнатной температуре и хроматографическое выделение на SiO2 4α-гидрокси-10β-пинанона-3. Препаративный выход кетола IV на все стадии составил ~10%. Физико-химические характеристики IV не приводятся, приводятся только спектральные данные.

Ближайшим соединением по функциональному составу является соединение II, полученное с выходом 0,5%.

Задачей настоящего изобретения является разработка селективного способа получения одного из изомеров 3-гидроксипинанона-4, позволяющего получить новое соединение, а именно 3α-гидрокси-10β-пинанон-4, окислением диоксидом хлора (2). В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что способ получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4 включает окисление 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Mo(CO)6 в течение 1-2 часов, пропуская ток газообразного диоксида хлора, экстракцию диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывание и сушку над безводным MgSO4 реакционной смеси и выделение конечного продукта хроматографией на SiO2.

Исходным соединением является 3α,4β-дигидрокси-10β-пинан (1), легко получаемый гидроборированием - окислением вербенона или цис-вербенола [Uzarewicz J., Uzarewicz A., Zacharewicz W. Dzialanie dwuboranu na terpeny nienasycone z grupami funkcyjnymi. II. Dzialanie dwuboranu i bis-(3-metylo-2-butylo)-boranu na cis i trans-werbenole oraz werbenon // Roczniki Chemi., Ann.Soc.Chim. Polonorum, 1965, 39, p.1051-1057]. В качестве окислителя применяется диоксид хлора (промышленный продукт, используемый для отбелки целлюлозы и очистки питьевой воды), в качестве растворителя - диметилформамид, в качестве катализаторов - MoCl5 и Mo(CO)6.

Способ осуществляется следующим образом.

Через раствор исходного соединения 1 в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов хлорида молибдена (MoCl5) или гексакарбонила молибдена (Mo(CO)6) в течение 1-2 часов при температуре 0-45°C пропускают ток газообразного диоксида хлора. Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновения пятна диола 1 реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, эфирные вытяжки промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над безводным MgSO4. После удаления растворителя продукты анализируют методом ГЖХ, селективность образования кетола 2 составляет 86-95%. Препаративный выход 3α-гидрокси-10β-пинанона-4 после хроматографии на SiO2 (элюент петролейный эфир или гексан:диэтиловый эфир 20:1) составляет 60-65%. Структура кетола 2 определена методами ИК, ЯМР-спектроскопией и подтверждена методом РСА.

Пример 1.

Через раствор 1,5 г диола 1 в 30 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного диоксида хлора. Через два часа реакционную смесь разбавили 100 мл воды, продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл), эфирные вытяжки промывали насыщенным водным раствором NaCl (3×50 мл) и сушили над безводным MgSO4. После удаления растворителя выход сырого продукта составил 93%, селективность образования кетола 2 составляет 95%. Колоночной хроматографией на SiO2 (элюент петролейный эфир:диэтиловый эфир 20:1) было выделено 0,91 г целевого продукта (61%).

Пример 2.

Через раствор 200 мг диола 1 и 6 мг MoCl5 в 5 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного диоксида хлора. Через один час реакционную смесь разбавили 30 мл воды, продукты реакции экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (3×25 мл), эфирные вытяжки промывали насыщенным водным раствором NaCl (3×20 мл) и сушили над безводным MgSO4. После удаления растворителя выход сырого продукта составил 95%, селективность образования кетола 2 составляет 86%. Колоночной хроматографией на SiO2 (элюент гексан:диэтиловый эфир 20:1) было выделено 130 мг целевого продукта (65%).

Результаты экспериментов приведены в таблице.

Физико-химические характеристики и спектральные данные 3α-гидрокси-10β-пинанона-4: [α]D=+159.3 (с 0.6 EtOH), Tпл.=57-58°C. ИК-спектр (ν, см-1): 3452 (OH), 2958, 1716 (C=O), 1467, 1379, 1328, 1247, 1080, 1045, 983, 933, 842, 804. ЯМР 1H (300 МГц, DMSO-d6, δ/м.д., J/Гц): 0.95 с (3H, CH3-8), 1.20 д (3H, CH3-10, J 7.3), 1.31 д (1H, H-7, J 10.5), 1.32 с (3H, CH3-9), 1.93 дд (1H, H-2, J 5.5, J 7.3), 2.07 м (1H, H-1), 2.52 м (1H, H-5), 2.69 м (1H, H-7, J 10.5), 3.79 д (1H, H-3, J 5.5). ЯМР 13C (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 212.33 (C-4), 76.27 (C-3), 58.08 (C-5), 47.41 (C-1), 43.33 (C-2), 40.00 (C-6), 29.75 (C-7), 27.29 (C-9), 25.11 (C-8), 19.79 (C-10).

Результаты окисления 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана (1) диоксидом хлора, время 1 ч, катализатор 3 вес.%:

Таблица
Катализатор Температура, °С Конверсия диола 1, % Селективность образования кетола 2, %
1 - 20 93-100 87-95
2 - 0 78 92
3 - 40-45 100 87
4 MoCl5 20 100 86
5 Мо(СО)6 20 100 88

Способ получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4, включающий окисление 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Мо(СО)6 в течение 1-2 часов, пропуская ток газообразного диоксида хлора, экстракцию диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывание и сушку над безводным MgSO4 реакционной смеси и выделение конечного продукта хроматографией на SiO2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она из адамантанона-2. При этом адамантанон-2 бромируют с помощью CBrCl3 под действием катализатора Мо(CO)6, активированного пиридином при мольном соотношении [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl3]=1-10:200-1000:1000:1000-2500, при температуре 175°C в течение 6-20 ч с последующим гидролизом образующегося 1-бромадамантан-4-она.

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она, который является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей аутоиммунного генеза, хронического стоматита, герпеса и др.

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана), который может применяться в качестве иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана.
Изобретение относится к получению циклоалканонов C8-C12 перспективных полупродуктов в синтезе лактамов, алифатических дикарбоновых кислот, даминов - мономеров для производства полиамидных волокон, пластмасс и пластификаторов новых типов и других ценных материалов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ацетофенона, который используют в парфюмерии. .

Настоящее изобретение относится к способу получения новых терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, которые широко используются в качестве интермедиатов для получения гетероциклических соединений, эпоксидов конденсаций Дарзана, α-алкил(арил)-тиокарбонильных соединений, β-кетоэфиров. Способ включает пропускание через раствор исходного соединения в растворителе, без или в присутствии катализаторов, тока газообразного диоксида хлора в течение определенного времени, удаление растворителя, экстракцию диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, промывание и сушку реакционной смеси над безводным MgSO4, выделение конечного продукта хроматографией на SiO2 или кристаллизацией. При этом в качестве исходного соединения используют изопинокамфеол, либо неоизовербанол, либо 3β,4β-карандиол. 3 табл., 3 пр.
Изобретение относится к вариантам способа получения α-хлорацетофенона, который является сырьем для получения ряда медицинских и сельскохозяйственных препаратов. Согласно первому варианту способ включает окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре путем добавления по каплям окислителя при постоянном перемешивании реакционной смеси, последующее разделение и удаление растворителя, выделение целевого продукта. При этом согласно первому варианту способа в качестве растворителя используют дихлорметан или диметилформамид, а в качестве окислителя - водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, экстракцию реакционной смеси осуществляют хлороформом, сушку - Na2SO4, удаление растворителя проводят при пониженном давлении после хроматографического разделения. Согласно второму варианту способ включает окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре при постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта. При этом в качестве окислителя используют водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют путем барботирования окислителя с воздухом в стирол или в раствор стирола при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, выделение целевого продукта осуществляют путем хроматографического разделения. Предлагаемые варианты способа позволяют получить целевой продукт с использованием простой технологии. 2 н.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к способу получения 1-гидрокси-4-адамантанона - действующего вещества иммуномодулирующего препарата «Кемантан». Способ заключается в окислении адамантана 98%-ной серной кислотой при температуре 70-82°С в течение 9-15 ч и дальнейшим взаимодействии с дымящей азотной кислотой, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 6 ч при температуре 25-45°С. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт при использовании простой и безопасной технологии. 10 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения новых терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, которые широко используются в качестве интермедиатов для получения гетероциклических соединений, эпоксидов конденсаций Дарзана, α-алкил(арил)-тиокарбонильных соединений, β-кетоэфиров. Способ включает пропускание через раствор исходного соединения в растворителе, без или в присутствии катализаторов, тока газообразного диоксида хлора в течение определенного времени, удаление растворителя, экстракцию диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, промывание и сушку реакционной смеси над безводным MgSO4, выделение конечного продукта хроматографией на SiO2 или кристаллизацией. При этом в качестве исходного соединения используют изопинокамфеол, либо неоизовербанол, либо 3β,4β-карандиол. 3 табл., 3 пр.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Способ заключается в окислении 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Мо6 в течение 1-2 часов при пропускании тока газообразного диоксида хлора. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывают и сушат над безводным MgSO4. Конечный продукт выделяют хроматографией на SiO2. Способ позволяет получать 3α-гидрокси-10β-пинанон-4 с хорошим выходом. 1 табл., 2 пр.

Наверх