Способ получения [1s-[1α,2α,3β(1s*,2r*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3h-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и его промежуточных соединений

Изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола формулы (I)

Технический результат - повышение выхода соединения формулы (I) и его высокое качество в отсутствие перекристаллизации. 2н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и к промежуточным соединениям, используемым в этом способе.

Предшествующий уровень техники

Было обнаружено, что аденозин-5'-дифосфат (АДФ) действует в качестве ключевого медиатора тромбоза. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов опосредована рецепторами подтипа P2Y12, локализованными на мембране тромбоцитов. Рецептор P2Y12 (также известный как P2T, P2YADP или P2TAC) представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, первично вовлеченный в опосредование активации/агрегации тромбоцитов.

В WO 99/05143 раскрыт в общем ряд соединений триазоло[4,5-d]пиримидина, обладающих активностью в качестве антагонистов P2T (также известного как P2Y12, Р2YADP или Р2ТAC). Недавно был описан новый класс прямых (непролекарственые формы) антагонистов рецептора Р2T, который дает значительные улучшения по сравнению с другими антитромботическими агентами. В публикации международной заявки WO 00/34283 раскрыты новые «прямые» антагонисты рецептора P2T, включая соединение формулы (I). В WO 01/92262 раскрыты кристаллические и аморфные формы соединения формулы (I).

В WO 01/92263 раскрыт способ получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола (альтернативно называемого (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-1,2-циклопентандиол).

Согласно настоящему изобретению предложен улучшенный способ получения соединения формулы (I). В частности, способ по настоящему изобретению дает более высокий выход соединения формулы (I) по сравнению с предыдущими способами, а также повышенную эффективность способа и более высокую степень чистоты соединения формулы (III). Высокое качество соединения формулы (I) достигается без перекристаллизации.

Краткое описание сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (I)

включающий

а) взаимодействие соединения формулы (II)

с щавелевой кислотой или дибензоил-L-винной кислотой с образованием соли оксалата или соли дибензоил-L-тартрата соединения формулы (II); и

б) взаимодействие соли соединения формулы (II) с соединением формулы (VI)

в присутствии третичного амина при температуре от 80° до 115°С при концентрации кислорода менее 2,0% по объему с получением соединения формулы (III)

и выделение соединения формулы (III) в кристаллической форме;

в) взаимодействие соединения формулы (III) с уксусной кислотой и нитритом натрия при температуре от 0°С до 40°С с получением соединения формулы (IV)

г) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (VII) при температуре, равной или ниже 40°С,

с получением соединения формулы (V)

д) снятие защиты с соединения формулы (V) с использованием водного раствора соляной кислоты в метаноле в двухфазной системе с получением соединения формулы (I).

Соединение формулы (II) может быть получено, как описано в WO 01/92263А1.

Соединение формулы (VI) может быть получено, как описано в WO 2005/095358 А2. 4,6-Дихлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин также может быть восстановлен до соединения формулы (VI) с использованием методики, описанной в ЕР 0931053, ЕР 0842920 или при применении типов систем реагентов для восстановления ароматических нитрогрупп, отличных от комбинированных катализаторов платина/ванадий, как описано, например, в R. Larock Comprehensive Organic Transformations, ISBN 0-89573-710-8, VCH Publishers Inc., 1989, p.411.

В одном воплощении стадию (а) проводят в этаноле или в смеси воды и этанола. В одном воплощении смесь нагревают до примерно 40-70°С. В одном воплощении щавелевую кислоту добавляют к соединению формулы (II) и смесь нагревают до примерно 60-70°С с последующим добавлением изопропилацетата в течение периода времени 1-3 часа и образованную суспензию охлаждают до примерно 20-30°С в течение примерно 1-3 часов. В одном воплощении осажденное твердое вещество выделяют, перед тем как осуществить дальнейшее взаимодействие.

В одном воплощении стадию (а) проводят в этаноле. В одном воплощении стадию (а) проводят путем добавления дибензоил-L-винной кислоты к соединению формулы (II) при примерно 40-60°С. После перемешивания смеси в течение периода времени от 30 минут до 2 часов эту смесь можно охладить до примерно 5-25°С в течение примерно 1-4 часов. В одном воплощении осажденное твердое вещество выделяют, перед тем как осуществить дальнейшее взаимодействие.

Стадию (б) проводят при температуре 80-115°С. В одном воплощении стадию (б) проводят при температуре 80-100°С. В одном воплощении используемый третичный амин представляет собой триэтиламин. В одном воплощении растворитель, используемый на стадии (б), выбран из этанола, изопропилового спирта, этиленгликоля, триэтиленгликоля, трет-бутилового спирта, изобутилового спирта и диметоксиэтана. В одном воплощении растворитель, используемый на стадии (б), выбран из этанола, изопропилового спирта или этиленгликоля. В одном воплощении стадию (б) проводят в этиленгликоле. В одном воплощении соединение формулы (VI) загружают в избытке. В одном воплощении взаимодействие проводят при атмосферном давлении или при давлении на 0,5-1,5 бар (0,05-0,15 МПа) выше атмосферного давления. В одном воплощении концентрация кислорода составляет менее 1,0% по объему. В одном воплощении концентрация кислорода составляет менее 0,5% по объему.

Стадию (в) проводят при температуре примерно от 0°С до 40°С. В одном воплощении стадию (в) проводят при комнатной температуре, то есть при 20°С-30°С. В одном воплощении взаимодействие проводят в толуоле. В одном воплощении продукт стадии (в) используют на последующей реакционной стадии без выделения. В одном воплощении толуольный раствор соединения формулы (IV) используют непосредственно на следующей стадии без перегонки.

Стадию (г) в одном воплощении проводят при температуре примерно 10-30°С. В одном воплощении соединение формулы (VII) добавляют в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции при 30°С или ниже. В одном воплощении продукт стадии (в) растворяют в толуоле. В одном воплощении соединение формулы (VII) растворяют в водном растворе карбоната калия и взаимодействие проводят в двухфазной системе. В одном воплощении продукт взаимодействия стадии (г) промывают уксусной кислотой.

Стадию (д) проводят в двухфазной системе. В одном воплощении продукт стадии (г) в толуоле смешивают с метанолом и концентрированным водным раствором соляной кислоты. В одном воплощении NаНСО3 добавляют в реакционную смесь в пределах 5 часов после добавления водного раствора соляной кислоты. В одном воплощении взаимодействие проводят при температуре 10-20°С.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение (3аS,4R,6S,6аR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия оксалата

К этанольному раствору (3аS,4R,6S,6аR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-амина (приблизительно 100 кг в приблизительно 320 кг этанола, полученный, как описано в WO 01/92263) загружали воду (30 кг). Смесь нагревали до 65°С и добавляли щавелевую кислоту × 2 H2O (57 кг). Добавляли изопропилацетат (665 кг) в течение 2 часов и полученную суспензию охлаждали до 20°С в течение 2 часов. Охлажденную суспензию поддерживали при этой температуре в течение еще 2 часов. Осажденный продукт выделяли, промывали изопропилацетатом (141 кг) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (116 кг, приблизительно 82%).1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.51 (кажущийся уширенный s, NH2, СООН и ОН протоны), 4.70 (кажущийся d, J=6 Гц, 1Н), 4.61 (кажущийся d, J=6 Гц, 1Н), 3.91 (кажущийся уширенный s, 1Н), 3.40-3.59 (m, 5Н), 2.12-2.23 (m, 1Н), 1.89-2.01 (m, 1Н), 1,36 (s, 3Н), 1.23 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ 164.7, 110.8, 82.8, 82.7, 82.1, 70.5, 60.0, 55.1, 32.5, 26.1, 23.9.

Пример 2. Получение бис[(3аS,4R,6S,6аR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия] 2,3-бис(бензоилокси)сукцината

К этанольному раствору дибензоил-L-винной кислоты (82 кг в 126 кг этанола) добавляли раствор (3а3,4R,6S,6аR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-амина в этаноле (приблизительно 100 кг в приблизительно 320 кг этанола, полученный, как описано в WO 01/92263) при 50°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°С и затем охлаждали до 10°С в течение 3 часов.

Продукт выделяли, промывали этанолом (150 кг) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (157 кг, выход приблизительно 86%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.96 (кажущийся d, J=8 Гц, 4Н), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.50, (кажущийся t, J=8 Гц, 4H), 5.63 (s, 2H), 4.47-4.57 (m, 4Н), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 8H), 3.25-3.34 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) 5 168.7, 164.9, 133.0, 130.2, 129.1, 128.4, 110.3, 83.6, 83.2, 82.9, 73.3, 70.3, 60.0, 55.5, 33.1, 26.1, 23.9.

Пример 3. Получение 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола

4,6-Дихлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин (71 кг) и катализатор платина/ванадий (платина и ванадий на угле, 2% Pt и 1% V, 11,15 кг) загружали вместе с метил-трет-бутиловым эфиром (298 кг). Эту смесь охлаждали до приблизительно 5°С и прикладывали давление водорода 8 бар (0,8 МПа) (давление медленно повышали, чтобы контролировать экзотермический эффект). Реакционную смесь перемешивали в течение 9 часов при 30°С и давлении водорода 8 бар (0,8 МПа) и контролировали превращение (>99%). Катализатор отфильтровывали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (117 кг). Гидрирование повторяли со второй порцией 4,6-дихлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидина (71 кг). Два раствора после гидрирования объединяли. Воду отделяли и органический слой перегоняли при пониженном давлении и при температуре рубашки 30°С. В полученное коричневое масло загружали этиленгликоль (221 кг) и перегонку продолжали до тех пор, пока метил-трет-бутиловый эфир не был полностью отогнан.

К смеси этиленгликоля и 4,6-дихлор-2-(пропилтио)пиримидин-5-амина добавляли (3аS,4R,6S,6аR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия оксалат (118 кг) и триэтиламин (161 кг). Полученную реакционную смесь делали инертной и нагревали до 100°С в течение 3 часов и выдерживали при этой температуре в течение 9 часов и затем охлаждали до приблизительно 40°С. Добавляли изопропилацетат (740 кг) и воду (644 кг) и эту смесь перемешивали в течение 30 минут при 40°С. Перемешивание прекращали и фазы оставляли для разделения, водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водой (644 кг) и фазы снова разделяли. Органический слой концентрировали посредством вакуумной перегонки при температуре рубашки 55°С для удаления воды; добавляли дополнительные порции изопропилацетата (2×130 кг). Когда необходимое содержание воды было достигнуто, концентрацию 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола доводили до приблизительно 30% (28%) (в расчете на 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанол). Этот раствор нагревали до 62°С и добавляли изооктан (1150 кг, предварительно нагретый до 63°С) в течение 30 минут. В эту смесь вводили затравку 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола (0,9 кг), перемешивали при 62°С в течение 30 минут и затем охлаждали до 0°С в течение 7 часов. Через 1 час при 0°С осажденный продукт выделяли, промывали предварительно охлажденной (0°С) смесью изопропилацетата (63 кг) и изооктана (182 кг). Наконец, продукт промывали изооктаном (232 кг) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества от белого до беловатого цвета (143 кг; 88%).

Пример 4. Получение 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола

4,6-Дихлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин (600 кг; 100%) и катализатор платина/ванадий (платина и ванадий на угле, 2% Pt и 1% V, 46 кг; 100%) загружали вместе с метил-трет-бутиловым эфиром (2492 кг). Прикладывали давление водорода 8 бар (0,8 МПа) в течение некоторого периода при одновременном нагревании до 65°С. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 65°С и давлении водорода 8 бар (0,8 МПа) и контролировали превращение (>99%). Катализатор отфильтровывали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (1240 кг). Воду отделяли и органический слой перегоняли при пониженном давлении и при температуре рубашки 30°С. В полученное коричневое масло загружали этиленгликоль (880 кг) и перегонку продолжали до тех пор, пока метил-трет-бутиловый эфир не был полностью отогнан.

К смеси этиленгликоля и 4,6-дихлор-2-(пропилтио)пиримидин-5-амина добавляли (3аS,4R,6S,6аR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия оксалат (530 кг) и триэтиламин (707 кг). Полученную реакционную смесь делали инертной и нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 9 часов и затем охлаждали до приблизительно 40°С. Добавляли изопропилацетат (3185 кг) и воду (2773 кг) и смесь перемешивали в течение 30 минут при 40°С. Перемешивание прекращали и фазы оставляли для разделения, водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водой (2773 кг) и фазы снова разделяли. Органический слой концентрировали посредством вакуумной перегонки при температуре рубашки 55°С для удаления воды; добавляли дополнительные порции изопропилацетата (1706 кг). Когда необходимое содержание воды было достигнуто, концентрацию 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола доводили до приблизительно 27% (в расчете на 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)-пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]-этанол). Этот раствор нагревали до 62°С и добавляли изооктан (5051 кг, предварительно нагретый до 63°С) в течение 30 минут. В эту смесь вводили затравку 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]-амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]-этанола (0,9 кг) при 62°С и 58°С и затем охлаждали до 0°С в течение 7 часов. Через 1 час при 0°С осажденный продукт выделяли за несколько загрузок центрифуги, промывали предварительно охлажденной (0°С) смесью изопропилацетата и изооктана. Наконец, продукт промывали изооктаном и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества от белого до беловатого цвета (610 кг; 84%).

Пример 5. Получение 2-({(3аR,4S,6R,6аS)-6-[7-хлор-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола

К 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]-амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]-этанолу (180 кг) в толуоле (749 кг) и уксусной кислоте (153 кг) добавляли нитрит натрия (33,2 кг) в воде (88 кг), загружаемый с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ≤30°С. После того как был достигнут критерий превращения (>99%), к этому реакционному раствору добавляли карбонат калия (176 кг) в воде (360 кг), после чего водный слой отделяли, а органический слой использовали на следующей стадии.

Пример 6. Получение 2-({(3аR,4S,6R,6аS)-6-[7-хлор-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-Амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]-амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанол (320 кг) и нитрит натрия (61 кг) растворяли в смеси воды (224 кг) и толуола (1450 кг) при комнатной температуре. Загружали уксусную кислоту (276 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции:≤30°С. После достижения полного превращения (≥99,9%) к этому реакционному раствору добавляли карбонат калия (317 кг), растворенный в воде (640 кг). После экстракции водный слой отделяли, а органический слой использовали на следующей стадии.

Пример 7. Получение 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола

транс-(1R,2S)-2-(3,4-Дифторфенил)циклопропанаминия (2R)-2-гидрокси-2-фенилэтаноат (146 кг, полученный, как описано в WO 2008/018822, WO 2008/018823, WO 01/92200) и карбонат калия (156 кг) растворяли в воде (576 кг) и загружали в раствор 2-({(3аR,4S,6R,6аS)-6-[7-хлор-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ≤30°С. После того как был достигнут критерий превращения (>99%), водный слой отделяли. Органический слой дважды промывали уксусной кислотой (18 кг) и хлоридом натрия (13 кг) в воде (560 кг) и затем дважды хлоридом натрия (54 кг) в воде (438 кг), после чего этот органический слой использовали на следующей стадии.

Пример 8. Получение 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d]1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола

транс-(1R,2S)-2-(3,4-Дифторфенил)циклопропанаминия (2R)-2-гидрокси-2-фенилэтаноат (258 кг) и карбонат калия (280 кг) растворяли в воде (1024 кг) и загружали в раствор 2-({(3аR,4S,6R,6аS)-6-[7-хлор-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола из вышеприведенного примера 5 с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ≤30°С. После достижения полного превращения (≥99,9%) водный слой отделяли. Органический слой промывали смесью уксусной кислоты (96 кг) и хлорида натрия (96 кг) в воде (768 кг) и затем снова промывали смесью уксусной кислоты (32 кг) и хлорида натрия (22 кг) в воде (952 кг). Третью промывку органического слоя проводили хлоридом натрия (96 кг) в воде (864 кг), после чего этот органический слой использовали на следующей стадии.

Пример 9. Получение [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола

Упомянутый выше раствор 2-({3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола охлаждали до 15°С, загружали раствор концентрированной водной соляной кислоты (465 кг) в метаноле (623 кг), также охлажденный до 15°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С до тех пор, пока не был достигнут критерий превращения (>97%), и фазы оставляли для разделения. Метанольно-водный слой, содержащий продукт, добавляли к бикарбонату натрия (404 кг) в воде (749 кг), поддерживая температуру ниже 22°С. При значении рН ≥6 водный слой экстрагировали этилацетатом (756 кг) и фазы разделяли. Водный слой снова промывали этилацетатом (1080 кг), после чего водный слой отбрасывали. Этилацетатные слои объединяли и промывали один раз водой (490 кг).

Содержание воды в оставшемся этилацетатном растворе снижали до ≤0,8% (мас./мас.) посредством вакуумной перегонки при 50°С с последующей осветляющей фильтрацией и концентрацию доводили до 6,2 л/кг 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола. Эту смесь нагревали до 50°С и затем добавляли изооктан (1152 кг) в течение 45 минут. Суспензию охлаждали до 0°С в течение 2,5 часов и затем поддерживали при этой температуре в течение 3,5 часов. Продукт выделяли и промывали холодной (<5°С) смесью этилацетата (722 кг) и изооктана (828 кг). Наконец, выделенный продукт сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (203 кг, 90% в расчете на 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанол).

Пример 10. Получение [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторсренил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола

Раствор 2-({(3аR,4S,6R,6а3)-6-[7-{[(1R,2φ)-2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил}окси)этанола (430 кг) в толуоле (1448 кг) охлаждали до 15°С. Загружали раствор концентрированной водной соляной кислоты (831 кг) в метаноле (933 кг), также охлажденный до 15°С, и эту реакционную смесь интенсивно перемешивали при 15°С в течение 2 часов, а затем две фазы оставляли для разделения. Метанольно-водный слой, содержащий продукт, добавляли к суспензии бикарбоната натрия (745 кг) в воде (1024 кг), поддерживая температуру 15-25°С. Значение доведенного рН составило рН 8 после окончания гашения (критерий рН ≥6), и водный слой затем экстрагировали этилацетатом (969 кг). Этилацетатную фазу и некоторое количество водной фазы переносили посредством декантации в другой реактор. Водный слой второй раз промывали этилацетатом (289 кг) и эту вторую этилацетатную фазу и некоторое количество водной фазы переносили посредством декантации в другой реактор. Водный слой третий раз промывали этилацетатом (289 кг) и эту третью этилацетатную фазу и некоторое количество водной фазы переносили посредством декантации в другой реактор. Фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Этилацетатную фазу промывали раствором хлорида натрия (150 кг), растворенного в воде (434 кг). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 24°С, после чего перемешивание прекращали и фазы оставляли для разделения. Водную фазу затем отбрасывали и снова загружали этилацетат (1556 кг) в этилацетатную фазу при 24°С. Эту смесь фильтровали через угольные фильтровальные пластины с последующей фильтрацией через фильтр с фильтровальными пластинами из бумаги К200. Фильтры промывали этилацетатом (492 кг) при 24°С и эту промывочную порцию объединяли с отфильтрованным этилацетатным раствором. Содержание воды в этилацетатном растворе снижали далее до 0,4% (мас./мас.) посредством вакуумной перегонки при 50°С и объем доводили до 2200 л (критерий 6,88 л/кг 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-aминo-6-xлop-2-(пpoпилтиo)пиpимидин-4-ил]aминo}-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанола). Эту смесь нагревали до 57°С с получением прозрачного раствора и затем его охлаждали до 50°С перед добавлением изооктана (1435 кг) в течение 1,72 часа. Полученную суспензию охлаждали до 0°С в течение 2,35 часа и затем выдерживали при этой температуре в течение 2,33 часа. Продукт выделяли и промывали холодной (примерно 0°С) смесью этилацетата (828 кг) и изооктана (724 кг). Наконец, выделенный продукт сушили под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (328 кг, 82% в расчете на 2-[((3аR,4S,6R,6аS)-6-{[5-амино-6-хлор-2-(пропилтио)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)окси]этанол).

Расчет выхода

Исходное вещество Продукт Выход
WO 01/92263 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента-[d][1,3]-диоксол-4-
ил]окси}-1-этанол, соль L-винной кислоты (1:1)
[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5(3]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-
ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол
55%
Настоящее изобретение (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилтетрагидро-3аH-циклопента-[d][1,3]-диоксол-4-аминия оксалат [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол 79%

1. Способ получения соединения формулы (I)

включающий
а) взаимодействие соединения формулы (II)

с щавелевой кислотой с образованием оксалатной соли соединения формулы (II), при этом данную реакцию проводят в этаноле или в смеси воды и этанола, после чего к реакционной смеси добавляют изопропилацетат;
б) взаимодействие соли соединения формулы (II) с избытком соединения формулы (VI)

в присутствии триэтиламина при температуре от 80°C до 115°C при концентрации кислорода менее 0,5% по объему с получением соединения формулы (III)

и выделение соединения формулы (III) в кристаллической форме;
в) взаимодействие соединения формулы (III) с уксусной кислотой и нитритом натрия при температуре от 20°C до 30°C с получением соединения формулы (IV)

г) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (VII) при температуре, равной или ниже 40°C,

причем соединение формулы (VII) добавляют к реакционной смеси на стадии (г) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции при 30°C или ниже, с получением соединения формулы (V)

д) снятие защиты с соединения формулы (V) с использованием водного раствора соляной кислоты в метаноле в двухфазной системе с получением соединения формулы (I).

2. Способ по п.1, где растворитель, используемый на стадии (б), представляет собой этанол, изопропиловый спирт или этиленгликоль.

3. Способ по п.2, где растворитель, используемый на стадии (б), представляет собой этиленгликоль.

4. Способ по любому из пп.1-3, при котором продукт стадии (в) используют на последующей реакционной стадии без выделения.

5. Оксалатная соль соединения формулы (II)



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Описываются новые арилциклогексилэфиры 5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азуленовых производных Формулы I где R - фенил, возможно замещенный циано, C1-7-алкилом, галогено-C1-7-алкилом, C1-7-алкокси или галогено; нафтил, пиразинил или пиридазинил; пиридинил, возможно замещенный галогено или C1-7-алкилом, пиримидинил, возможно замещенный C1-7-алкилом, R2 - H, C1-8-алкил, возможно замещенный OH или галогено, -(CH2)q-Ra, где Ra - 6-членный гетероарил, содержащий один N в качестве гетероатома, -C(O)-C1-8-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -C(O)O-C1-8-алкил, -S(O)2-C1-8-алкил, -S(O)2NRiRii, где Ri и Rii одинаковы и означают C1-8-алкил; q=1, R3 представляет собой Cl или F, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами ингибитора репликации вируса HCV. В формуле I: A1 представляет собой С6арил, замещенный -X1-R7; X1 является -S-; R7 является С6арилом, необязательно замещенным одним RA; Z1 является -N(Rb)-; каждый из W1 и W2 является N; R1 является водородом; R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома N, где 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним RA; A2 представляет собой С6арил или 5-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатома N; R2 представляет собой -N(RB)C(O)C(R5R6)N(R8)-T-RD, , или -LK-B; R6 и R8 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо; значения радикалов RA, R5, Т, RC, RD, RD' и RD", LK, В приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Настоящее изобретение относится к применению новых производных пирролопиразина формулы (I), где переменные Q и R являются такими, как определено в заявке, которые ингибируют JAK и SYK, и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, 2 н.

Изобретение относится к способу получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида формулы (I). Способ осуществляют путем взаимодействия N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамида формулы (VI) с избытком N,N-диметилформамида диметилацеталя (NNДМФ-ДМА) в присутствии неполярного растворителя при температуре от 70 до 90°С.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина или имидазопиримидина формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, где А представляет собой N или C(R6); R1 представляет собой водород, низший алкил; R2 представляет собой галоген, C(O)NR7R8 или C(O)OR9; R3 представляет собой водород, NR10R11; R4 представляет собой водород, низший алкил; R5 представляет собой фенил или тиазолил или пиридин, который возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена; R6 представляет собой водород, галоген, CN, С3-С6циклоалкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, фтор-низшего алкила, С3-С6циклоалкила, N(Н, низший алкил)-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси-низший алкокси-низшего алкила, N(низший алкил2)С(О)-низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси-низший алкил-оксетанил-низшего алкила, оксо-тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранил-низшего алкила, гидрокси-фтор-низшего алкила, тетрагидрофуранила, фенила и тиазолила или пиридина, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, морфолинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептила, 5,6-дигидро-8Н-имидазо[1,2-а]пиразинила, [1,4]оксазепанила, пиперазинила, тиоморфолинила и 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептила, где гетероциклил возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низший алкил-С(О), низший алкокси-низшего алкила, оксо, гидрокси, гидрокси-низшего алкила, N(низший алкил2); R9 представляет собой низший алкил; R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила.

Описываются новые производные триазолопиридазина общей формулы их стереоизомерные или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где Q1 - H, -C1-6алкил, возможно замещенный фтором, или -С3-6циклоалкил; Q2 и Q3 - независимо означают H, -C1-6 алкил; R1-R3 независимо означают H, -C1-6алкил, -С3-6циклоалкил, -О-С3-6циклоалкил, -O-C1-8 алкил, гетероциклический остаток и др.; R4-R8 независимо означают H, -C1-6 алкил, -ОН, -O-C1-8 алкил, галоген, SF5 и др., способ их получения и применение в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa): или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rq, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53.

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола, соответствующим формуле (I), которые обладают свойствами ингибирования киназной активности, и могут быть использованы для лечения или профилактики: (а) рака; (b) воспалительного состояния или (с) иммунологического состояния. В частности изобретение относится к кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ; гидратной кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 6,5, 13,0 и 23,0°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 13,4, 20,1 и 23,8°2θ; кристаллической форме гидрохлоридной соли А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 17,3, 18,7 и 22,4°2θ, и содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида.

Изобретение относится к бициклическим гетероциклам формул I и II, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназы МЕК.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его солям, где: А1 обозначает водород, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C алкил) или циклопропил; А2 обозначает водород, Cl, Br, F, (1-4C алкил) или циклопропил; W обозначает -C(=O)NR1- или -NR2C(=О)-; каждый из R1 и R2 обозначают водород или метил; L обозначает химическую связь, -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*, (2-4С)алкенилен, -О(1-4С alkyl)-*, -(1-4C алкил)-О-*, -(1-4С алкил)-S-*, (3-6С)циклоалкилен или hetCyc1, где символ «*» указывает на положение присоединения G, при условии, что если W обозначает -C(=O)NR2-, то L не является -(СН=СН)-; m равно 0, 1 или 2; n равно 0 или 1; Ra и Rb независимо выбирают из водорода и (1-4С алкила); R3 обозначает водород, (1-4С алкил) или СН2ОН; R4 обозначает водород или метил; R5 обозначает водород, (1-4С алкил), ОН, -О(1-4С алкил) или F; R6 обозначает водород, F или метил; или R5 и R6 вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо, hetCyc1 - группа формулы где t равно 1 или 2 и р равно 0 или 1, и символ «*» указывает на положение соединения с G; G обозначает Ar1, Ar2, нафтил, бензоконденсированное (5-6С)циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из Cl и ОМе, бензоконденсированное 5-6-членное гетероциклическое кольцо с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О и N, (3-6C)циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, оксаспирононанильного кольца или т-бутила; Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, CF3, (1-4С)алкил, ОН, -О(1-4С алкил), -S(1-3C алкил), -SCF3, циклопропил, -CH2N(1-3C алкил)2, -О-(2-3С)фторалкил, -О-(1-3С)дифторалкил-О-(1-3С)трифторалкил, -ОСН2(циклопропил) и (3-4С)алкинил; Ar2 обозначает фенил, замещенный Ar3, -O-Ar4, hetAr1 или -О-hetAr2, где Ar2 необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl или CF3; Ar3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и (1-4С алкила); Ar4 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и (1-4С алкила); hetAr1 обозначает 6-членный гетероарил с 1-2 атомами азота, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С алкила); hetAr2 обозначает 6-членный гетероарил с 1-2 атомами азота, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С алкила) и CF3; R7а, R7b и R8 каждый независимо обозначает водород или метил; R9 обозначает водород, метил, фтор или NO2; и R10 обозначает водород, метил или фтор; где A1, A2, W, L, G, R7a, R7b, R8, R9 и R10 имеют значения, представленные в описании, которые являются модуляторами рецептора DP2, эффективными при лечении иммунологических заболеваний.

Данное изобретение относится к новым производным хиназолина, имеющим бензофурановый заместитель формулы: в которой каждый из R1, R2, R5, R8, R9 и R10 представляет собой Н, R3 и R4 одинаково представляют собой алкокси или метоксиэтокси группу; R6 представляет собой алкил; R7 представляет собой -C(O)NRaRb, причем каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, алкил, этил, замещенный диэтиламиногруппой, С3-С6циклоалкил, или Ra и Rb вместе образуют циклоалкил; Z представляет собой N; Х представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или алкил.

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС.

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Настоящее изобретение относится к новым производным ацилтиомочевины формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота или атома(ов) серы, или R1 и R2 могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолино группу; где заместитель выбирают из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алканоильную группу, C1-6 алкильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, С2-6 алкенильную группу, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламино группу, C1-6 алканоиламиногруппу, C1-6 алкиламинокарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, С6-14 ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклил-карбонильную группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, и оксо группу; R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; и R4 представляет собой атом галогена; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или C1-6 алкоксигруппу.

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы IV где значения радикалов такие, как указано в пп.1 и 4 формулы изобретения, а также к их терапевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н или R1 и R2 вместе с группой азота могут образовывать где А, В, С и D независимо выбирают из группы, состоящей из CR1a и N; где, по меньшей мере, один из А, В, С и D представляет собой CR1a; где R1a выбирают из группы, состоящей из Н, -ORi, -SRii, -S(O)Riii, -C(O)NRvRvi и CF3, где Ri выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, гидроксиэтила, гидроксипропила, 2-оксо-2-фенилэтила, бутила, ацетонитрила и бензила; Rii, Riii и Riv представляет собой метил; Rv и Rvi независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, гидроксиэтила, гидроксипропила, диэтиламиноэтила, фенила, пиридинила, метоксиэтила, гидроксиэтоксиэтила, бензила, фенилэтила, 2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтила и карбамоилметила, или Rv и Rvi вместе образуют морфолин или сложный этиловый эфир пиперазина; R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиразолила и С1-С8алкиленфенила; R3 представляет собой C1-С8алкилен; R4 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С8алкила и -C=NH(NH2).

Изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β,5β]]-3-[7-[2--циклопропиламино]-5--3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5--циклопентан-1,2-диола формулы Технический результат - повышение выхода соединения формулы и его высокое качество в отсутствие перекристаллизации. 2н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

Наверх