Композиции на основе бориновой кислоты

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для ухода за полостью рта, имеющую рН по меньшей мере 8 или забуференную таким образом, чтобы поддерживать значение pH на уровне по меньшей мере 7, включающую 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)боран в комбинации или в сочетании с перорально приемлемым носителем. Изобретение обеспечивает стабильность, растворимость и противомикробную активность эфиров бориновой кислоты. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 2 пр.

 

[0001] По этой заявке испрашивается приоритете временной заявки на патент США 61/183788, поданной 3 июня 2009 года, и временной заявки на патент США 61/183792, также поданной 3 июня 2009 года, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к противомикробным композициям, содержащим производное бориновой кислоты, например, сложный эфир бориновой кислоты. Настоящее изобретение, в конкретном варианте своего осуществления, относится к пероральным композициям, например, к средству для чистки зубов, используемым с целью снижения уровня бактериального загрязнения ротовой полости, например, для подавления образования и ослабления зубного налета, гингивита и кариеса зубов.

[0003] Хотя некоторые эфиры бориновой кислоты эффективны при их использовании в качестве антибактериальных средств, включение эфиров бориновой кислоты в состав композиций по уходу за ротовой полостью встречает определенные трудности, поскольку известно, что эфиры бориновой кислоты становятся нестабильными, если их добавляют к водным композициям. Например, эфиры бориновой кислоты могут подвергаться гидролизу и разложению, в том числе в составе композиций по уходу за зубами. Кроме того, эфиры бориновой кислоты могут быть нерастворимыми в водных композициях. Например, растворимость 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран в воде присутствует лишь в концентрации 100 м.д., а его растворимость в маслах может быть менее 0,5%. В этой связи, сохраняется потребность в разработке соответствующих композиций на основе производных бориновой кислоты и способов стабильного включения производных бориновой кислоты в композиции по уходу за зубами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Настоящее изобретение относится к неожиданному открытию того, что некоторые эфиры бориновой кислоты будут стабильными, растворимыми и будут сохранять противомикробную активность, в случае их включения в композицию по уходу за полостью рта, например, в состав средства для чистки зубов или в состав полоскания для ротовой полости.

[0005] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, производные бориновой кислоты по настоящему изобретению представляют собой сложные эфиры бориновой кислоты, например, формулы A:

Формула А

где R₁ и R₂, являются одинаковыми или разными (например, могут быть одинаковыми) и выбраны из арилалкила, арила, циклоалкила или гетероцикла (например, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, например, фенила, хлорфенила, метилфенила или метилхлорфенила); и R₃ обозначает гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилкарбонил или гетероарилалкилкарбонил (например, замещенный или незамещенный гетероарил, например, хинолинил или гидроксипиридинилкарбонил), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂ являются одинаковыми и оба обозначают арил, например, фенил, хлорфенил, метилфенил или метилхлорфенил.

[0006] Гетероарил представляет собой арильную группу, содержащую, например, 1, 2 или 3 атома азота, например, пиридинил, хинолинил, гидроксипиридинил и гидроксихинолинил. Алкил представляет собой, например, С_1-4 алкил. Заместителями могут быть, например, атомы хлора или фтора, гидроксигруппа или С_1-4 алкил.

[0007] Таким образом, эфиры бориновой кислоты, используемые в настоящем изобретении, включают, например, (i) пиколинаты бора, например, пиколинаты диарилбора, такие как, в частности, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, а также (ii) сложные эфиры диарилбориновой кислоты, например, дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

[0008] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, эфиры бориновой кислоты представляют собой соединения, описанные в WO 2006/102604, включенной в настоящую заявку в качестве ссылки, например, соединения формулы (I)

Формула 1

где

R* и R** представляют собой независимо замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл;

z равно 0 или 1, при условии, что, если z равно 1, то A обозначает CR¹⁰ или N, и D обозначает N или CR¹², и также при условии, что если z равно 0, то D обозначает O, S или NR^l2a;

E обозначает водород, гидроксигруппу, алкокси, (циклоалкил)окси, (циклогетероалкил)окси, карбокси или алкилоксикарбонил;

m равно 0 или 1;

R¹² обозначает водород, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, амидогруппу, гидроксигруппу, алкокси, арилокси, тиогруппу, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, сульфогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, диалкиламино, алкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино или диаралкиламино;

R^l2a обозначает водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл; и

R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, галоген, карбонил, гидроксиимино, карбокси, алкилоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфонил, арилтио, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, аминогруппу, алкокси, нитрогруппу, сульфогруппу или гидроксигруппу;

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

[0009] Термины "аралкил" и "алкарил" иногда используются применительно к арилалкилу и алкиларилу, соответственно. Алкильная или арильная часть фрагмента, показанная для R⁹, R¹⁰ или R¹² необязательно замещена, например, гидроксигруппой, галогеном или С_1-4 алкилом.

[0010] Алкил предпочтительно обозначает С_1-4 алкил. Циклоалкил предпочтительно обозначает С_3-7 циклоалкил. Арил предпочтительно обозначает фенил.

[0011] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, E обозначает группу, выбранную из водорода, гидрокси или (циклогетероалкил)окси, такой как 2-морфолиноэтокси.

[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, R¹² обозначает (CH₂)_kOH (где k равно 1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкил, CH₂N(алкил)₂, CO₂H, CO₂-алкил, CONH₂, OH, алкокси, арилокси, SH, S-алкил, S-арил, SO₂-алкил, SO₂N(алкил)₂, SО₂NHалкил, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галоген, CF₃, N0₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂ или CONH₂.

[0013] В других вариантах, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, (CH₂)_nOH (n=1-3), CH₂NH₂, CH₂NHалкил, CH₂N(алкил)₂, галоген, CHO, CH=NOH, CO₂H, CO₂-алкил, S-алкил, SO₂-алкил, S-арил, SO₂N(алкил)₂, SО₂NHалкил, S0₂NH₂, NH₂, алкокси, CF₃, SCF₃, NO₂, SO₃H или OH;

[0014] Соединения формулы I могут существовать в форме ротамеров, и показанная на схеме соединительная связь (стрелка) может присутствовать, а может и не присутствовать, т.е. настоящее изобретение включает и соединения, в которых имеется координация между атомом бора и азотом или гидроксигруппой в пиколинате, и соединения, в которых такой связи нет. Настоящее изобретение также включает такие соединения формулы I, в которых соединительная связь образуется между атомом бора и другим атомом в данной молекуле. Кроме того, для специалистов в данной области, в частности, для специалистов в области органической и медицинской химии очевидно, что большая разница в атомном радиусе между углеродом и бором создает возможность для образования координационных комплексов с растворителем, в которых молекула растворителя, такого как вода, может быть встроена между атомом бора и атомом азота в пиколинатном кольце. Настоящее изобретение включает в свою область такие аддукты соединений формулы I.

[0015] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где z равно 1, соединения формулы I имеют структуру, соответствующую приведенной ниже формуле:

где D выбран из N и CR¹².

[0016] В другом варианте осуществления настоящего изобретения, где z равно 0, соединения формулы I имеют структуру, соответствующую приведенной ниже формуле:

где D представляет собой группу, выбранную из O, S и NR^l2a.

[0017] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, R* и R** имеют одинаковое значение. В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, R* и R** представляют собой замещенный или незамещенный арил. В еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, R* и R** представляют собой замещенный или незамещенный фенил, где указанный замещенный или незамещенный фенил имеет следующую структуру:

и где каждый из фрагментов R⁴-R⁸ представляет собой группу, выбранную из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, алкилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, алкилсульфонила, диаминосульфонила, алкиламиносульфонила, аминосульфонила, сульфо, циано, галогена, нитро, амино, 2°-амино, 3°-амино, аминосульфонила, аминоалкилокси, (алкиламино)алкилокси, (диалкиламино)алкилокси и циклогетероалкила. Каждая алкильная или арильная часть каждой из групп, указанных для R⁴-R⁸, может быть необязательно замещена.

[0018] В более конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, согласно которым R* и R**, оба, представляют собой необязательно замещенный фенил, как было описано выше, каждый из R⁴-R⁸ представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкила, CH₂N(алкила)₂, CO₂H, CO₂-алкила, CONH₂, CONHалкила, CON(алкила)₂, ОН, алкокси, арилокси, SH, S-алкила, S-арила, SO₂-алкила, SO₂N(алкила)₂, SО₂NHалкила, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галогена, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂, OCH₂CH₂NH₂₅OCH₂CH₂NHалкила, OCH₂CH₂N(алкила)₂, оксазолидин-2-ила и алкила, замещенного оксазолидин-2-илом.

[0019] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, согласно которым R* и R**, оба, представляют собой необязательно замещенный фенил, как было описано выше, R⁹ обозначает H, z равно 1, A обозначает CH, D обозначает CH, E обозначает OH и m обозначает O. В более конкретном варианте, R* и R**, оба, обозначают 3-хлор-4-метилфенил. В другом конкретном варианте, R* и R**, оба, обозначают 2-метил-4-хлорфенил.

[0020] Особенно полезные соединения включают 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран и 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

[0021] Неожиданно было обнаружено, что эфир бориновой кислоты может присутствовать в составе композиций в ротамерной форме, где указанная форма очень сильно зависит от величины рН, и где бор может быть соединен координационной ковалентной связью (соединительной связью) с атомом азота в гетероариле. Указанный ротамер, в котором бор имеет неполярную природу или ассоциирован с гидроксигруппой на пиколинатном фрагменте, преимущественно или исключительно присутствует при щелочном рН, тогда как более полярная форма ротамера, где бор ассоциирован с атомом азота на пиколинате или другом гетероцикле, доминирует в условиях кислого рН. Например, см. приведенную ниже схему:

Было также показано, что неполярный ротамер или ротамер, в котором бор ассоциирован с гидроксигруппой, характеризуется большей стабильностью в композиции. Не привлекая для объяснения какое-либо теоретическое обоснование, следует полагать, что сдвиг в электронной плотности, который происходит при образовании соединительной связи с азотом, делает полярный изомер более чувствительным к гидролизу по сложноэфирной связи.

[0022] В поисках благоприятных условий для более стабильного ротамера, авторы обнаружили, что для этой цели полезно поддерживать значение pH композиции на уровне выше 7, например, за счет использования буфера, предотвращающего падение pH, которое могло бы стать результатом образования более полярного ротамера, и/или поддерживать рН на еще более высоком уровне, например, в диапазоне 8-9,5, то есть было неожиданно обнаружено, что соединения стабильны при более высоком pH, а не демонстрируют (как это можно было ожидать) большую подверженность деградации под действием ионов OH^-. Это открытие дает возможность получать препарат на основе более стабильных композиций рассматриваемых соединений. Авторы обращают внимание на то, что это открытие в некоторой степени противоречит примерам, приведенным в WO 2006/102604, где описываются местные эмульсии, содержащие сложный эфир бориновой кислоты в масляной фазе, или даже композиции с относительно низким значением pH, например, 5,5.

[0023] Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции 1.0, т.е. к композиции, которая представляет собой, например, композицию по уходу за полостью рта, включающую эффективное в антибактериальном отношении количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединения формулы (I) с pH, равным по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11, в частности, примерно 9, или которая забуферена до достижения значения рН по меньшей мере 7, и где указанная композиция необязательно также включает один или несколько антиоксидантов, сурфактантов и солюбилизирующих веществ.

[0024] Настоящее изобретение относится к композиции 2.0, средству для чистки зубов, включающей композицию 1.0 и носитель для использования в средстве для чистки зубов, имеющей pH, равный по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11, в частности, примерно 9, или которая забуферена до pH 7, и где указанная композиция необязательно также включает один или несколько антиоксидантов, сурфактантов и/или солюбилизирующих веществ.

[0025] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к обнаружению того факта, что производные бориновой кислоты, например, формулы A, которые зачастую трудно поддаются солюбилизации, имеют высокую растворимость в полимерах, включающих полиоксиэтилен или полиоксиэтилен и полиоксипропилен. Таким образом, настоящее изобретение в другом аспекте своего осуществления относится к композиции 3.0, композиции по уходу за полостью рта, например, соответствующей любой из композиций 1.0-2.0, включающей производное бориновой кислоты, например, формулы A, в частности, соединение формулы I, и солюбилизирующее средство, например, выбранное из полимеров полиоксиэтилена и полиоксиэтилена/полиоксипропилена.

[0026] Было также обнаружено, что забуферивание композиции повышает ее стабильность. Соответственно, настоящее изобретение относится к композиции 4.0, пероральной композиции по уходу, включающей антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, в частности, соединение формулы (I), например, любую из композиций 1.0 и далее - 3.0 и далее, более полно описанных ниже, в сочетании с подходящим буфером, например, фосфатным буфером.

[0027] Настоящее изобретение относится к способу 5.0, способу получения пероральной композиции по уходу за полостью рта, включающей перемешивание любой из композиций 1.0-4.0 с перорально приемлемым носителем и корректировку значения pH до уровня по меньшей мере 7, предпочтительно, до уровня по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11.

[0028] Настоящее изобретение относится к способу 6.0, способу снижения, подавления или лечения микробных инфекций полости рта, например, снижения или подавления образования кариеса зубов, лечения, ослабления или подавления гингивита, снижения уровней бактерий в ротовой полости, подавления образования микробной биопленки в ротовой полости, снижения накопления зубного налета и/или очистки зубов и ротовой полости, включающей нанесение композиции по настоящему изобретению в ротовой полости пациента, при наличии такой необходимости.

ОПИСАНИЕ КОМПОЗИЦИЙ

[0029] На фиг. 1 показан процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 через две недели при температуре 60°C в виде функции формулы pH в (a) основе G-серии и (b) в основе низкого содержания воды, как описано в примерах.

[0030] На фиг. 2 показан процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 через 1 день при температуре 70°C в виде функции pH, как описано в примерах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0031] В контексте настоящего описания, приведенные диапазоны используются с целью сокращения для указания каждого и любого значения, попадающего в этот диапазон. Любое значение в этом диапазоне может быть выбрано в качестве его конечного значения. Кроме того, все цитированные в настоящем описании материалы включены в него полностью в качестве ссылок. В случае расхождения определений в тексте настоящего описания и в приведенных цитированных материалах, рассматривается вариант, соответствующий настоящему изобретению.

[0032] Если не указано иное, все приведенные в тексте процентные значения и иные количественные данные следует понимать как соответствующие процентному содержанию по весу. Приведенные количественные значения относятся к активному весу материала.

[0033] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут включать средство для ухода за зубами, полоскание для ротовой полости, зубной флосс, средство для окрашивания зубов, зубную пленку, леденцы или конфеты. Композиции средств для ухода за зубами могут включать зубную пасту, гель или порошок.

[0034] "Перорально приемлемые соли" представляют собой фармацевтически приемлемую соль или аддитивные соли основания, которые безопасны для целей их применения в качестве продукта для ухода за полостью рта, такие как средство для ухода за полостью рта, в количествах и концентрациях, соответствующих обычной практике употребления продукта.

[0035] Соединения формулы (I), которые могут использоваться в практике осуществления настоящего изобретения, включают: 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран (или сложный 3-гидроксипиколинатный эфир бис(3-хлор-4-метилфенил)бориновой кислоты), например, формулы (II):

[0036] Таким образом, в одном аспекте осуществления настоящего изобретения, Композиция 1, то есть, композиция, в частности, композиция для ухода за полостью рта, включающая эффективное в антибактериальном отношении количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, в частности, соединение формулы (I), со значением pH, равным по меньшей мере 7, предпочтительно, по меньшей мере 8, например, в диапазоне 8,5-11, в частности, с рН примерно 9, и необязательно также включающая один или несколько антиоксидантов, поверхностно активных веществ и солюбилизирующих средств, включает, например, любую из указанных ниже композиций:

1.1 Композиция 1, включающая сложный эфир бориновой кислоты.

1.2 Композиция 1.1, включающая сложный эфир бориновой кислоты формулы 1.

1.3 Композиция 1.1 или 1.2. включающая пиколинат диарилбора.

1.4 Композиция 1.1, 1.2 или 1.3, включающая 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)-боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран.

1.5 Композиция 1.4, включающая 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран.

1.6 Композиция 1, включающая сложный эфир диарилбориновой кислоты.

1.7 Композиция 1.6, где сложный эфир диарилбориновой кислоты представляет собой дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

1.8 Любая из композиций 1.0-1.7, в которой соединение формулы (A) присутствует в количестве 0,05 вес.% - 20 вес.%, например, в количестве от 0,1 вес.% до 10 вес.%.

1.9 Любая из композиций 1-1.8, включающая забуферивающие средства для повышения и поддержания значения рН на нужном уровне.

1.10 Композиция 1.9, где забуферивающее средство включает основную аминокислоту в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1.11 Композиция 1.10, где указанная основная аминокислота выбрана из аргинина, лизина, цитруллина, орнитина, креатина, гистидина, диаминобутановой кислоты, диаминопропионовой кислоты и их смесей, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1.12 Композиция 1.12, где указанная основная аминокислота представляет собой аргинин, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

[0037] Не привлекая для объяснения какое-либо конкретное теоретическое обоснование, следует полагать, что соединения формулы A, например, эфиры бориновой кислоты формулы (I), могут быть окислены кислородом, пероксидами или теми пероксидами, которые могут образовываться в пероральных композициях, например, из эфиров, таких как продукты реакции полиэтиленгликоля с кислородом. Соответственно, кислород и/или такие пероксиды могут взаимодействовать со сложным эфиром бориновой кислоты по углерод-борной связи, что ведет к расщеплению и образованию производных бороновой кислоты и фенольных производных, которые являются неэффективными антибактериальными средствами. Следует полагать, что добавление антиоксидантов снижает уровень пероксидов и других окислителей, которые могут присутствовать или образовываться в пероральных композициях.

[0038] Таким образом, в одном аспекте осуществления настоящего изобретения, Композиция 1.0 включает, например, любую из указанных ниже композиций:

1.13 Любая из композиций 1.0-1.8, включающая также антиоксидант.

1.14 Композиция 1.9, в которой антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, бутилированного гидрокситолуола (BHT), альфа-токоферола, лимонной кислоты и их смеси.

1.15 Любая из композиций 1.9-1.10, в которой антиоксидант присутствует в количестве, достаточном для ингибирования окисления производного бориновой кислоты;

1.16 Любая из композиций 1.9-1.11, в которой антиоксидант присутствует в количестве, достаточном для предупреждения или ингибирования окисления соединения формулы (I).

[0039] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) солюбилизировали в композициях по настоящему изобретению с использованием солюбилизатора, который может включать, например, полиэтиленгликоль, глицерин, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (например, Pluraflo L4370) или триблоксополимерный сурфактант F127. Необходимые для этого количества солюбилизатора зависят от количества соединения формулы (I) в композиции и от природы конкретного выбранного солюбилизатора. Так, настоящее изобретение включает следующие композиции:

1.17 Любая из композиций 1.0-1.12, которая также включает солюбилизатор.

1.18 Композиция 1.13, в которой солюбилизатор представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.

1.19 Композиция 1.14, в которой солюбилизатор включает алкиловый эфир, например, полиалкиленгликоль, например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль или их сополимеры или смеси.

1.20 Любая из композиций 1.13-1.15, в которой соединение формулы A было солюбилизировано в солюбилизаторе до смешивания с другими ингредиентами композиции.

1.21 Любая из композиций 1.13-1.16, в которой солюбилизатор присутствует в количестве, составляющем 1-30 вес.%, например 5-10 вес.%.

[0040] Соединения по настоящему изобретению могут также необязательно включать один или несколько хелатирующих агентов, способных образовывать комплекс с кальцием, присутствующим в клеточных стенках бактерий, который, как считается, ослабляет клеточную стенку бактерий и усиливает лизис бактерий. Хелатирующие агенты могут также выделять ионы, которые могут формировать комплекс с производными бориновой кислоты, с последующей дестабилизацией. Средства, подходящие для использования в качестве хелатирующих агентов, известны в данной области и включают ди- и тетра-кислоты и их соли, такие как растворимые пирофосфаты, поликарбоновые кислоты и полиаминокарбоновые кислоты. Используемые в композициях по настоящему изобретению пирофосфатные соли могут включать любую пирофосфатную соль щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные соли включают пирофосфат тетра-щелочного металла, диацид пирофосфат двухщелочного металла, моноацид пирофосфат трищелочного металла и их смеси, где щелочные металлы представляют собой натрий или калий. Указанные соли могут использоваться как в их гидратированной, так и в негидратированной форме. Эффективное для использования в настоящем изобретении количество пирофосфатной соли в основном рассматривается как количество, достаточное для поддержания количества пирофосфатных ионов на уровне по меньшей мере примерно 1 вес.%, от примерно 1,5 вес.% до примерно 6 вес.%, от примерно 3,5 вес.% до примерно 6 вес.% таких ионов. Используемые хелатирующие агенты включают пирофосфат тетранатрия, пирофосфат тетракалия, этилендиаминтетрауксусная кислота, этиленгликольтетрауксусная кислота, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, триполифосфат калия, гексаметафосфат натрия и лимонную кислоту. Соответственно, в другом варианте настоящее изобретение относится к следующим композициям:

1.22 Любая из композиций 1.0-1.17, которая также включает хелатирующий агент.

1.23 Композиция 1.22, где хелатирующий агент выбран из пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, этилендиаминтетрауксусная кислота, этиленгликольтетрауксусная кислота, пирофосфата натрия, триполифосфата натрия, триполифосфата калия, гексаметафосфата натрия и лимонной кислоты.

1.24 Любая из композиций 1.22 или 1.23, в которой используемый хелатирующий агент поддерживает количество пирофосфатных ионов на уровне 1-6 вес.%.

[0041] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая композиция 2.0 по настоящему изобретению представляет собой продукт для ухода за полостью рта, включающий эффективное количество композиции 1.0 и перорально приемлемый носитель. Приемлемые носители, подходящие для использования в продукте для ухода за полостью рта, известны специалистам в данной области и могут иметь вид пасты, геля или полоскания для полости рта, где указанный продукт включает воду и/или увлажнитель, или такой продукт может быть представлен в виде порошка или зубного флосса или зубоврачебной установки. Компоненты приемлемого носителя могут включать композицию 1.0. Увлажнители известны специалистам в данной области и могут включать пищевые полиатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, алкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, а также полиолы и смеси таких увлажнителей. Пероральные композиции по настоящему изобретению могут включать от примерно 5 вес.% до примерно 80 вес.% увлажнителя, с использованием воды и других компонентов в количестве, корректирующем уровень носителя.

2.1 Композиция 2 в виде пасты, геля или жидкости, включающая любую из композиций 1-1.24 в сочетании или в ассоциации с водой и/или увлажнителем.

2.2 Композиция 2.1, в которой количество воды составляет менее чем 10%.

2.3 Композиция 2.1 или 2.2, в которой количество увлажнителя превышает 50%.

2.4 Любая из композиций 2-2.3, где увлажнитель выбран из полиатомных спиртов (например, глицерина, сорбита, ксилита) и алкиленгликоля (полиэтиленгликоля или пропиленгликоля), а также других полиолов и смесей.

2.5. Любая из композиций 2-2.4, которая представляет собой средство для ухода за зубами.

2.6 Композиция 2.5, которая представляет собой зубную пасту.

2.7 Композиция 2.5 или 2.6, которая также включает абразивное средство.

2.8 Композиция 2.7, которая также включает источник фторидного иона.

[0042] В другом варианте, настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, композиции 3.0, например, такой как любая из композиций 1.0-2.8, включающей производные бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы I, и по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из полимеров полиоксиэтилена и/или полиоксипропилена, и включает, например, следующие композиции:

3.1 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, Fluraflo L4370 (BASF).

3.2 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает полоксамер, например, триблоксополимер формулы H-(О-CH₂-CH₂)_x-(O-CH(CH₃)CH₂)_y-(О-CH₂-CH₂)_z-OH.

3.3 Композиция 3.2, в которой средний молекулярный вес полиоксипропиленового блока в полоксамере составляет примерно 3-4 кДа, содержание полиоксиэтилена составляет приблизительно 65-75%, и общий средний молекулярный вес полоксамера составляет приблизительно 12-13 кДа, например, где x и z, каждый, равны 90-110, в частности, примерно 101, и y равен 50-65, в частности, примерно 56, например, где полоксамер представляет собой полоксамер 407 (например, Pluronic® F-127 от компании BASF).

3.3 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает полиэтиленгликоль, например, с молекулярным весом от 100 до 1000 дальтон, например, в частности, ПЭГ 300 или ПЭГ 600.

3.4 Композиция 3.0, в которой солюбилизатор включает средство, выбранное из сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полоксамеров, полиэтиленгликолей и их смесей.

[0043] Было также обнаружено, что стабильность производных бориновой кислоты существенно повышается при использовании забуферивающих средств, причем в значительной мере при нейтральном значении pH. В другом варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к композиции 4, представляющей собой композицию для ухода за полостью рта, которая соответствует, например, любой из указанных ранее композиций 1.0-3.4 и которая включает эффективное в антибактериальном отношении производное бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы (I), и буфер, и имеет pH в диапазоне от примерно 7 до примерно 11, в частности, pH, равный примерно по меньшей мере 8, например, содержащая фосфатный буфер со значением pH, равным по меньшей мере 7,2.

[0044] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько источников фторидного иона, например, фторидные соли, которые могут быть растворимыми. Предпочтительны такие фторидные соли, в которых фторид ковалентно связан с другим атомом и/или исходит из кальциевого соединения. В композициях по настоящему изобретению может использоваться множество материалов, образующих фторидный ион, в качестве источников растворимого фторида. Репрезентативные источники фторидного иона включают, без ограничения, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминфторид, фторид аммония и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, источник фторидного иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси.

[0045] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция по уходу за полостью рта по настоящему изобретению может также содержать источник фторидных ионов или фтор-обеспечивающий ингредиент, в количествах, достаточных для поддержания содержания фторидных ионов на уровне от примерно 25 м.д. до примерно 25000 м.д., в основном, на уровне, равном по меньшей мере примерно 500 м.д., в частности, от примерно 500 до примерно 2000 м.д., в частности, от примерно 1000 до примерно 1600 м.д., в частности, на уровне примерно 1450 м.д.

[0046] Источники фторидного иона могут быть добавлены к композициям по настоящему изобретению на уровне от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.%, согласно одному варианту, или на уровне от примерно 0,03 вес.% до примерно 5 вес.%, и, согласно другому варианту, на уровне от примерно 0,1 вес.% до примерно 1 вес.% от веса композиции. Весовое содержание фторидных ионов, обеспечивающее поддержание количества фторидных ионов на нужном уровне будет, разумеется, варьировать в зависимости от веса противоиона, имеющегося в конкретной используемой соли.

[0047] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут также включать дополнительный антибактериальный агент, из числа известных специалистам в данной области, такой как галоген-содержащий дифениловый эфир (триклозан), травные экстракты или эфирные масла, антисептики на основе бигуанидина, фенольные антисептики, гексетидин, иод-содержащий повидон, делмопинол, салифлор, ионы металла (например, соли цинка, например, цитрат цинка), сангвинарин и прополис.

[0048] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут также включать десенсибилизирующее средство для зубов, из числа известных специалистам в данной области, такое как соль калия, капсаицин, эвгенол, соль стронция, соль цинка, хлоридная соль или их сочетания.

[0049] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут включать абразивные средства и/или полирующие агенты, такие как кальциевые и кремниевые абразивные средства, которые известны специалистам в данной области. Предпочтительные кальциевые абразивные средства могут включать абразив на основе фосфата кальция, например, фосфат трикальция (Са₃(РО₄)₂), гидроксиапатит (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) или дигидрат фосфата дикальция (CaHPO₄•2Н₂О). Используемые абразивы на основе кремния могут включать осажденные кремнеземы со средним размером частиц примерно до 20 микрон, такие как Зеодент115® (Zeodent115®), предлагаемый на рынке J. M. Huber. Другие используемые абразивные средства также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный глинозем, бентонит или другие кремний-содержащие материалы или их сочетания.

[0050] Подходящие для использования в настоящем изобретении кремниевые абразивные полирующие материалы, а также другие абразивы, в основном имеют средний размер частиц от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, от примерно 5 до примерно 15 микрон. Указанные кремниевые абразивы могут быть получены из кремнезема или силикагелей, таких как ксерогели кремния, которые предлагаются на рынке под торговой маркой Syloid® от компании W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Материалы на основе осажденного кремнезема включают указанные выше продукты, предлагаемые на рынке компанией J. M. Huber Corp. под торговой маркой Зеодент (Zeodent), включающие кремний с наименованием Зеодент (Zeodent) 115 и 119.

[0051] В некоторых вариантах, абразивные материалы, используемые в практике осуществления настоящего изобретения при получении композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, включают силикагели и осажденные аморфные кремнеземы с коэффициентом маслоемкости на уровне менее чем 100 сантистоксов/100 г кремнезема и, в целом, в диапазоне от примерно 45 сантистоксов/100 г до примерно 70 сантистоксов/100 г кремнезема. Коэффициенты маслоемкости измеряли по методу ASTA Rub-Out D281. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, используемые кремнеземы представлены коллоидными частицами, где средний размер частиц составляет от примерно 3 микрон до примерно 12 микрон и от примерно 5 до примерно 10 микрон.

[0052] В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, абразивные материалы включают очень мелкие частицы, например, с показателем d50 менее чем примерно 5 микрон. Например, мелкие частицы кремнезема (SPS) с показателем d50 в диапазоне от примерно 3 до примерно 4 микрон, содержит, например, продукт Sorbosil AC43® (Ineos). Такие мелкие частицы особенно полезно использовать в композициях, применяемых для снижения гиперчувствительности. Компонент мелких частиц может присутствовать в сочетании со вторым абразивным материалом, состоящим из более крупных частиц. В некоторых вариантах, например, композиция включает от примерно 3 до примерно 8% SPS и от примерно 25 до примерно 45% стандартного абразива.

[0053] Было обнаружено, что пероральные композиции, содержащие кремнезем и соединения формулы (I), меняют цвет, от белого до желтого, что нежелательно. Такое изменение цвета отмечается даже в том случае, если композиция содержит антиоксиданты (как было ранее описано). Настоящее изобретение также основано на открытии того неожиданного факта, что добавление хелатирующего агента к пероральной композиции может подавлять такое изменение цвета и, фактически, реверсировать изменение цвета. Ранее описывались хелатирующие агенты, позволяющие предотвратить изменение цвета.

[0054] Кремнеземные абразивные материалы с низким коэффициентом маслоемкости, которые особенно подходят для использования их в практике осуществления настоящего изобретения, предлагаются на рынке под торговой маркой Силодент (Sylodent) XWA® химическим подразделением (Davison Chemical Division) компании W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA®, будучи кремнеземным гидрогелем, состоящим из частиц коллоидного кремнезема с содержанием воды примерно 29 вес.%, со средним диаметром от примерно 7 до примерно 10 микрон и с коэффициентом маслоемкости менее чем примерно 70 сантистоксов/100 г кремнезема, представляет собой пример абразивного кремнезема с низким коэффициентом маслоемкости, используемого в практике осуществления настоящего изобретения. Указанный абразив присутствует в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению в концентрации от примерно 10 до примерно 60 вес.%, в другом варианте осуществления настоящего изобретения, в количестве от примерно 20 до примерно 45 вес.%, и в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, в количестве от примерно 30 до примерно 50 вес.%.

[0055] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать средство, усиливающее пенообразование при чистке полости рта, и такие средства известны специалистам в данной области. Репрезентативные примеры средств, усиливающих образование пены, включают, без ограничения, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, включающие, без ограничения, полимеры альгината.

[0056] Полиоксиэтилен может повышать количество и толщину пены, образуемой компонентом-носителем для пероральной полости по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен известен также как полиэтиленгликоль ("ПЭГ") или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для практики осуществления настоящего изобретения, имеют молекулярный вес в диапазоне от примерно 200000 до примерно 7000000. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, молекулярный вес будет составлять от примерно 600000 до примерно 2000000 и в другом варианте, составляет от примерно 800000 до примерно 1000000. Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве от примерно 1 вес.% до примерно 90 вес.%, в одном варианте, от примерно 5 вес.% до примерно 50 вес.%, и в другом варианте, от примерно 10 вес.% до примерно 20 вес.% от веса перорально приемлемого носителя в композициях для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Дозировка пенообразующего средства в композиции для ухода за полостью рта (т.е. однократная доза) составляет от примерно 0,01 до примерно 0,9 вес.%, от примерно 0,05 до примерно 0,5 вес.%, и в другом варианте, от примерно 0,1 до примерно 0,2 вес.%.

[0057] Пероральные композиции по настоящему изобретению могут также включать поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ, известных специалистам в данной области. Подходящие поверхностно-активные вещества представлены теми из них, которые обладают достаточной стабильностью в широком диапазоне значений pH, и включают, например, анионные, катионные, неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, в том числе их смеси.

[0058] Используемые в настоящем изобретении анионные поверхностно-активные вещества включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода, например, лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и сульфонаты моноглицерида натрия из кокосового масла. Могут также использоваться смеси анионных поверхностно-активные веществ.

[0059] Используемые в настоящем изобретении катионные поверхностно-активные вещества включают производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, содержащие от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, например, лаурилхлорид триметиламмония, цетилхлорид пиридиния, цетилбромид триметиламмония, хлорид ди-изобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмония, нитрит алкилтриметиламмония из кокосового масла и цетилфторид пиридиния.

[0060] Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут использоваться в композициях по настоящему изобретению, могут быть определены как соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры неионных поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем изобретении, включают Плуроники (Pluronics), представляющие собой продукты конденсации полиэтиленоксида и алкилфенолов, а также продукты, получаемые в результате конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, конденсаты этиленоксида и алифатических спиртов, длинноцепочечные третичные оксиды амина, длинноцепочечные третичные оксиды фосфина, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалов.

[0061] Полоксамеры представляют собой определенный тип неионного поверхностно-активного вещества, которые могут использоваться в настоящем изобретении. Полоксамеры представляют собой неионные триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксид)), фланкированной двумя гидрофобными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксид)). Полоксамеры также известны под торговым названием Плуроники (Pluronics). Поскольку длины блоков в полимере могут быть откорректированы соответствующим образом, существует множество разных полоксамеров, обладающих несколько различающимися свойствами. Применительно к родовому понятию "полоксамер", эти сополимеры в основном обозначаются буквой "P" (т.е. полоксамер), за которой идут три цифры, где первые две × 100 указывают приблизительную молекулярную массу полиоксипропиленового ядра, и последняя цифра × 10 обозначает процентное содержание полиоксиэтилена (например, P407 = Полоксамер с полиоксипропиленовыми единицами с молекулярной массой 4000 г/моль и 70% содержанием полиоксиэтилена). Обозначение сополимеров марки Плуроник (Pluronic) начинается с буквы, определяющей физическую форму конкретного продукта при комнатной температуре (L=жидкость, P=паста, F=хлопья (твердое вещество)), за которой следуют две или три цифры. Первая цифра (две цифры в трехзначном номере) в цифровом обозначении продукта, умноженные на 300, указывают приблизительный молекулярный вес гидрофобной формы; а последняя цифра × 10 показывает процентное содержание полиоксиэтилена (например, L61=Плуроник с молекулярной массой полиоксипропилена, равной 1800 г/моль и 10% содержанием полиоксиэтилена). В приведенном примере, полоксамер 181 (P 181)=Плуроник L61.

[0062] Цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, можно в целом описать как производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, алифатические радикалы в которых могут быть линейноцепочечными или разветвленными, и где один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода и один из них содержит анионную водо-солюбилизирующую группу, например, карбоксигруппу, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Репрезентативные примеры поверхностно-активных веществ, подходящих для включения в композицию, включают, без ограничения, алкилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия, кокамидопропилбетаин и полисорбат 20, а также их сочетания.

[0063] Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,1 вес.% до примерно 5,0 вес.%, в другом варианте, в количестве от примерно 0,3 вес.% % до примерно 3,0 вес.%, и в еще одном варианте, в количестве от примерно 0,5 вес.% до примерно 2,0 вес.% от веса всей композиции.

[0064] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать одно или несколько вкусовых веществ из числа известных специалистам в данной области. Вкусовые вещества, которые используются в практике осуществления настоящего изобретения, включают, без ограничения, эфирные масла, а также различные пищевые альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные материалы. Примеры эфирных масел включают масло мяты кудрявой, масло перечной мяты, винтергреновое масло, сассафрасовое масло, масло клевера, масло шалфея, масло розмарина, масло эвкалипта, масло майорана, коричное масло, масло лимона, масло лайма, масло грейпфрута и масло апельсина. Используются также такие химические вещества, как ментол, карвон и анетол, а также другие экстракты, такие как экстракт зеленого чая.

[0065] Вкусовое вещество включается в пероральную композицию в концентрации от примерно 0,1 до примерно 5 вес.% и от примерно 0,5 до примерно 1,5 вес.%. Доза вкусового вещества, присутствующего в индивидуальной композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению (т.е., единичная доза) составляет от примерно 0,001 до примерно 0,05 вес.%, и в другом варианте составляет от примерно 0,005 до примерно 0,015 вес.%.

[0066] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению также необязательно включают один или несколько полимеров из числа известных специалистам в данной области, такие как полиэтиленгликоли, сополимеры поливинилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза, или полисахаридные камеди, например, ксантановая камедь или каррагенан). Кислотные полимеры, например, полиакрилатные гели, могут присутствовать в форме своих свободных кислот или в форме частично или полностью нейтрализованной за счет использования водорастворимого щелочного металла (например, калия или натрия) или в виде аммониевых солей. Некоторые варианты включают сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым ненасыщенным по этилену мономером в соотношении от примерно 1:4 до примерно 4:1, например, метилвиниловым эфиром (метоксиэтилен) с молекулярным весом (М.В.) от примерно 30000 до примерно 1000000. Указанные сополимеры доступны, например, в виде Gantrez AN 139 (М.В. 500000), AN 119 (М.В. 250000) и продукта фармацевтической чистоты S-97 (М.В. 70000) от компании GAF Chemicals Corporation. Такие сополимеры могут усиливать антибактериальную активность соединений формулы (I) (IR8387).

[0067] Другие используемые полимеры включают, в частности, такие как 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, где последний доступен, например, под маркой Монсанто (Monsanto) EMA No. 1103, М.В. 10000 и EMA сорта 61, а также как 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

[0068] Другой класс полимерных веществ включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их солей, в частности, где такие полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота с молекулярным весом от примерно 1000 до примерно 2000000, как описано в патенте США No. 4842847, выданном 27 июня 1989 г. Zahid, где указанный патент включен в настоящее описание в качестве ссылки.

[0069] Другой используемый класс полимерных веществ включает полиаминокислоты, в частности, такие полиаминокислоты, которые содержат определенные пропорции анионных поверхностно-активных веществ, таких как аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота и фосфосерин, как описано в патенте США No. 4866161 (Sikes et al.), включенном в настоящее описание в качестве ссылки.

[0070] При получении композиций для ухода за полостью рта, иногда бывает необходимо добавлять некоторое количество загустителя для достижения желательной консистенции или для стабилизации или улучшения функциональных свойств композиции. Такие загустители известны специалистам в данной области и могут включать карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза и натрий-карбоксиэтилцеллюлоза. Могут включаться также природные камеди, такие как камедь карайи, аравийская камедь и трагакант. Коллоидный силикат магния-алюминия или тонкоизмельченный кремнезем может использоваться в качестве компонента композиции загустителя для дальнейшего улучшения текстуры композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, загустители используются в количестве от примерно 0,5 вес.% до примерно 5,0 вес.% от общего веса композиции.

[0071] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также необязательно включать один или несколько ферментов из числа известных специалистам в данной области. Используемые для этих целей ферменты включают протеазы, глюкангидролазы, эндогликозидазы, амилазы, мутаназы, липазы или муциназы или их совместимые смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, указанный фермент представляет собой декстраназу, эндогликозидазу и мутаназу. В другом варианте, указанный фермент представляет собой папаин, эндогликозидазу или смесь декстраназы и мутаназы. Содержание фермента в смеси из нескольких ферментов по настоящему изобретению составляет от примерно 0,002% до примерно 2%, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, или от примерно 0,05% до примерно 1,5%, согласно другому варианту, или, согласно еще одному варианту, от примерно 0,1% до примерно 0,5%.

[0072] Кроме описанных выше компонентов, рассматриваемые композиции в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения могут содержать много разных необязательных ингредиентов из числа применяемых в средствах для зубов, некоторые из которых описаны ниже. Указанные необязательные ингредиенты включают, например, без ограничения, адгезивные материалы, вспенивающие вещества, вкусовые вещества, подсластители, дополнительные средства для удаления зубного налета, абразивные средства и красители, известные специалистам в данной области.

[0073] Композиции по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, известными в области производства продуктов для ухода за полостью рта.

[0074] Настоящее изобретение, в одном аспекте, относящемся к способам получения, включает внесение в ротовую полость безопасного и эффективного количества композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, например, с помощью щетки, с целью (i) снижения или подавления образования кариеса зубов, (ii) снижения, восстановления или подавления предкариесных повреждений эмали, выявляемых, например, по методу количественной индуцированной светом флуоресценции (QLF) или с использованием электрических методов выявления кариеса (ECM), (iii) снижения или подавления деминерализации и усиления реминерализации зубов, (iv) снижения гиперчувствительности зубов, (v) снижения или подавления гингивита, (vi) улучшения заживляющей способности в отношении ранок или порезов во рту, (vii) снижения уровней бактерий, образующих кислоту, (viii) повышения относительных уровней агриноглитических бактерий, (ix) ингибирования образования микробной биопленки в ротовой полости, (x) повышения и/или поддержания pH в зубном налете на уровне, составляющем по меньшей мере pH 5,5 после теста с провокацией сахарозой, (xi) снижения накопления зубного налета, (xii) снижения сухости в ротовой полости, (xiii) очищения зубов и ротовой полости, (xiv) ослабления эрозии, (xv) отбеливания зубов и/или (xvi) уничтожения или подавления кариогенных бактерий.

[0075] Пероральные композиции могут также включать один или несколько подходящих растворителей. Способность любого твердого вещества (растворяемого вещества) растворяться в любом жидком веществе (растворителе) зависит от физических свойств растворяемого вещества и растворителя. В том случае, когда растворяемые вещества и растворители имеют близкие физические свойства, растворимость растворяемого вещества в растворителе будет наивысшей. Эта ситуация соответствует известному принципу, согласно которому "подобное растворяет подобное". Растворители могут быть охарактеризованы, в одном крайнем аспекте, как неполярные, липофильные масла, тогда как другой противоположный конец диапазона в такой системе классификации будет соответствовать полярным гидрофильным растворителям. Масляные растворители растворяют другие неполярные вещества по механизму ван-дер-ваальсовых взаимодействий, тогда как вода и другие гидрофильные растворители растворяют полярные вещества за счет ионных, дипольных взаимодействий или взаимодействий, основанных на образовании водородных связей. Все известные растворители могут быть перечислены в виде огромного списка, охватывающего соединения, начиная с наименее полярных, т.e. углеводородов, таких как декан, до самого полярного растворителя, каким является вода. Растворяемое вещество будет иметь наибольшую растворимость в растворителях, имеющих одинаковую с ним полярность. Соответственно, в случае лекарственных средств, характеризующихся минимальной растворимостью в воде, менее полярные растворители будут обеспечивать повышенную растворимость, если используемый растворитель будет иметь полярность, практически эквивалентную таковому для растворяемого вещества, что будет приводить к максимальной растворимости. Большинство лекарственных средств имеет промежуточную степень полярности и, в этой связи, проявляют максимальную растворимость в растворителях, таких как пропиленгликоль или этанол, которые значительно менее полярны, чем вода. Если лекарственное средство имеет более высокую растворимость в пропиленгликоле (например, 8 вес.%), чем в воде (например, 0,1 вес.%), то добавление воды к пропиленгликолю будет снижать максимальное количество растворенного вещества в смеси растворителей, в сравнении с вариантом использования чистого пропиленгликоля. Добавление растворителя со слабой растворяющей способностью к растворителю с очень хорошей растворяющей способностью будет снижать максимальную растворимость в смеси, в сравнении с максимальной растворимостью в растворителе с очень хорошей растворяющей способностью.

[0076] Когда соединения включают в композиции для ухода за полостью рта, концентрации активного ингредиента в такой композиции могут быть ограничены растворимостью активного ингредиента в выбранном растворителе и/или носителе. Не липофильные лекарственные средства в типичном случае демонстрируют очень низкую растворимость в фармацевтически приемлемых растворителях и/или носителях. Например, растворимость некоторых комплексов бориновой кислоты в воде составляет менее чем 0,00025 вес.%. Растворимость тех же комплексов бориновой кислоты может быть менее чем примерно 2 вес.% в пропиленгликоле или изопропилмиристате. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, для растворения соединений формулы I используют растворитель диэтиленгликоль-моноэтиловый эфир (DGME). Считается, что комплексы бориновой кислоты, используемые в настоящем изобретении, имеют растворимость от примерно 10 вес.% до примерно 25 вес.% в DGME. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, используют систему сорастворителей DGME/вода для растворения соединений формулы I. Растворяющая способность DGME падает при добавлении воды; однако, система сорастворителей DGME/вода может быть разработана таким образом, чтобы поддерживать желательную концентрацию активного ингредиента в диапазоне от примерно 0,1 вес.% до примерно 5 вес.%. Предпочтительно, активный ингредиент присутствует в количестве от примерно 0,5 вес.% до примерно 3 вес.%, и более предпочтительно, на уровне примерно 1 вес.%. Такая повышенная растворимость уменьшает вероятность снижения биодоступности, вызываемой осаждением.

[0077] Жидкие формы могут включать подходящий водный или неводный носитель вместе с буферами, суспендирующими и размельчающими агентами, загустителями и подобными средствами. Твердые формы, такие как кремы или пасты или аналогичные формы, могут включать, например, любой из указанных ниже ингредиентов, воду, масло, спирт или жир в качестве субстрата, в сочетании с поверхностно-активным веществом, полимерами, такими как полиэтиленгликоль, загустителями, твердыми веществами и т.п. Жидкие или твердые композиции могут включать системы улучшенной доставки, такие как липосомы, микросомы, микроспонжи и т.п. Дополнительно, указанные соединения могут доставляться с использованием системы пролонгированного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Были установлены различные системы пролонгированного высвобождения материалов, которые хорошо известны специалистам в данной области.

[0078] Ниже настоящее изобретение описывается с использованием соответствующих примеров. Указанные примеры даны лишь с целью пояснения и не должны рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения, которая определяется описанием и формулой изобретения.

ПРИМЕР 1 - Стабильность средства для чистки зубов со сниженным содержанием воды

[0079] Стабильность композиции для чистки зубов, содержащей активный ингредиент, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)боран (СОЕДИНЕНИЕ 1), в кремнеземной основе оценивали при наличии разных количеств воды. Композиции имели следующий состав:

Таблица 1
Компонент (вес.%)	0% добавленной воды	6% добавленной воды	G серия
Деминерализованная вода		6,0	31,367
99,0-101,0% глицерин из растений	69,507	53,407	30,84
Кремнезем для чистки зубов - Zeodent 105-высоко очищающий		12	10
Кремнеземный абразив для ухода за зубами (Zeodent 115)			8,5
Кремнезем для ухода за зубами, Zeodent 114 синтетический аморфный ppt кремнезем	8	12
Кремнезем для ухода за зубами Zeodent 165-синт. аморфный ppt кремнезем	9		2,5
Пирофосфат тетра-натрия, тонко-измельченный	0,5	0,5	0,5
Натрий-сахарин		0,3	0,3
Натрий-сахарин COP	0,3
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243
Сукралоза	0,15	0,15	0,15
Диоксид титана	1	0,75	0,75
Концентрат каррагенана PS-223	0,4
Натрий-КМЦ-12			1
Натрий-КМЦ, сорт пищевой 7MF	0,4
Поли(винилпирролидон) (Polyclar® 10)		1
Ксантановая камедь		0,3	0,5
Gantrez S-97		1,95	1,95
50% раствор гидроксида натрия		1,2	1,2
Вкусовое вещество K91-6507	1,3	1	1
Полиэтиленгликоль 300	6,25	6,72	6,72
Соединение 1	0,75	0,75	0,75
Порошок лаурилсульфата натрия	1,7	1,5	1,5
Аскорбилфосфат натрия		0,2	0,2
Бутилированный гидрокситолуол		0,03	0,03
Витамин E	0,5

[0080] Включение соединения 1 в средство для чистки зубов с низким содержанием воды повышает стабильность активного ингредиента, в сравнении с препаратами для ухода за зубами, включающими более высокие количества воды. Такие препараты с низким содержанием воды обладают антибактериальной и противовоспалительной эффективностью in vitro, которые эквивалентны таковым для положительного контроля, Колгейт Тотал® (Colgate Total®) с триклозаном, в качестве антибактериального вещества.

[0081] Различие в содержании воды между этими композициями имеет очень большое значение. Препараты G серии характеризуются уровнем активности воды (выражаемой в виде давления пара воды в образце в сравнении с давлением пара для чистой воды при одной и той же температуре), равным 0,75, тогда как в композиции с 6% содержанием воды, этот показатель составляет 0,25, а в композиции без добавления воды он равен 0,09. Стабильность соединения 1 с течением времени в разных композициях проиллюстрирована в приведенной ниже таблице:

Таблица 2
	Начало	1 месяц KKT	1 месяц 40ºС	2 месяца ККТ	2 месяца 40ºС
	Ср1	F	Ср1	F	Ср1	F	Ср1	F	Ср1	F
6%	0,72	1153	0,71	1077	0,70	1160	0,74	1215	0,68	1041
Добав. воды	(96%)	м.д.	(94%)	м.д.	(93%)	м.д.	(99%)	м.д.	(91%)	м.д.
0%	0,67	1042	0,72	1131	0,68	1130	0,72	1160	0,61	1135
Добав. воды	(90%)	м.д.	(96%)	м.д.	(91%)	м.д.	(96%)	м.д.	(81%)	м.д.
G-	0,72	1144	0,74	1026	0,66	1076	0,71	880	0,51	990
серия	(96%)	м.д.	(99%)	м.д.	(93%)	м.д.	(99%)	м.д.	(91%)	м.д.

[0082] Снижение уровня воды в средстве для ухода за зубами оказывает, по всей видимости, положительный эффект на стабильность соединения 1 в композиции. После 2 месяцев хранения в условиях контролируемой комнатной температуры (ККТ) и при температуре 40°C, отмечается меньшее снижение % восстанавливаемого соединения 1 в композициях с содержанием добавленной воды 0% и 6%, чем в стандартной композиции G-серии.

[0083] Стабильность этих соединений также оценивали при провокации в варианте добавления пероксида водорода к соединению 1 в молярном соотношении 1:1. Композиции, которые характеризуются чувствительностью к разложению пероксидом водорода, демонстрируют меньшую стабильность при хранении. Например, препарат G-серии характеризовался восстановлением соединения 1 на уровне 59% после трех месяцев хранения при температуре 40°C и на уровне 35% восстановлением соединения 1 после провокации пероксидом водорода, тогда как более стабильная композиция, использованная в данном эксперименте в качестве положительного контроля, демонстрировала 87% уровень восстановления после трех месяцев хранения при температуре 40°C и 85% уровень восстановления после провокации пероксидом. (Примечание: Положительный контроль в этом эксперименте был химически стабильным, но неэффективным, по результатам теста in vitro).

[0084] Отмечается лишь 1% снижение уровня восстановления соединения 1 в композиции с 0% добавленной воды и 10% снижение в % его восстановления в композиции с 6% добавленной воды. Обе композиции демонстрировали существенно сниженный уровень разложения, в сравнении с препаратами G-серии, где наблюдалось 44% снижение уровня восстановления соединения 1.

[0085] На основании результатов эксперимента по провокации пероксидом водорода и данных по двухмесячному хранению композиций, можно сделать вывод, что снижение уровня воды в средстве для ухода за зубами повышает стабильность активного компонента. Композиции с 0% и 6% добавленной воды исследовали в тесте, основанном на измерении ингибирования роста A.viscosus, и было показано, что эти композиции сохраняют свою антибактериальную эффективность. Композицию с 0% добавленной воды также оценивали в тесте на противовоспалительную активность по измерению индукции PGE2, и было показано, что она столь же эффективна, как и положительный контроль, зубная паста Тотал® (Total®) с триклозаном, где полученное значение составляло <200 пг/мл PGE2 в сравнении со значением >1200 пг/мл для контроля плацебо, а также примерно 400 пг/мл для G композиции.

ПРИМЕР 2 - Композиции с высоким рН

[0086] Композицию средства для чистки зубов, содержащую активный ингредиент, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)боран (СОЕДИНЕНИЕ 1), в кремнеземной основе оценивали в вариантах разных уровней содержания воды. Было показано, что стабильность СОЕДИНЕНИЯ 1 в средстве для чистки зубов зависит от рН композиции. Конкретно, наблюдается значительное повышение стабильности, когда рН средства для чистки зубов повышается от 7 до 9, и при этом отсутствует отрицательное воздействие на антибактериальную или противовоспалительную эффективность композиции.

[0087] Основа первой композиции известна под названием G-серия, тогда как вторая композиция была обозначена как композиция с низким содержанием воды, которая соответствует препаратам G-серии, но включает 6% добавленной воды, как было описано в приведенном выше примере. Основное различие между этими двумя композициями заключается в уровне добавленной воды. Препараты G-серии включают примерно 32% добавленной воды, тогда как препарат с низким содержанием воды включает 6% добавленной воды. В обеих композициях, уровень СОЕДИНЕНИЯ 1 составляет 0,75%. Значение pH варьировалось за счет корректировки соотношения количеств гидроксида натрия и глицерина в композициях, описанных в предыдущем примере, с тем чтобы получить средства для чистки зубов со значениями pH 7, 8,5 и 9.

[0088] Результаты оценки стабильности СОЕДИНЕНИЯ 1 в рамках ускоренного тестирования стабильности при температуре 40°C приведены в таблице 2. Для препаратов G-серии, процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 после трех месяцев хранения в условиях ускоренного теста оценки стабильности примерно на 30% выше в композициях с pH 8,5 и pH 9, в сравнении с композицией, имеющей pH 7. Такая же тенденция наблюдалась и в композиции с низким содержанием воды. Эти результаты демонстрируют заметное улучшение стабильности СОЕДИНЕНИЯ 1 в результате повышения рН средства для чистки зубов. Хотя величина рН является основным определяющим фактором, снижение уровня воды, по всей видимости, также оказывает положительный эффект на стабильность СОЕДИНЕНИЯ COMPOUND 1 в рассматриваемой композиции.

[0089] После двух месяцев хранения в условиях контролируемой комнатной температуры и при температуре 40°С, наблюдается меньшее падение % восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 в композициях с 0% и 6% добавленной воды, чем в препарате G-серии:

Таблица 3
% восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 после хранения в условиях ускоренного тестирования стабильности при температуре 40°C
	Исходное значение	1 месяц	2 месяца	3 месяца
G - pH 7	90%	88%	68%	61%
G - pH 8,5	108%	104%	96%	89%
G - pH 9	100%	97%	97%	90%
LW - pH 7	99%	93%	87%	63%
LW - pH 8,5	103%	100%	96%	100%
LW - pH 9	97%	97%	92%	97%

[0090] Для дальнейшего изучения эффекта рН на стабильность СОЕДИНЕНИЯ 1, была приготовлена серия пастообразных продуктов со значениями рН в диапазоне от 5,7 до 9. Пасты выдерживали при температуре 60°C в течение двух недель для получения ускоренных результатов по стабильности композиций в зависимости от рН. В препаратах G-серии, процент восстановленного СОЕДИНЕНИЯ 1 снижается по мере снижения значения pH от pH 9 до pH 7,5, но повышается при изменении значения рН от pH 7 до pH 5,7. При использовании основы с низким содержанием воды, процент восстановленного СОЕДИНЕНИЯ 1 снижается при изменении значения рН от pH 9 до pH 5,7. Хотя стабильность при кислых значениях pH различается для двух разных основ в исследованных композициях, при pH 9 отмечается наибольший процент восстановленного СОЕДИНЕНИЯ 1 в обеих композициях. Кроме того, было показано, что соотношение изомеров СОЕДИНЕНИЯ 1 также в значительной мере зависит от pH. При pH 9, СОЕДИНЕНИЕ 1 присутствует только в своей неполярной форме, и количество полярного изомера возрастает по мере снижения pH средства для чистки зубов. Аналогичная тенденция наблюдается и в случае жидкого средства для ухода за зубами.

[0091] На фиг. 1 проиллюстрирован процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 после двух недель хранения при температуре 60°C в виде функции pH композиции для препаратов (а) с основой, соответствующей G-серии, и (b) с основой, содержащей сниженный уровень воды.

[0092] Поскольку средство для ухода за зубами содержит множество компонентов, важно понимать, чем определяется в данном случае наблюдаемая зависимость между стабильностью СОЕДИНЕНИЯ 1 и pH: каким-либо ингредиентом в средстве для чистки зубов или это ответ самого СОЕДИНЕНИЯ 1 на pH. В этой связи, проводили исследование эффекта pH на СОЕДИНЕНИЕ 1 в простом растворе, включающем 50/50 ацетонитрил/воду. Полученный результат приведен на фиг. 2. В этом исследовании, изготавливали серию образцов со значениями pH в диапазоне от 9 до 6 и хранили при температуре 70°C в течение одного дня. Раствор при рН 9 характеризовался наивысшим процентом восстановленного СОЕДИНЕНИЯ 1. Было также показано, что при pH 9 присутствует только один неполярный изомер и что соотношение неполярного ротамера к полярному ротамеру снижается по мере снижения рН, та же тенденция была продемонстрирована в случае средства для чистки зубов. Эти результаты показывают, что неполярный ротамер СОЕДИНЕНИЯ 1 существенно менее чувствителен к разложению и что отношение неполярного изомера к полярному изомеру напрямую зависит от pH. Таким образом, полученные результаты позволяют объяснить наблюдаемое повышение % восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 в композициях при pH 9 и 8,5 в сравнении с композицией, имеющей pH 7. Различия между стабильностью СОЕДИНЕНИЯ 1 при сниженном значении pH в двух композициях с разными основами отражает, по всей видимости, способность ингредиентов композиции частично стабилизировать полярный ротамер.

[0093] На фиг. 2 показан процент восстановления СОЕДИНЕНИЯ 1 в растворе, содержащем 50/50 ацетонитрил/воду, в виде функции pH, после 1-дневного хранения при температуре 70°C.

[0094] Противовоспалительный эффект СОЕДИНЕНИЯ 1, по всей видимости, не затрагивается повышением pH композиции. Как препараты G-серии, так и композиции со сниженным содержанием воды при pH 7 и 9, функционируют хорошо, по результатам оценки супрессии маркера противовоспалительной активности PGE2. Антибактериальный эффект СОЕДИНЕНИЯ 1, оцениваемый по ингибированию роста A.viscosus, сравним с таковым, соответствующим пасте с pH 7, а также коммерческой зубной пасте высокого качества.

[0095] Осаждение СОЕДИНЕНИЯ 1 на гидроксиапатитный диск (HAP) в значительной степени возрастает по мере повышения pH. Хотя высвобождение СОЕДИНЕНИЯ 1 при pH 9 составляет лишь 29%, это эквивалентно количеству СОЕДИНЕНИЯ 1, высвобожденного из композиций G-pH 7 и G-pH 9.

ПРИМЕР 3 - Эффективность СОЕДИНЕНИЯ 1 по ингибированию роста бактерий в ротовой полости

[0096] Определяли минимальную ингибирующую концентрацию СОЕДИНЕНИЯ 1 против обычных бактерий ротовой полости, которая приведена ниже в таблице. Этанол использовали в качестве носителя.

ПРИМЕР 4 - Солюбилизация Соединения 1

a. Солюбилизация с использованием сополимеров этиленгликоля и пропиленгликоля

[0097] Плохая растворимость соединения A создает определенные проблемы при изготовлении композиции. Растворимость этого соединения в воде составляет менее 100 м.д., а растворимость в пищевых маслах (часто используемых для солюбилизации активных ингредиентов) составляет менее чем 0,5%. Авторы обнаружили, что использование сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля позволяет достичь солюбилизации соединения 1. Так, Fluraflo L4370 (BASF) солюбилизирует 1% соединения 1 (вес.%). Необходимо при этом перемешивать раствор при слабом нагревании для полной солюбилизации активного ингредиента. Получается мутный раствор, что соответствует природе самого Fluraflo L4370. Далее, раствор 1% соединения 1 в Fluraflo L4370 разбавляли в соотношении 1:1 с использованием 1,5% ДСН в воде с получением прозрачного раствора, состоящего из 0,5% AN0128, 0,75% ДСН и 50% Fluraflo L4370 в воде. Аналогичные результаты были получены при использовании Fluracare LI220.

[0098] Затем раствор, содержащий 0,5% AN0128, 0,75% ДСН и 50% Fluraflo L4370 в воде, анализировали в тесте на разрушение биопленки. Полученный процент снижения в сравнении с отрицательным контролем составлял 65%, указывая на то, что соединение 1 сохраняет свою антибактериальную активность при солюбилизации в Fluraflo L4370.

b. Солюбилизация с использованием триблок-сополимера

[0099] Авторы также обнаружили, что триблок-сополимер, используемый в качестве поверхностно-активного вещества, F127 может дополнительно повышать солюбилизацию соединения 1. В экспериментальных жидких композициях средств для ухода за зубами (таблица 3), соединение 1 с течением времени не полностью растворялось, что следовало из результатов оценки по методу осаждения и кристаллизации по прошествии определенного периода времени. После добавления 5% F127, экспериментальные жидкие композиции средств для ухода за зубами (таблица 4) оставались прозрачными. Это означает, что триблок-сополимерное поверхностно-активное вещество F127 позволяет еще больше солюбилизировать соединение 1 и, в этой связи, может быть применимо в композициях.

Таблица 5
Экспериментальные композиции, не содержащие триблок-сополимер
	А2	А3
Соединение 1	0,6	0,6
ПЭГ-300	12	12
Пропиленгликоль	10	10
Fluraflo L4370	10	10
Глицерин		10
ДСН	1,5	1,5
H2O	38	38
Всего	72,1	72,1

Таблица 6
Экспериментальные композиции, содержащие триблок-сополимер
	А5	А6
Соединение 1	0,6	0,6
PEG-300	11,4	11,4
Пропиленгликоль	10	10
Fluraflo L4370	10	10
Глицерин		10
ДСН	1,5	1,5
Н2О	34	34
Pluronic F127	5	5
Всего	72,5	72,5

с. Солюбилизация с использованием ПЭГ

[00100] Дополнительно, авторы обнаружили, что низкомолекулярный полиэтиленгликоль 300 (ПЭГ 300) (Dow Chemical Company) солюбилизирует 10% соединения 1 (вес.%). При этом, необходимо перемешивать раствор при слабом нагревании для полной солюбилизации соединения. Полученный раствор был прозрачным со слегка желтым оттенком, определяемым окраской самого соединения 1. Авторы показали, что ПЭГ 600 также может солюбилизировать соединение 1. В этой связи, авторы сделали вывод, что растворители, содержащие олигомеры и/или полимеры этиленгликоля, способны солюбилизировать соединение 1 и могут использоваться при получении композиции.

[00101] Раствор 2% соединения 1 в PEG 300 разбавляли в соотношении 1:1 2% ДСН в воде с получением раствора, состоящего из 1% соединения 1, 1% ДСН, 50% ПЭГ 300 в воде, который анализировали в тесте на разрушение биопленки. Достигаемый процент снижения в сравнении с отрицательным контролем составлял 76%, что указывало на то, что соединение 1 сохраняет свою антибактериальную активность при солюбилизации в ПЭГ 300.

[00102] Свойства соединения 1 в сочетании с другими эксципиентами дополнительно оценивали при разбавлении раствора соединения 1 в ПЭГ 300 другими растворителями, такими как пропиленгликоль и глицерин, в разных соотношениях. Раствор, содержащий 1% соединения 1 в 19% ПЭГ 300 и 80% пропиленгликоля, был прозрачным. Далее, этот раствор разбавляли в соотношении 1:1 с использованием 1% ДСН в воде с получением раствора, состоящего из 0,5% соединения 1, 0,5% ДСН, 9,5% ПЭГ 300 и 40% пропиленгликоля в воде, который затем анализировали в тесте на разрушение биопленки. Достигаемый процент снижения в сравнении с отрицательным контролем составлял 80%. Полученные результаты показывают, что соединение 1 сохраняет свою антибактериальную активность в растворе из смеси растворителей. Аналогичные результаты были получены при использовании ПЭГ и глицерина.

ПРИМЕР 5 - Буферные композиции

[00103] Получали две композиции соединения 1 с pH 7,2, одна из которых была приготовлена в фосфатном буфере, а одна не содержала буфер, и определяли степень разложения соединения 1 через 14 дней. Хотя явное разложение отмечалось в обеих композициях, угол наклона кривой, описывающей скорость разложения соединения 1 в буферной композиции, был ниже в 3,3 раза, чем в композиции без буфера.

ПРИМЕР 6 - Эффект гантреза (Gantrez)

[00104] Было показано, что добавление гантреза в жидкие композиции соединения 1 повышает активность этого соединения, по данным теста на биопленке. Композиции имели следующий состав:

Таблица 7
Жидкое средство для ухода за зубами ID	G5	G7
Соединение 1	0,5	0,5
BHT	--	0,05
Гантрез	--	2
ПЭГ 300	4,5	4,45
Глицерин	20	20
Вкусовое вещество	1	1
ДСН	1,5	1,5
NaF	0,24	0,24
Сахарин	0,3	0,3
Водн. буфер, pH 7,0	48,5	46,5
Всего	76,54	76,54

[00105] Авторы определяли активность указанных средств для ухода за зубами в тесте на подавление образования биопленки из A.viscosus, организма, который, как было показано, относительно устойчив к соединению 1, в сравнении со многими другими пленкообразующими бактериями. Композиция G7 обладала очень хорошей эффективностью, вызывая с данном тесте ингибирование образования биопленки на том же уровне, что и коммерчески доступная зубная паста Тотал® (Total®) с триклозаном, тогда как G5 была лишь немного лучше, чем контроль. Таким образом, добавление гантреза (Gantrez) (сополимера метилвинилового эфира и малеиновой кислоты или сополимера ПВМ/МК (PVM/MA)) существенно повышает активность соединения A в тесте на подавление образования пленки A. viscosus.

ПРИМЕР 7 - Оптимизация средства для ухода за зубами

В таблице 8 описаны три композиции зубной пасты на основе кремнезема, содержащие соединение 1, где количества компонентов приведены в вес.% (w/w), уровень воды откорректирован таким образом, чтобы компенсировать различие в содержании глицерина:

	G	H	I
Соединение 1	0,75	0,75	0,75
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243
99,0-101,0% глицерин растительного происхождения	30,84	20,84	40,84
Деминерализованная вода	qs	qs	qs
Gantrez S-97	15	15	15
Кремнезем для чистки зубов - Zeodent 105 - высоко очищающий	10	10	10
Кремнеземный абразив для чистки зубов (Zeodent 115)	8,5	8,5	8,5
Полиэтиленгликоль 300	6,72	6,72	6,72
Кремнезем для чистки зубов -Zeodent 165 - синт. аморфный ppt кремнезем	2,5	2,5	2,5
Лаурилсульфат натрия, порошок	1,5	1,5	1,5
Гидроксид натрия, 50% раствор	1,2	1,2	1,2
Натрий-КМЦ-12	1,0	1,0	1,0
Вкусовая добавка K91-6507	1,0	1,0	1,0
Диоксид титана	0,75	0,75	0,75
Пирофосфат тетранатрия, тонкоизмельченный	0,5	0,5	0,5
Ксантановая камедь	0,5	0,5	0,5
Натрий-сахарин	0,3	0,3	0,3
Аскорбилфосфат натрия или dl-α-токоферол	0,2	0,2	0,2
Сукралоза	0,15	0,15	0,15
Бутилированный гидрокситолуол	0,03	0,03	0,03

[00106] Приведенные композиции исследовали в тесте на ингибирование роста A. viscosus в течение 24 часов, где рост организма оценивали по показателю оптической плотности при 610 нм. Указанное значение по прошествии 24 часов для воды или композиции G без соединения 1 было >1,4, тогда как оно составляло <0,2 для композиции G с соединением 1. Это указывает на очень хорошую эффективность против данного исследуемого организма, такую же или даже лучшую, чем у положительного контроля, коммерчески доступной зубной пасты Тотал® (Total®) с триклозаном. Аналогично, в тесте на подавление образования биопленки из разных видов микроорганизмов, среднее значение КОЕ для композиции G и для Тотал® (Total®) составляло <2 (СКО 0), в сравнении со значением 1,1×10⁹ (СКО 1,5×10⁸), демонстрируя тот факт, что зубная паста, содержащая соединение 1, способна ингибировать образование биопленки.

ПРИМЕР 8 - Использование хелатирующего агента

[00107] Было замечено, что средство для чистки зубов на кремнеземной основе быстро меняет свой цвет от белого до желтого при добавлении 0,25-1% соединения 1 на конечной стадии приготовления композиции. Это изменение цвета происходит как при наличии антиоксиданта, так и в отсутствие антиоксиданта, такого как бутилированный гидрокситолуол (BHT), витамин Е или витамин С. Однако, добавление небольшого количества хелатирующего металл агента возвращает окраску указанного средства для чистки зубов до первоначального белого цвета. Эффективные для этой цели хелатирующие агенты включают 0,5% пирофосфат тетранатрия (TSPP), а также пирофосфат тетракалия, этилендиаминтетрауксусную кислоту, этиленгликольтетрауксусную кислоту, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, триполифосфат калия, гексаметафосфат натрия и лимонную кислоту.

ПРИМЕР 9 - Использование антиоксидантов

[00108] Сложные эфиры бориновой кислоты могут быть окислены молекулярным кислородом или пероксидами, которые могут образовываться из эфиров, таких как ПЭГ, под действием кислорода воздуха. Эти высоко окисленные виды могут действовать на связь углерод-бор, ведя к ее расщеплению и образованию соответствующих производных бороновой кислоты и фенольных производных. Продукты окисления неактивны. Добавление раскислителей кислорода и/или антиоксидантов, таких как витамин С (аскорбиновая кислота), витамин E (α-токоферол) или 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (бутилированный гидрокситолуол или BHT) удаляет кислород и снижает уровень пероксидов, уже присутствующих в композиции. Количество антиоксиданта не должно превышать уровень сложного эфира бориновой кислоты, используемого в данной композиции.

[00109] Сравнивали стабильность трех композиций соединения 1, где указанные композиции были идентичными, за исключением того, что одна композиция не содержала никаких антиоксидантов, вторая содержала α-токоферол, а третья композиция содержала аскорбилфосфат натрия. Разрушение соединения формулы I было в значительной мере снижено в композиции, содержащей аскорбилфосфат натрия, и еще более слабое разложение наблюдалось в композиции, содержащей α-токоферол. Этот результат показывает, что использование антиоксиданта повышает стабильность соединения 1 в композиции.

1. Композиция для ухода за полостью рта, имеющая pH по меньшей мере 8 или забуференная таким образом, чтобы поддерживать значение рН на уровне по меньшей мере 7, включающая 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)боран в комбинации или в сочетании с перорально приемлемым носителем.

2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая буфер.

3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая аргинин, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая антиоксидант.

5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая солюбилизирующее средство.

6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая хелатирующий агент.

7. Композиция по п.1 с pH по меньшей мере 8, включающая эффективное в антибактериальном отношении количество 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)борана; антиоксидант в количестве, эффективном для ингибирования окисления 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)борана;
солюбилизирующее средство и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)боран присутствует в количестве от 0,05 вес.% до 20 вес.%.

9. Композиция по п.1, отличающаяся чем, что указанный антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия,
бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), альфа-токоферола, лимонной кислоты или их смеси.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное солюбилизирующее средство представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.

11. Композиция по п.1, имеющая pH в диапазоне значений 8,5-10.

12. Композиция по п.1 в форме средства для чистки зубов, в которой перорально приемлемый носитель включает воду и увлажнитель.

13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис-(3-хлор-4-метилфенил)боран находится в форме водного раствора.

14. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный буфер представляет собой фосфатный буфер.

15. Композиция по п.12, дополнительно содержащая источник фторидного иона и абразивный материал.

16. Способ снижения уровня бактерий в ротовой полости, включающий нанесение композиции по п.1 на зубы и десны пациента.

17. Композиция по п.1, имеющая pH от 8,5 до 10.

18. Композиция по п.17, дополнительно содержащая диоксид кремния и солюбилизирующий агент.

19. Композиция по п.18, в которой солюбилизирующий агент выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и их смесей.

20. Композиция по п.19, дополнительно содержащая сополимер простого метилвинилового эфира и малеиновой кислоты.