Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока

Авторы патента:


Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока
Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока

 


Владельцы патента RU 2509771:

ДАХЛСТРЁМ Микаэль (FI)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к замещенным имидазо[1,2-а]пиридинам формулы I, где R представляет собой -CH2COOH или -СООН. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые замещенные имидазо[1,2-а]пиридина, которые ингибируют экзогенно- или эндогенно-стимулированную секрецию кислоты желудочного сока и которые можно применять при предупреждении и лечении заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, и желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазопиридина и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенно- или эндогенно-стимулированную секрецию кислоты желудочного сока. Указанные соединения полезны при предупреждении и лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В дополнительных аспектах изобретение, в частности, относится к замещенным имидазо[1,2-а]пиридинам и их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, и к применению указанных соединений в изготовлении лекарственных средств для указанного выше медицинского применения.

Предшествующий уровень техники

Замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, полезные в лечении пептических язвенных болезней, известны из ЕР 0033094, US 4450164, ЕР 0204285, US 4725601, WO 99/55706, WO 99/55705, WO 03/018582 и WO 2006/100119, и из публикаций J. J. Kaminski et al. в Journal of Medicinal Chemistry, vol.28, 876-892, 1985 и vol.34, 533-541, 1991.

Обзор фармакологии кислотной помпы желудочного сока (H+, К+-АТФаза) представлен Sachs et al. в Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., vol.35, 277-305, 1995.

В WO 9955706 раскрыты производные имидазопиридина, в которых фенильная группировка замещена и в которых имидазо-группировка замещена карбоксамидной группой в положении 6. Раскрытые производные эффективны в качестве ингибиторов желудочно-кишечной H+/K+-АТФазы.

В WO 2007039464 раскрыты замещенные имидазопиридиновые производные, эффективные в качестве ингибиторов желудочно-кишечной Н+/K+-АТФазы.

В WO 2005058895 раскрыты мезилатные соли и кристаллические формы производных пиридина и применение этих соединений для лечения желудочно-кишечных расстройств.

В WO 2005041961 раскрыты производные пиридина для лечения гастроэзофагеального рефлюкса.

В WO 2004113338 раскрыто замещенное имидазопиридиновое соединение, которое полезно в качестве ингибитора Н++-АТФазы при лечении пептических язвенных болезней.

В WO 2004113340 раскрыты производные имидазопиридина, которые полезны в качестве ингибитора H++-АТФазы при лечении пептических язвенных болезней.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящее время обнаружены новые замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, полезные в лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, в частности в лечении пептических язвенных болезней. Указанные замещенные имидазо[1,2-а]пиридины демонстрируют несколько благоприятных свойств, таких как быстрое начало действия, высокая эффективность in vivo и/или большая продолжительность действия, высокая растворимость и высокая скорость растворения. Вследствие своего цвиттерионного характера эти соединения образуют растворимые соли как в кислотных, так и в щелочных растворах.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что новые замещенные имидазо[1,2-а]пиридины общей формулы I особенно эффективны в качестве ингибиторов секреции кислоты желудочного сока. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-а]пиридинам общей формулы I, где заместитель R представляет собой -СН2СООН или -СООН, и их фармацевтически приемлемым солям

В зависимости от условий способа замещенные имидазо[1,2-а]пиридины формулы I получают либо в нейтральных, либо в солевых формах. Как нейтральные формы, так и солевые формы этих соединений находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Способ

В настоящем изобретении также предложен способ получения замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов формулы I.

Способ получения замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов формулы I подробно описан ниже.

Исходное вещество 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо-[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид формулы II может быть получен с использованием любого подходящего метода, известного в данной области техники, например согласно способу, раскрытому в WO 02/20523, при котором

а) Обеспечивают возможность взаимодействия имеющегося в продаже 6-хлор-5-нитроникотиноилхлорида формулы III

со спиртом формулы R1-OH, где R1 представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил и так далее, с получением соответствующего эфира приведенной ниже формулы IV

Реакцию типично проводят в стандартных условиях.

б) Обеспечивают возможность взаимодействия соединения формулы IV с аммиаком с получением приведенного ниже соединения формулы V

где R1 представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил и так далее. Реакцию типично проводят в стандартных условиях.

в) Соединение формулы V гидрируют путем использования, например, газообразного водорода и катализатора гидрирования, такого как Pd/C, с получением соединения формулы VI

где R1 представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил и так далее. Реакцию типично проводят в стандартных условиях в инертном растворителе.

г) Имидазо[1,2]пиридиновое соединение формулы VII, где R1 представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил и так далее, получают путем обеспечения возможности взаимодействия соединения формулы VI с 3-хлор-2-бутаноном или 3-бром-2-бутаноном в стандартных условиях в инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, циклогексанон и диметилформамид и так далее, возможно в присутствии основания.

д) Затем обеспечивают возможность взаимодействия имидазо[1,2]пиридинового соединения формулы VII с соединением формулы VIII

где Х представляет собой бромо (Br) или хлоро (Cl), с получением соединения формулы IX, где R1 представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил и так далее. Эту реакцию типично проводят в инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, диметоксиэтан, этанол или диметилформамид, возможно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или органический амин, такой как триэтиламин.

е) Обеспечивают возможность взаимодействия соединения формулы IX с этаноламином с получением исходного вещества 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид формулы II. Реакцию типично проводят путем нагревания реагентов в чистом этаноламине или в растворителе(ях), таком как метанол или этанол, при повышенной температуре, такой как от 40 до 80°С. Реакцию катализируют цианидными солями и сильными основаниями, такими как метоксид натрия, этоксид калия и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (ДБУ).

Согласно изобретению способ получения замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов формулы I, где R представляет собой -СН2СООН или -СООН, включает приведенные ниже стадии, при котором обеспечивают возможность взаимодействия исходного вещества 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид с 1-4 экв. ангидрида, выбранного из глутарового ангидрида и янтарного ангидрида, с получением желаемого соединения формулы I. Реакцию проводят при повышенной температуре путем нагревания реагентов в инертном растворителе или смеси растворителей. Подходящими инертными растворителями являются, например, ДМФ (диметилформамид), ДМА (диметилацетамид), NMP (N-метилпирролидон), ТГФ (тетрагидрофуран), циклические кетоны, такие как циклогексанон, и алициклические кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон. Подходящая температура реакции находится в интервале от 40 до 130°С, предпочтительно от 60 до 120°С. Давление может находиться в интервале от атмосферного давления до 5×102 кПа. После реакции продукт выделяют, например, используя кристаллизацию, из реакционной смеси, или осаждают, используя подходящий растворитель, такой как ацетон.

В зависимости от условий способа замещенные имидазо[1,2-а]пиридины формулы I получают либо в нейтральных, либо в солевых формах. Вследствие цвиттерионной природы соединение формулы I при рН не более 4 находится в форме положительно заряженного катиона, например, в гидрохлоридной соли при рН не менее 8 оно находится в форме отрицательно заряженного аниона, такого как карбоксилатный анион, тогда как при рН в интервале приблизительно между 5 и 7 может существовать нейтральная форма соединения, поскольку диэлектрическая точка соединения может находиться вблизи интервала рН 5-7.

При получении солей замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов формулы I, в частности солей присоединения кислоты, предпочтительно используют кислоты, способные к образованию фармацевтически приемлемых солей. Примерами подходящих кислот являются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

При получении щелочных солей, таких как соли натрия, калия, кальция и магния, предпочтительно используют основания, способные к образованию фармацевтически приемлемых солей. Эти соли можно получить путем использования таких оснований, как гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, гидроксид магния и ацетат магния.

Медицинское применение

В следующем аспекте изобретение относится к применению замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов формулы I в терапии. В частности, в изобретении предложено применение замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов формулы I в изготовлении лекарственного средства для ингибирования секреции кислоты желудочного сока и для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, в частности пептических язвенных болезней.

Было выявлено, что замещенные имидазо[1,2-а]пиридины по изобретению обладают значительным терапевтическим эффектом. В исследованиях на крысах, при которых крысам вводили 1 мкмоль/кг соединений по изобретению, максимальное ингибирование секреции кислоты, составляющее 100%, наблюдали для Примера 1, и 70% для Примера 2. Таким образом, эти соединения можно применять для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, таких как гастрит, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона и пептическая язвенная болезнь, включая язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки, у млекопитающих, включая человека. Кроме того, эти соединения можно применять для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желудочное антисекреторное действие является желательным, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым кровотечением верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Эти соединения также можно применять для эффективного контроля и лечения изжоги и других симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), регургитации, краткосрочной и долгосрочной терапии кислотной рефлюксной болезни и тошноты. Их также можно применять в ситуациях интенсивной терапии пациентов и в дооперационный и послеоперационный период для предупреждения аспирации кислоты и стрессового образования язвы.

Цвиттерионный характер придает соединениям по изобретению особенно благоприятные физические свойства. Эти свойства делают соединения пригодными для различных фармацевтических композиций. Соединения по изобретению обладают хорошей растворимостью в кислых средах (например, в желудке), что является полезным для препарата быстрого высвобождения (IR). При нейтральном рН соединения по изобретению, например цвиттерионы, обладают низкой растворимостью, которую можно использовать в препарате пролонгированного высвобождения (ER). При основном рН соединения по изобретению находятся в анионных формах, которые обладают хорошей растворимостью и особенно пригодны для i.v. (внутривенных) препаратов.

Соединения по изобретению после введения in vivo образуют линапразан в качестве основного метаболита. Линапразан является известным ингибитором секреции кислоты желудочного сока. Таким образом, соединения по изобретению также действуют в качестве пролекарств по отношению к линапразану.

Типичная суточная доза соединений по изобретению как фармацевтически активных веществ варьируется в широком диапазоне и будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и заболевание, подлежащее лечению. В общем, пероральные и парентеральные дозировки будут находиться в диапазоне от 5 до 500 мг активного вещества в сутки, предпочтительно в интервале от 10 до 60 мг, например, 40 мг.

Соединения по изобретению можно вводить пациенту как при непрерывном лечении, так и при лечении по необходимости, в зависимости от индивидуальных потребностей и заболевания. Благодаря соединениям по изобретению предоставляется возможность улучшить качество жизни индивидуумов, страдающих от заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, и/или желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

Соединения по изобретению можно вводить пациенту-человеку или пациенту-млекопитающему, не являющемуся человеком, такому как лошадь, собака, кошка и так далее, как при непрерывном лечении, так и при лечении по необходимости, в зависимости от индивидуальных потребностей и заболевания.

Фармацевтические композиции

В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим замещенные имидазо[1,2-а]пиридины по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов.

Для терапевтического применения соединения по изобретению приготавливают в виде фармацевтических композиций для перорального, ректального, парентерального или другого пути введения. Фармацевтические композиции содержат вещество по изобретению в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом/эксципиентом. Фармацевтические композиции могут содержать носитель в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя, либо фармацевтическая композиция может содержаться в капсуле.

Эти фармацевтические препараты являются дополнительным объектом изобретения. Типично, количество соединения по изобретению в фармацевтической композиции составляет от 0,1 до 90% по массе, предпочтительно от 0,1 до 20% по массе в препаратах для перорального введения.

Приготовление фармацевтических композиций по изобретению в форме стандартных доз для перорального введения включает стадии, на которых соединение по изобретению смешивают с твердыми порошкообразными ингредиентами, известными в данной области техники, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхлителями и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем смесь обрабатывают с получением гранул или прессуют с получением таблеток, используя любой подходящий способ, известный в данной области техники.

Мягкие желатиновые капсулы можно готовить с капсулами, содержащими соединения по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий носитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединений по изобретению. Твердые желатиновые капсулы также могут содержать соединения по изобретению в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Стандартные лекарственные формы для ректального введения можно приготовить (1) в форме суппозиториев, содержащих соединения по изобретению, смешанные с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, содержащей соединения по изобретению в смеси с растительным маслом, жидким парафином или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовой к применению микроклизмы или (4) в форме сухой композиции для микроклизмы для восстановления в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения можно приготовить в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1% до 20% по массе соединения по изобретению, при этом остальная часть состоит из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. При желании такие жидкие препараты могут содержать красящие вещества, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения также можно приготовить в форме сухого порошка для восстановления подходящим растворителем перед применением.

Растворы для парентерального введения можно приготовить в виде раствора соединений по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно, в концентрации от 0,1% до 10% по массе. Эти растворы также могут содержать стабилизирующие ингредиенты и/или буферные ингредиенты и распределены по ампулам или флаконам, содержащие стандартные дозы. Растворы для парентерального введения также можно приготовить в виде сухого препарата для восстановления подходящим растворителем непосредственно перед применением.

Соединения по изобретению также можно применять в композициях вместе с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, включающих Helicobacter pylori-инфекцию слизистой оболочки желудка человека. Другие такие активные ингредиенты могут представлять собой антибактериальные агенты и, в частности:

- β-лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;

- макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;

- аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;

- хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;

- другие, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол; или

- препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субсалицилат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.

Соединения по изобретению также можно применять вместе или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с антацидами, такими как гидроксид алюминия, карбонат магния и гидроксид магния или альгиновая кислота, либо вместе или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с фармацевтическими препаратами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как 1-12-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы H+K+-АТФазы (например, омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол или тенатопразол), либо вместе или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с гастропрокинетическими средствами (например, цизапридом или мосапридом).

Соединения по изобретению также можно применять вместе или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, включающих медикаментозно-индуцированную язву желудка. Другие такие активные ингредиенты могут представлять собой НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), NO-высвобождающие НПВП, ингибитор СОХ-2 или бисфосфонат.

Соединения по изобретению также можно применять вместе или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с антагонистом гастрина, таким как антагонист ССК2.

Соединения по изобретению соответствующим образом применяют в способе лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, изжоги, симптоматической ГЭРБ, эрозивного эзофагита, пептической язвенной болезни, регургитации, кислотных рефлюксных болезней или тошноты у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающем введение эффективного количества соединения по изобретению нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком.

Более подробно изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами.

Примеры

Пример 1

Получение 5-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)амино]этокси}-5-оксопентановой кислоты

К ДМФ (10 мл) добавляли 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (полученный способом согласно WO 02/20523) (2,0 г, 5,46 ммоль) и глутаровый ангидрид (0,95 г, 8,33 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли ацетон (20 мл), в результате чего продукт начинал кристаллизоваться. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Через 4 ч продукт отфильтровывали и промывали ацетоном (20 мл). Было получено 2,25 г (86%) указанного в заголовке соединения. Структуру соединения подтверждали спектром 1H-ЯМР.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)): δ 1.73 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 16H), 3.52 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3Н), 8.04 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 12.10 (bs, 1H).

Пример 2

Получение 4-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)амино]этокси}-4-оксобутановой кислоты

К ДМФ (2 мл) добавляли 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (полученный способом согласно WO 02/20523) (250 мг, 0,680 ммоль) и янтарный ангидрид (150 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°С. Добавляли ацетон (7 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры. После перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали ацетоном (10 мл). Было получено 280 мг (88%) указанного в заголовке соединения. Структуру соединения подтверждали спектром 1H-ЯМР.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 2.22 (s, 3Н), 2.33 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3Н), 8.04 (s, 1H), 3.55 (t, 1H), 12.21 (s, 1H).

Пример 3

Получение исходного вещества 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид

В метаноле (25 мл) растворяли изопропил-8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат (полученный, как описано в WO 02/20523) (5 г, 14 ммоль), этаноламин (2,0 г, 33 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (ДБУ) (1,5 г, 10 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 5°С. Твердый продукт отфильтровывали и промывали метанолом (15 мл). Было получено 4,2 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Структуру соединения подтверждали спектром 1H-ЯМР.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 2.23 (s, 3Н), 2.34 (s, 6H), 2.37 (s, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.97 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3Н), 8.08 (s, 1H), 8.44 (t, 1H).

Биологический эффект

Биологические тестирования соединений по изобретению с целью подтверждения их биологического эффекта проводили в виде экспериментов in vivo.

Ингибирующий эффект на секрецию кислоты у самок крыс

Использовали крыс-самок линии Sprague-Dawley. Им были установлены канюлированные фистулы в желудке (полости) и верхней части двенадцатиперстной кишки для сбора желудочных секреций и введения тестируемых веществ, соответственно. До начала тестирования предоставляли восстановительный период 14 суток после операции.

Перед секреторными тестами животных лишали корма, но не воды, на 20 ч. Желудок несколько раз промывали через желудочную канюлю водопроводной водой (+37°С) и подкожно вводили 6 мл раствора Рингера с глюкозой. Секрецию кислоты стимулировали инфузией в течение 2,5-4 ч (1,2 мл/ч, подкожно) пентагастрина и карбахола (20 и 110 нмоль/кгч, соответственно), и в течение этого времени осуществляли сбор 30-минутных фракций желудочных секреций. Тестируемое вещество или носитель давали либо через 60 мин после начала стимуляции (внутривенное и интрадуоденальное дозирование, 1 мл/кг), либо за 2 ч до начала стимуляции (пероральное дозирование, 5 мг/кг, желудочная канюля закрыта). Для изучения продолжительности действия временной интервал между дозированием и стимуляцией можно увеличить. Образцы желудочного сока титровали 0,1 М NaOH до рН 7,0, и выход кислоты вычисляли как произведение объема и концентрации титрующего вещества.

Дальнейшие вычисления были основаны на средних ответах групп из 4-6 крыс. В случае введения во время стимуляции выход кислоты в течение периодов после введения тестируемого вещества или носителя выражали в виде относительных ответов, устанавливая выход кислоты за 30-минутный период, предшествующий введению, как 1,0. Процент ингибирования вычисляли на основании относительных ответов, вызванных тестируемым соединением и носителем. В случае введения перед стимуляцией процент ингибирования вычисляли непосредственно на основании выхода кислоты, зарегистрированного после тестируемого соединения и носителя. Секреция кислоты, стимулированная пентагастрином, была ингибирована у крыс обоими соединениями по изобретению более чем на 70% после перорального введения 1 мкмоль/кг.

1. Замещенный имидазо[1,2-a]пиридин формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R представляет собой -CH2COOH или -COOH.

2. Замещенный имидазо[1,2-a]пиридин по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой 5-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)-амино]этокси}-5-оксопентановую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Замещенный имидазо[1,2-а]пиридин по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой 4-{2-[({8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)-амино]этокси}-4-оксобутановую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Способ получения замещенного имидазо[1,2-a]пиридина по п.1, отличающийся тем, что обеспечивают возможность взаимодействия 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамида формулы II

с ангидридом, выбранным из глутарового ангидрида и янтарного ангидрида, в растворителе при температуре в интервале от 40 до 130°C.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что растворитель выбран из диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, тетрагидрофурана, циклических кетонов и алициклических кетонов.

6. Применение замещенного имидазо[1,2-a]пиридина по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, симптоматической ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), эрозивного эзофагита, пептической язвенной болезни, изжоги, регургитации, кислотных рефлюксных болезней и тошноты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному 2,4-диамино-1,3,5-триазина общей формулы I, обладающему свойствами ингибитора протеинкиназ, его применению, а также к фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к бициклическим гетероциклам формул I и II, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназы МЕК.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R1 представляет собой галоген, метоксигруппу или цианогруппу; каждый из Y1 и Y2 представляет собой СН, и один или два из U, V, W и X представляют N, а каждый оставшийся представляет собой СН, или в случае X, может также представлять собой CRa, или Ra представляет собой галоген; А представляет собой СН2СН(ОН), CH2CH(NH2), CH(OH)CH(NH2) или CH(NH2)CH2, В представляет собой СН2СН2, CH2NH или CONH, и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН(ОН)СН2, и В представляет собой CH2NH, N(R2)CO или CONH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой N(R2a)CH2, a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН(ОН)СН(ОН), В представляет собой CH2NH или CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН2СН2, и В представляет собой СН2СН2, CH2NR3, NHCO, CONR4, СН2O, СОСН2 или CH2CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или также А представляет собой СН2СН2, В представляет собой NR4bCH2 и D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН=СН, В представляет собой CH2NR5 или CONR6, и D представляет собой СН2, или А представляет собой С≡С, В представляет собой CH2NH и D представляет собой СО, или А представляет собой СОСН2, В представляет собой CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой CH2N(R7), и В представляет собой СН2СН2, a D представляет собой СН2, или В представляет собой СН2СН(ОН), a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой NHCH2, и В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или А представляет собой NHCO, В представляет собой CH(R8)NH или СН2СН2, и D представляет собой СН2, или А представляет собой ОСН2, В представляет собой СН=СН или CONH, и D представляет собой СН2; R2 представляет собой (С1-С4)алкил; R2a представляет собой водород; R3 представляет собой водород, CO-(CH2)p-COOR3', (CH2)p-COOR3', (С2-С5)ацил или амино(С1-С4)алкил, или также R3 представляет собой (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен гидроксигруппой, p обозначает целое число от 1 до 4, и R3' представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R4 представляет собой водород или (C1-С4)алкил; R4b представляет собой водород; R5 представляет собой водород или (С1-С5)ацил; R6 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R7 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и аминогруппы, R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; Е представляет одну из следующих групп (a-a1), где Z представляет собой СН или N, и Q представляет собой О или S, или Е представляет собой фенильную группу, которая один или два раза замещена в мета- и/или пара-положении заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и трифторметил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами ингибитора репликации вируса HCV. В формуле I: A1 представляет собой С6арил, замещенный -X1-R7; X1 является -S-; R7 является С6арилом, необязательно замещенным одним RA; Z1 является -N(Rb)-; каждый из W1 и W2 является N; R1 является водородом; R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома N, где 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним RA; A2 представляет собой С6арил или 5-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатома N; R2 представляет собой -N(RB)C(O)C(R5R6)N(R8)-T-RD, , или -LK-B; R6 и R8 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо; значения радикалов RA, R5, Т, RC, RD, RD' и RD", LK, В приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами ингибирования репликации вируса HCV. В формуле III: каждый из X1 и X2 является независимо выбранным из связи, -СН2-, -О- или -S- и по меньшей мере один из X1 и Х2 выбран из -СН2-, -О- или -S-; каждый из R7 и R8 независимо выбран из водорода или С6арила, необязательно, замещенного одним или более RA и по меньшей мере один из R7 и R8 выбран из С6арила, необязательно замещенного одним или более RA; каждый из Z1 и Z2 является выбранным из -N(RB)-, каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 является независимо выбранным из N или C(RD), где RD в каждом случае его присутствия является выбранным из водорода; каждый из R1, R2, R9, R11, R12, R14, R15 и R16 в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или RA; каждое из m и n является 0; RA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, -LA или -LS-RE; LA в каждом случае его присутствия является выбранным из C1-С6-алкила; значения радикалов Т, RB, RB', RE приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение относится к применению новых производных пирролопиразина формулы (I), где переменные Q и R являются такими, как определено в заявке, которые ингибируют JAK и SYK, и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, 2 н.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-ону формулы (1) Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата, обладающего анальгетической активностью.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина или имидазопиримидина формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, где А представляет собой N или C(R6); R1 представляет собой водород, низший алкил; R2 представляет собой галоген, C(O)NR7R8 или C(O)OR9; R3 представляет собой водород, NR10R11; R4 представляет собой водород, низший алкил; R5 представляет собой фенил или тиазолил или пиридин, который возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена; R6 представляет собой водород, галоген, CN, С3-С6циклоалкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, фтор-низшего алкила, С3-С6циклоалкила, N(Н, низший алкил)-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси-низший алкокси-низшего алкила, N(низший алкил2)С(О)-низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси-низший алкил-оксетанил-низшего алкила, оксо-тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранил-низшего алкила, гидрокси-фтор-низшего алкила, тетрагидрофуранила, фенила и тиазолила или пиридина, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, морфолинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептила, 5,6-дигидро-8Н-имидазо[1,2-а]пиразинила, [1,4]оксазепанила, пиперазинила, тиоморфолинила и 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептила, где гетероциклил возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низший алкил-С(О), низший алкокси-низшего алкила, оксо, гидрокси, гидрокси-низшего алкила, N(низший алкил2); R9 представляет собой низший алкил; R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям класса пиразоло[3,4-b]пиридина и к способу их получения. Описываются 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамиды формулы где Ar1=Ph, С6Н4Ме-4; Ar2=Ph, С6Н4Ме-4, C6H4Br-4, и способ их получения путем кипячения 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом в среде инертного апротонного растворителя.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к средствам, используемым при различных спастических состояниях желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы, особенно при синдроме раздраженного кишечника и способам их получения.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой лекарственную композицию в форме ородисперсной таблетки для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры, характеризующуюся тем, что она содержит комбинацию гиосцина бутилбромида и нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) в терапевтически эффективных количествах в качестве активных компонентов и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Изобретение относится к применению штамма Lactobacillus paracasei CNCM I-2116 для лечения синдрома раздраженного кишечника. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лечебно-профилактическим препаратам на основе мумие. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к экстракту Андрографиса метельчатого (Andrographis paniculata) для лечения воспалительного заболевания кишечника.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и педиатрии, и касается подготовки к пробе манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кишечника. .
Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии и иммунологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы и лабораторной диагностики. .

Данное изобретение относится к новому производному простагландина I2 или его фармацевтически приемлемой соли, конкретно к производному 7,7-дифтор-PGI2 (формула (1)), где R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, а также к лекарственному средству на основе соединений формулы 1 для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно- кишечного тракта.
Наверх