Способ получения доцетаксела



Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела
Способ получения доцетаксела

 


Владельцы патента RU 2510395:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к способу получения доцетаксела взаимодействием соединения формулы (I) с ди-трет-бутилдикарбонатом. Соединение формулы (I) получают путем осуществления стадий: взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII). Затем проводят гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII). И на последней стадии проводят обработку соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I). Технический результат - усовершенствованный способ получения доцетаксела со степенью чистоты более 99%. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения доцетаксела со степенью чистоты более 99% посредством взаимодействия промежуточного продукта (I), полученного способом согласно настоящему изобретению, с ди-трет-бутилдикарбонатом, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанный доцетаксел высокой чистоты.

Уровень техники

Способ, включающий реакцию этерификации оксазолидинов формулы (II)

и 10-деацетилбаккатина формулы (III), защищенного в положениях 7 и 10,

с получением сложных эфиров формулы (IV)

был описан в публикации WO 94/07877 для синтеза синтона (I), описанного в литературе в начале 90-х годов (F. Guéritte-Voege et al., J. Med. Chem. 34, 992, 1991).

Высвобождение аминогруппы в положении 3' и гидроксильных групп в положениях 2', 7' и 10 сложных эфиров формулы (IV) приводит к получению синтона (I).

В частности, в соответствии с указанной выше заявкой на патент, группы R могут представлять собой водород, алкил, алкокси или различным образом замещенный фенил, и R1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими атомами хлора. Группы G представляют собой алкилсилил или R1-O-CO- группы, где R1 принимает значения, определенные выше.

Исходя из промежуточных продуктов формулы (IV) функциональные гидроксильная и амино-группы высвобождаются восстановлением с цинком и кислотами и, когда группы G представляют собой алкилсилил, функциональные гидроксильные группы высвобождаются обработкой кислотой, например, фтористоводородной кислотой.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение в первом варианте осуществления относится к способу получения 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I),

включающему следующие стадии:

а) взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (V)

c 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III (VI)

для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира (2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкдарбоновой кислоты (VII)

b) гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII)

с) обработка соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I).

Изобретение предоставляет также в качестве новых промежуточных продуктов 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-иловый эфир 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII) и 10-деацетилбаккатин(III)-13-иловый эфир 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII).

Изобретение также относится к способу получения 10-деацтил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатина (III) с содержанием соответствующих 7- или 10-моно-трихлорацетил-производных менее 0,1%, согласно ВЭЖХ, включая хроматографию реакционной смеси на силикагеле.

Еще одним предметом изобретения является предоставление доцетаксела со степенью чистоты более 99%, а также фармацевтических композиций, включающих данное соединение.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу синтеза синтона (I)

с высоким выходом и/или чистотой. Кроме того, способа не требует применения загрязняющих реагентов или реагентов, работа с которыми затруднена, таких как цинк или фтористоводородная кислота.

Способ включает взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкдарбоновой кислоты (V)

с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином Ш (VI)

с получением сложного эфира (VII)

после удаления из которого функциональных амино- и гидроксильных групп получают синтон (I).

Соединение формулы (VII) является новым соединением и составляет еще один предмет настоящего изобретения.

В данном синтезе в равной степени применимы как 2R-, так и 2S-оксазолидиновая кислота (V), а также смесь этих соединений, поскольку хиральный центр в положении 2 оксазолинового цикла удаляется из промежуточного продукта (VII) в процессе удаления гидроксильной и амино-функциональностей. Другими словами, относительное соотношение между диастереоизомерами не влияет на характеристику синтеза.

Оксозолидиновая кислота (V) легко получается кислотной обработкой соответствующих солей щелочных металлов, получение которых раскрыто в публикации WO 03/087077 А1.

По сравнению с другими оксазолидиновыми кислотами кислота (V) характеризуется значительной стабильностью, что позволяет без труда осуществлять этерификацию синтона (VI).

Кроме того, после реакции этерификации высвобождение функциональных амино- и гидроксильной групп, присутствующих в кислотном остатке, может легко осуществляться обработкой кислотами без необходимости применения жестких условий.

Таксансинтон (VI) может быть получен из природного продукта метаболизма 10-деацетилбаккатина III через этерификацию положений 7 и 10 обработкой активированными производными трихлоруксусной кислоты в соответствии с известными способами этерификации. Предпочтительно синтон (VI) получают взаимодействием с хлорангидридом трихлоруксусной кислоты при температуре около 0°С с использованием пиридина в качестве растворителя. Предпочтительно 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатина III (VI) очищен от соответствующих 7- и 10-монотрихлорацетилэфиров с помощью хроматографии на силикагеле или эквивалентными способами. Остаточное количество указанных примесей не должно превышать 0,1% согласно определению по % соотношению ВЭЖХ-пиков.

В соответствии с настоящим изобретением этерификация (VI) оксазолидиновой кислотой (V) с получением (VII) может осуществляться в присутствии агента конденсации, такого как диимид, например дициклогексилкарбодиимид, и активирующего агента, например 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина, в растворителе, выбранном из простого эфира, такого как этиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложного эфира, такого как этил-, пропил- или бутилацетат; ароматического углеводорода, такого как бензол, толуол или о-, м-, п-ксилол; или галогенированного алифатического углеводорода, например, метиленхлорида, хлороформа или дихлорэтана. Проведение этерификации в метиленхлориде при температуре примерно 20°С является особенно преимущественным.

Для получения синтона (I) из сложного эфира (VII) необходимо удалить трихлорацетильные группы из положений 7 и 10 и высвободить функциональные амино- и гидроксильную группы из оксазолидинового остатка.

Как указано выше, функциональные амино- и гидроксильные группы могут легко высвобождаться из оксазолидинового остатка обработкой кислотой. И наоборот, гидролиз сложных эфиров трихлоруксусной кислоты может удобно проводиться мягкой обработкой щелочью, предпочтительно взаимодействием с гидроксидом аммония.

Было показано, что если высвобождение функциональных амино- и гидроксильной групп из оксазолидинового остатка проводится первым, имеет место существенное перемещение трихлорацетильной группы из баккатинового остатка в свободную функциональную аминогруппу с последующим образованием трихлорацетамидофункции, которая может подвергаться превращению в аминофункцию только в условиях, которые бы были неблагоприятными для образования структуры баккатинового остова. Поэтому для получения синтона (I) необходимо сначала удалить трихлоруксусные группы в положениях 7 и 10 в (VII) с получением сложного эфира (VIII).

Кроме того, соединение формулы (VIII) является новым и представляет собой дополнительный предмет настоящего изобретения. Предпочтительно, удаление трихлоруксусных групп проводится при комнатной температуре обработкой гидроксидом аммония в тетрагидрофуране в качестве растворителя.

Высвобождение функциональных амино- и гидроксильной групп проводится обработкой кислотами, предпочтительно водной соляной кислотой в спиртовом растворителе, например в метаноле, при температуре примерно 20°С. После разбавления водой и удаления продуктов побочных реакций с органическими растворителями, такими как алифатические углеводороды и галогенированные алифатические углеводороды, например н-гексан и метиленхлорид, синтон (I) выделяют подщелачиванием водной фазы, экстракцией в органическом растворителе, например метиленхлориде или этилацетате, концентрированием и осаждением в алифатическом углеводороде, таком как н-гексан. Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение синтона (I) с чистотой более 98% без хроматографической очистки.

Доцетаксел преимущественно может быть получен из указанного промежуточного продукта со степенью чистоты более 99%, предпочтительно более 99,4% взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом.

Реакция предпочтительно проводится в растворителях, таких как спирты (метанол, этанол, изопропанол, предпочтительно этанол), хлорированные углеводороды (метиленхлорид, хлороформ, предпочтительно метиленхлорид) или их смеси, в отсутствие оснований.

Способ является полезным, поскольку доцетаксел может быть получен с высокой степенью чистоты без трудоемкой хроматографической очистки кристаллизацией из подходящих растворителей, предпочтительно из смеси этанол/вода и/или ацетон/углеводород. Доцетаксел, полученный с использованием способа согласно настоящему изобретению, характеризуется степенью чистоты более 99% (ВЭЖХ, % (площ.)) и содержанием 7-эпи-доцетаксела и 10-дегидродоцетаксела менее 0,1% каждого (ВЭЖХ, % площ.).

Более подробно изобретение будет проиллюстрировано с помощью представленных далее примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. 10-Деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин III (VI)

10-Деацетилбаккатин III (15 г) обрабатывают 6,6 мл трихлорацетилхлорида в 60 мл пиридина при 0-5°С в течение 1 часа при перемешивании. Смесь разбавляют 100 мл метиленхлорида и 100 мл 4N соляной кислоты. Фазы разделяют и органический слой промывают 100 мл 4N соляной кислоты и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу концентрируют в вакууме и остаток переносят в 100 мл толуола. Продукт (VI) собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С. Полученный продукт растворяют при 35°С в CH2Cl2 (80 мл) и очищают колоночной хроматографией с использованием 800 г Kiesegel 60 Merck (элюент: CH2Cl2). Фракции объединяют (ТСХ: CH2Cl2) и анализируют ВЭЖХ. Общее содержание моно 7- и 10-трихлорацетилбаккатина III должно составлять менее 0,1%. Очищенное соединение (VI) осаждают в толуоле, получая целевой продукт (17,8 г, 21,4 ммоль, 660/26/В, А% чистота: 99%, выход: 78%).

Пример 2. 10-Деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-иловый эфир 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты

Раствор, состоящий из 10,3 г (V) в форме натриевой соли и 100 мл воды, охлаждают до 0-5°С и значение рН доводят до 2-3 с помощью 2М раствора бисульфата натрия. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем добавляют CH2Cl2 (70 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (1x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl (1х25 мл) (360 г/л) и сушат над безводным MgSO4 (3 г, KF 0,12%). Раствор фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме при комнатной температуре до объема 100 мл. К полученному раствору желтого цвета добавляют 12 г (VI) и затем 0,175 г (1,42 ммоль) диметиламинопиридина (DMAP) и после завершения растворения 5,88 г дициклогексилкарбодиимида (DCC). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. ТСХ показывает отсутствие исходного (VI) (этилацетат/гексан = 1/2, обнаружение распылением с раствором, содержащим H2SO4 (31 мл), молибдат аммония (19 г), (NH4)4Ce(SO4)4∙2H2O (1,9 г) и воду (500 мл), при нагревании до 130°С в течение 5 минут). Образовавшийся осадок дициклогексилмочевины (DCU) отфильтровывают и промывают CH2Cl2 (1х20 мл). Хлорметиленовый раствор упаривают досуха, получая 24 г (VII).

Пример 3. 10-деацетилбаккатин(III)-13-иловый эфир 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII)

Раствор 24 г (VII) в 100 мл тетрагидрофурана упаривают в вакууме, остаток переносят в 150 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и смесь упаривают в вакууме до объема 100 мл.

К полученной смеси при комнатной температуре в течение 5 минут добавляют концентрированный гидроксид аммония (33% NH4OH, 1,8 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. ТСХ смеси показывает отсутствие соединения (VII) (этилацетат/гексан: 4/4). Раствор упаривают в вакууме и остаток переносят в МеОН (125 мл). Суспензию перемешивают в течение 2 часов. Осадок фильтруют через фильтр из пористого стекла и промывают (10 мл) МеОН, получая соединения (VIII) (13 г, 12 ммоль, ВЭЖХ А% = 93%, выход 84%). Маточную жидкость, содержащую 9,3 г остатка, утилизируют.

Пример 4. 10-Деацетил-N-дебензоилпаклитаксел (I)

Суспензию 13 г (VIII) в 260 мл метанола при перемешивании обрабатывают в течение 30 минут при комнатной температуре при перемешивании 4,2 мл концентрированной соляной кислотой, разбавленной 130 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, после чего суспензия становится прозрачным раствором желтого цвета. ТСХ смеси показывает отсутствие соединения (VIII) (этилацетат/гексан: 4/3). Раствор медленно разбавляют водой (350 мл) (для предотвращения образования осадка) и гомогенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют CH2Cl2 (200 мл), фазы разделяют и водный слой снова экстрагируют CH2Cl2 (2х100 мл). Органические фазы удаляют. Водоспиртовую фазу охлаждают до 0-5°С и разбавляют CH2Cl2(1х100 мл). К полученной смеси с энергичным перемешиванием при 0-5°С по каплям добавляют концентрированный раствор аммиака (3,1 мл, NH4OH) (в результате температура повышается на 1 град.) до достижения рН 7-8. Двухфазную реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 20 минут, затем фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (5x100 мл).

Объединенные органические слои упаривают в вакууме до объема 100 мл и затем перемешивают при комнатной температуре продукт, в процессе чего происходит кристаллизация продукта. Осадок отфильтровывают через фильтр из пористого стекла и затем сушат в вакууме при 40°С, получая 7,5 г указанного в заголовке соединения.

Пример 5. Получение доцетаксела

Соединение (I) (16 г, анализ чистоты ВЭЖХ: 90,57%, 20,49 ммоль) растворяют в смеси абсолютного EtOH и CH2Cl2 (1:1, 320 мл) и к полученному раствору добавляют бледно-желтоватый раствор ди-трет-бутилдикарбоната (ВОС)2О в CH2Cl2 (24,18 ммоль, 5,27 г, растворенные в 5 мл CH2Cl2). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. ТСХ показывает отсутствие соединения (I) (CH2Cl2/МеОН = 9/1, обнаружение распылением с раствором, содержащим H2SO4 (31 мл), молибдат аммония (19 г) и (NH4)4Ce(SO4)4 ∙2 H2O (1,9 г) в воде (500 мл), и нагрев до 130°С в течение 5 минут). CH2Cl2 отгоняют и к полученному раствору добавляют уксусную кислоту (0,39 мл). Этанольный кислотный раствор нагревают до 50°С и к полученному раствору добавляют чистую воду (320 мл). Смесь выдерживают при 50°С в течение часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают с использованием фильтра из пористого стекла, переносят в вакуумную печь и выдерживают в вакууме при 40°С в течение ночи, получая 16,75 г получистого доцетаксела, и 1 г маточной жидкости удаляют.

Сырой продукт дважды перекристаллизовывают, полученный доцетаксел растворяют при 50°С в 95% этаноле (160 мл) и добавляют уксусную кислоту (0,39 мл). К смеси добавляют чистую воду (320 мл) и полученную смесь выдерживают в течение часа при 50°С и в течение дополнительных 2 часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают с использованием фильтра из пористого стекла, переносят в вакуумную печь и выдерживают в вакууме при 40°С в течение ночи, получая 15,25 г доцетаксела, и 0,4 г маточной жидкости удаляют. Вторую кристаллизацию проводят повторным растворением продукта при 30°С в ацетоне (150 мл) и добавлением гептана (150 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение трех часов. Осадок отфильтровывают с использованием фильтра из пористого стекла, переносят в вакуумную печь и выдерживают в вакууме при 40°С в течение ночи, получая 13,9 г доцетаксела (чистота согласно ВЭЖХ более 99,4%, содержание 7-эпидоцетаксела <0,1%; содержание 10-дегидродоцетаксела <0,1%).

Пример 6. Альтернативное получение доцетаксела

Де-ВОС доцетаксел (30,0 г, 42 ммоль, чистота 98% согласно ВЭЖХ, 0,2% 7-эпиизомера) загружают в реактор объемом 1 л и затем добавляют 60 мл дихлорметана, 150 мл абсолютного этанола и 73 мкл ледяной уксусной кислоты (3% мол.) при 25°С с получением суспензии.

К полученной суспензии при 25°С по каплям добавляют ВОС-ангидрид (11,0 г, 51 ммоль), получая после завершения добавления прозрачный раствор.

По истечении 3 часов реакцию гасят ледяной уксусной кислотой (0,7 мл, 30% моль.) и дихлорметан отгоняют при 30°С в вакууме. После этого добавляют абсолютный этанол (90 мл) и затем отгоняют его в таких же условиях.

Прозрачный раствор нагревают до 50°С и к раствору по каплям в течение 3 часов добавляют воду (570 мл). Суспензию перемешивают при 50°С в течение 1 часа и затем охлаждают до 25°С и перемешивают при указанной температуре в течение 16 часов.

Твердый белый осадок отфильтровывают и промывают дважды раствором воды (40 мл) и абсолютного этанола (18 мл).

Сырой продукт переносят в реактор с 250 мл этанола и 630 мкл ледяной уксусной кислоты.

Смесь нагревают до 50°С, при этом происходит полное растворение реагентов. К полученному раствору по каплям в течение двух часов добавляют воду (570 мл). Затем смесь охлаждают в течение 1 часа до 25°С, спустя 90 минут суспензию фильтруют на Gooch P3 и промывают раствором воды (40 мл) и абсолютного этанола (18 мл).

Доцетаксел, полученный в виде твердого белого вещества, сушат в вакууме при 55°С в течение 16 часов, конечная масса высушенного твердого вещества составляет 32,6 г.

Сырой доцетаксел (5,0 г, 6,2 ммоль) загружают в реактор объемом 500 мл и растворяют при 50°С в ацетоне (50 мл).

К раствору медленно в течение примерно 1 часа при 50°С добавляют н-гептан (50 мл). Суспензию, полученную таким образом, перемешивают в течение часа при 50°С, затем охлаждают до 25°С и перемешивают при указанной температуре в течение 16 часов.

Суспензию фильтруют на gooch P3, промывают один раз н-гептаном (15 мл) и сушат при 55°С в вакууме в течение 16 часов, получая 4,40 г доцетаксела в виде твердого белого вещества (выход 89%, чистота согласно ВЭЖХ >99,5%, содержание 7-эпидоцетаксела <0,10%, 10-дегидродоцетаксела <0,10%).

Краткое описание фигур

На Фиг.1 представлена рентгенограмма образца, полученного в соответствии с методикой примера 5.

На Фиг.2 представлена DSC термограмма образца, полученного в соответствии с методикой примера 5.

1. Способ получения доцетаксела взаимодействием промежуточного продукта (I)

с ди-трет-бутилдикарбонатом, где указанный промежуточный продукт получен:
а) взаимодействием 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (V)

c 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III (VI)

для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII)

b) гидролизом трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII)

с) обработкой соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I).

2. Способ по п.1, где взаимодействие промежуточного продукта (I) с ди-трет-бутилдикарбонатом проводится в растворителях, выбранных из спиртов, хлорированных углеводородов или из смесей в отсутствие основания.

3. Способ по п.1 или 2, где доцетаксел очищен перекристаллизациями из смесей этанол/вода и/или ацетон/углеводород.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения доцетаксела, включающему стадии:а) проведение реакции соединения формулы V с цинком и уксусной кислотой с получением соединения формулы VI b) проведение реакции соединения формулы VI с кислотой с получением соединения формулы VIA ис) проведение реакции соединения формулы VIA с ди-трет-бутилдикарбанатом с получением доцетаксела.

Изобретение относится к улучшенному способу синтеза 13-(N-Boc- -изобутилсеринил)-14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I), в котором карбонилирование 1,14-гидроксигрупп остова баккатина проводят бис(трихлорметилкарбонатом) и 7-гидроксигруппа защищена трихлороацетильной группой.

Изобретение относится к способу получения 10-деацетилбаккатина III, чистотой более 99%, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III. .

Изобретение относится к способу получения 10-деацетил-N-дебензоил-паклитаксела (I) включающему следующие стадии: а) взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (V) с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III (VI) для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII) b) гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III) -13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII) c) обработка соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I).

Изобретение относится к новым способам получения паклитаксела из растений, содержащих паклитаксел. .

Изобретение относится к новому соединению - ацетоновому сольвату 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1-гидрокси-7 ,10 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, содержащему от 5 до 7 мас.% ацетона, который обладает противораковым и противолейкозным действием, и способу его получения путем кристаллизации в водно-ацетоновом растворе.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения паклитаксела, который содержит: (а) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для выделения баккатина III; (b) защиту баккатина III в позиции С-7 путем реагирования баккатина III с защитной группой, такой как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат в присутствии в качестве катализатора третичного амина; (с) преобразование продукта, полученного на этапе (b), в паклитаксел.

Изобретение относится к новым производным таксана, функционализированным по 14-положению формулы III: где Х представляет собой -N3 , -NH2, -NH-R3, =CH-R 8 или -О-R3, когда R 6 является отличным от фенила, R2 представляет собой водород или ацил; R3 представляет собой C1-С 4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R 4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO 2 группу; R4 представляет собой водород или взятый вместе с R3 или R 8 образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8; R 5 представляет собой водород или спирт-защитную группу; R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда X=О-R 3; R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C 1-C4 алкоксикарбонил или взятый вместе с R4 образует карбонильную группу; R 9 представляет собой ацильную, такую как С 2-С6 алифатическая ацильная группа или бензоильная группа, необязательно замещенная С 1-С4 алкокси группами, или гидроксиаминоацильную группу, такую как остаток -изобутилизосерина или фенилизосерина, а также к способу их получения, промежуточным соединениям и способам их получения.

Изобретение относится к сокристаллической форме бикалутамида с 2-гидроксибензамидом с молярным соотношением 1:1. Сокристаллическая форма имеет: эндотермический пик от 156 до 160°С по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC), пики при 2θ(°) 3.16, 4.94, 5.66, 26.1 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения монокристалла.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения гиперпролиферативных нарушений. Для этого вводят терапевтическую комбинацию в виде комбинированной композиции или поочередно млекопитающему.

Предложен способ подавления физиологических нарушений, связанных с измененным ангиогенезом, выбранных из ретинопатии, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, возрастной макулярной дегенерации, опухоли поджелудочной железы и глиомы, включающий введение эффективного количества 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинонил)]-2-нонил-2-пропеновой кислоты (Е3330) или ее фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Предложено лекарственное средство для лечения эстрогензависимых опухолей. Предлагаемое средство содержит (-)-секоизоларицирезинол и вспомогательные вещества: крахмал, тальк и стеарат магния.

Изобретение относится к области онкологии и молекулярной биологии. Предложен способ определения чувствительности клеток немелкоклеточного рака легких к действию препаратов, реактивирующих р53 белок, включающий выделение РНК из образцов, синтез кДНК генов CDKN1A, BTG2 и E2F1 методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени с последующим определением соотношения количества кДНК гена E2F1 к количеству кДНК гена CDKN1A или гена BTG2, где при величине соотношения E2F1/CDKN1A>3 или E2Fl/BTG2>1,5 считают клетки немелкоклеточного рака легких чувствительными к препаратам, реактивирующим белок р53.

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к созданию мутеинов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), и может быть использовано в медицине. Полипептид мутеина кислотной зоны внеклеточного домена (ECD) рецептора FGFR4 представляет собой химеру кислотной зоны FGFR4 ECD или вариант длинного кислотного бокса FGFR4 и имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR4 ECD дикого типа.

Изобретение относится к производному 2,4-диамино-1,3,5-триазина общей формулы I, обладающему свойствами ингибитора протеинкиназ, его применению, а также к фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к новой сульфатной соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида, которая может быть использована при лечении заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы.
Изобретение относится к медицине, и в частности к препаратам для терапии опухолевых заболеваний, лечения аллергии, профилактики и общего оздоровления организма человека.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила или 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она для получения фармацевтического состава для лечения VEGF-стимулированного ангиогенного заболевания, способа лечения VEGF-стимулированного ангиогенного заболевания и применения указанных соединений для лечения данных заболеваний с высокой эффективностью.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения гиперпролиферативных нарушений. Для этого вводят терапевтическую комбинацию в виде комбинированной композиции или поочередно млекопитающему.
Наверх