Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций. Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция включает азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, антиоксидант. В качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту, или аскорбат натрия, или аскорбат кальция, или пальмитил аскорбат, или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, или метабисульфит натрия, или альфа-токоферол, или тиоглицерин, или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - диметилацетамид, или диметилсульфоксид, или N-метил-2-пирролидон, или 2-пирролидон, или их комбинации, или комбинации органических растворителей с водой, при следующих соотношениях компонентов, масс.%:

азитромицин 5-50,

антиоксидант 0,1-0,2,

консервант 1-2,

регулятор pH до 5,

растворители - остальное.

Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция на основе азитромицина обладает широким спектром антимикробного действия и пригодна для внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 11 пр.

 

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций.

Азитромицин (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-диокси-3-C-метил-3-O-метил-а-L-рибогексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-b-D-ксило-гексапиранозил]окси]-1-окс-6-азацтклопентадекан-15-он) является полусинтетическим антибиотиком, производным эритромицина. Азитромицин активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp. (групп C, F и G, кроме устойчивых к эритромицину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Известна жидкая фармацевтическая композиция азитромицина для офтальмогического использования с содержанием активнодействующего вещества до 10% (патент США №6,277,829 B1 от 21.08.2001 Antonio Asero, Grazia Mazzone, process for preparation of aqueous formulation for ophthalmic use). Также известна жидкая композиция азитромицина для местного применения (патент США №7,064,104 B1 от 20.06.2006 Jacques Luyckx, Frederic Pilotaz, Pharmaceutical composition based on macrolides for topical application in ophthalmology).

Известна быстрорастворимая форма азитромицина перорального использования (патент США №7,572,773 B2 от 11.08.2009 Aleksandar Danilovsky, Knezevie Zdravka, single dose fast dissolving azithromycin).

Выделены соли азитромицина с малоновой кислотой. Данные соединения могут быть использованы для приготовления быстрорастворимых форм азитромицина для перорального применения (патент США №2009/0318375 A1 B2 от 24.12.2009 Во Sung Kwon, Eun Sook Kim, Нее Cheol Kim, Sangmin Yun, Myoung-sill Ко, Тае Hun Song, Han Kyong Kim, Kwee Hyun Suh, Gwansum Lee, crystalline azithromycin L-malate monohydrate and pharmaceutical composition containing same).

Известны различные твердые фармацевтические композиции азитромицина для перорального использования (патент США №2007/0185194 A1 от 9.08.2007 Kamal Mehta, Rajeev Shankar Mathur, Sujata Paul, Sanjeev Kumar Sethi, Rajiv Malik, stable oral compositions of azithromycin monohydrate; патент США №2007/0185194 A1 от 9.08.2007 Kamal Mehta, Rajeev Shankar Mathur, Sujata Paul, Sanjeev Kumar Sethi, Rajiv Malik, stable oral compositions of azithromycin monohydrate; патент США №2005/0106239 А1 от 19.05.2005 Ruth Tenengauzer, Joseph Schwarz, Julia Hrakovsky, Tania Lessen, Lev Khondo, Mathi Mathivanan, Claude Singer, Michal Pesachovich, stabilized azithromycin compositions; патент США №2008/0096831 А1 от 24.04.2008 Mohsen Sadatrezaei, Pablo Davila, Gary Barbera, stabilized azithromycin composition).

Все вышеперечисленные составы предназначены для орального или наружного применения.

Известна твердая лекарственная форма, содержащая лиофилизированный азитромицин (патент США №0116336 от 1.07.2006 Byung Ho Woo, К. Keith Knwok, Kang Yong Yang, lyophilized azithromycin formulation). Существует лиофилизированная форма азитромицина с коммерческим названием "Sumamed" производства Плива.

Данная лекарственная форма представляет собой стерильный порошок для приготовления инъекционного раствора непосредственно перед применением, так как антибиотик в данном растворе быстро разлагается.

Наиболее близким к предлагаемому решению является жидкая форма азитромицина, содержащая этиловый спирт, сорастворители: полиэтандиол, пропиленгликоль; регулятор pH (см. патент CN 1613453 «Azithromycin injection and its preparation»).

Однако данная лекарственная форма содержит этиловый спирт, следовательно, его нельзя вводить внутримышечно или подкожно, т.к. это приведет к развитию некроза ткани. Он используется только внутривенно и в разбавленном водном растворе. Таким образом, это не готовый к применению инъекционный раствор, а концентрат, который добавляют в раствор для внутривенных инфузий.

Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде раствора, обладающего широким спектром антимикробного действия, в виде готового к применению инъекционного раствора не только для внутривенного, но и для внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения.

Техническим результатом является высокая физико-химической стабильность (не менее 18 месяцев) жидкой лекарственной формы, при обеспечении безопасности для лечения и профилактики заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.

Указанный в заявке технический результат достигается за счет экспериментально установленных неизвестных комбинаций антиоксидантов, органических растворителей и регуляторов pH с макролидным антибиотиком - азитромицином.

Поставленная задача решается тем, что антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция, включающая азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, содержит регулятор рН, антиоксидант, в качестве которого используют аскорбиновую кислоту, или аскорбат натрия, или аскорбат кальция, или пальмитил аскорбат, или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, или метабисульфит натрия, или альфа-токоферол, или тиоглицерин, или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - диметилацетамид, или диметилсульфоксид, или N-метил-2-пирролидон, или 2-пирролидон, или их комбинации; или комбинации органических растворителей с водой, при следующих соотношениях компонентов, в масс.%: азитромицин 5-50; антиоксидант 0,1-0,2, консервант 1-2, регулятор pH до 5, растворители - остальное.

В композиции действующее вещество растворено в смеси органического растворителя и воды с добавлением веществ, стабилизирующих кислотность раствора. Соотношения органического растворителя, воды и регуляторов pH (кислотности) подобраны таким образом, чтобы физико-химическая стабильность раствора была максимально возможной при минимальной степени деградации растворенного азитромицина. Органический растворитель и регулятор рН отобраны по критерию наименьшей токсичности при внутримышечном и подкожном введении.

Изобретение поясняется графиком, на котором приведены данные по деградации растворов азитромицина, изготовленных по примерам приведенных рецептур и построенным на основе данных таблицы 7.

Разработка заявленной лекарственной формы осуществлялось на основании следующих критериев:

1. Выявление состава лекарственной формы, обеспечивающего максимально возможную концентрацию азитромицина в растворе;

2. Выявление веществ (разрешенных для использования в инъекционных препаратах), обеспечивающих:

- максимальную стабильность полученного раствора (например: отсутствие осадка, расслоение раствора и т.д.);

- максимальную химическую стабильность действующего вещества (азитромициин и другие макролиды) в предложенной лекарственной форме;

3. Выбор лекарственной формы с минимальной токсичностью при сохранении высокой антибактериальной активности, присущей азитромицину и другим макролидам.

Разработанный препарат представляет собой стабильный раствор действующего компонента - азитромицина. В качестве регуляторов pH используются лимонная кислота, или яблочная кислота, или бензойная кислота, или янтарная кислота, или их комбинации. В качестве консервантов используются бензиловый спирт, парабены, монохлорэтон или их комбинации. В качестве антиоксидантов используются аскорбиновая кислота, или аскорбат натрия, или аскорбат кальция, или пальмитил аскорбат, или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, или метабисульфит натрия, или токоферол ацетат, или тиоглицерин, или их комбинации.

Лекарственная форма может включать в себя солюбилизатор. В качестве солюбилизатора используют Cremophor EL, или Cremophor ELP (полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат), или Cremophor RH40 (полиоксиэтилен-глицерол-тригидроксистеарат), или Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), или Solutol HS15 (полиэтиленгликоль-660-12-гидрокси-стеарат), или полоксамер F68, или полоксамер F127 (полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок сополимер), или их комбинации. Также лекарственная форма может включать в себя анестетик. В качестве анестетика используют лидокаин гидрохлорид до 0,5%.

Методы оценки физико-химической стабильности растворов азитромицина Содержание азитромицина в растворе измеряли методом ВЭЖХ, основываясь на методе, предусмотренном Государственной Фармакопеей РФ XII, ФС «Азитромицин».

Для обоснования выбора наиболее оптимального растворителя определяли растворимость азитромицина в различных органических растворителях (Таблица 1).

Таблица 1
Растворимость азитромицина в органических растворителях
Растворитель Максимальная концентрация азитромицина, %
Вода Менее 0,5
Диметилсульфоксид 26,4
2-Пирролидон 28,9
N-метил-2-пирролидон 31,2
N-этил-2-пирролидон 25,8
N-этокси-2-пирролидон 23,3
N-октил-2-пирролидон 21,5
Диметилацетамид 32,1
3,3-диметил-2-пирролидон 26,4
Пропиленгликоль 13,4
Транскутол 10,2

Наиболее оптимальными растворителями являются N-метил-2-пирролидон и диметилацетамид.

Однако из работы Jouyban A, Fakhree MA, Shayanfar A. [1] известно, что N-метил-2-пирролидон и диметилацетамид обладают высокой токсичностью при использовании их в чистом виде. Указанные растворители обладают водоотнимающей способностью, приводящей к обезвоживанию и некрозу тканей в месте введения. Известно, что добавление воды в лекарственную форму на основе органических растворителей резко снижает эти токсические эффекты [1].

Эксперименты с водно-органическими растворами азитромицина не дали положительного результата по критерию «физико-химическая стабильность». Все варианты лекарственной формы были неустойчивыми, через непродолжительное время наблюдалось выпадение осадка.

Для решения этой проблемы были проведены эксперименты по подбору противоионов (регуляторов pH) к азитромицину, обеспечивающих физико-химическую стабильность лекарственной формы азитромицина в водно-органическом растворе. В качестве регуляторов pH (кислотности) были выбраны следующие кислоты, разрешенные к применению в инъекционных растворах: лимонная кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота.

Основные результаты экспериментов представлены в таблице 2.

По полученным данным были отобраны варианты лекарственных форм №I и №IV, как наиболее физико-химически стабильные и не вызывающие токсических эффектов при инъекциях в экспериментах на лабораторных животных. Дальнейшее изучение этих лекарственных форм проводили при большем времени инкубации с определением концентрации действующего вещества (азитромицина) (таблица 3).

Таблица 3
Физико-химическая стабильность лекарственных форм №I и №IV при инкубации до 300 суток при комнатной температуре

ЛФ
Параметры стабильности Инкубация, сутки
0 60 120 180 240 300
I Наличие осадка нет нет нет нет нет нет
Цвет, прозрачность раствора Бесцветный прозрачный Бесцветный прозрачный Бесцветный прозрачный Слабо-желтый прозрачный Слабо-желтый прозрачный Слабо-желтый прозрачный
Концентрация азитромицина, % 9,9 9,8 9,8 9,5 9,0 8,7
IV Наличие осадка нет нет нет нет нет нет
Цвет, прозрачность раствора Слабо-желтый прозрачный Слабо-желтый прозрачный Слабо-желтый прозрачный Слабо-желтый прозрачный Желтый прозрачный Желтый прозрачный
Концентрация азитромицина, % 10,3 10,3 10,1 9,3 9,3 8,9

Концентрацию азитромицина определяли методом ВЭЖХ, опубликованном в Государственной Фармакопее XII [2] и Европейской фармакопее [3] с модификациями. Из таблицы 3 видно, что химическая стабильность в выбранных лекарственных формах недостаточна.

На следующем этапе исследования расширили перечень регуляторов pH и провели эксперименты с аскорбиновой кислотой, взяв за основу те же лекарственные формы. Наиболее значимые результаты представлены в таблице 4.

В данных экспериментах показано, что аскорбиновая кислота в высоких концентрациях эффективна в качестве ингибитора деструкции азитромицина, но не обеспечивает стабильность раствора лекарственной формы.

Проанализировав всю совокупность полученных данных, было решено оставить в качестве регуляторов pH лимонную и бензойную кислоты с внесением небольшого количества аскорбиновой кислоты в качестве дополнительного противоиона. Основные результаты этого эксперимента представлены в таблице 5. Для иллюстрации взята лекарственная форма №I (диметилацетамид + лимонная кислота).

Таблица 5
Влияние содержания аскорбиновой кислоты на стабильность лекарственной формы №I
Концентрация аскорбиновой
кислоты, %
Инкубация, сутки
при t 20°C
Параметры стабильности
Прозрачность, цвет Наличие осадка Концентрация азитромицина, %
0,8 0 Бесцветный прозрачный Нет 9,9
60 Бесцветный мутный Нет 9,8
120 Бесцветный Осадок белого цвета н/о
180 Бесцветный Осадок белого цвета н/о
0,4 0 Бесцветный прозрачный Нет 9,8
60 Бесцветный прозрачный Нет 9,8
120 Бесцветный Осадок белого цвета н/о
180 Бесцветный Осадок белого цвета н/о
0,2 0 Бесцветный прозрачный Нет 10,1
60 Бесцветный прозрачный Нет 10,1
120 Бесцветный прозрачный Нет 10,0
180 Бесцветный прозрачный Нет 10,1
0,1 0 Бесцветный прозрачный Нет 9,8
60 Бесцветный прозрачный Нет 9,8
120 Бесцветный прозрачный Нет 9,8
180 Бесцветный прозрачный Нет 9,8

Таким образом, было определено соотношение регулятора pH с аскорбиновой кислотой как дополнительным противоионом, обеспечивающее стабильную и безопасную лекарственную форму азитромицина для инъекций.

Известно, что аскорбиновая кислота используется в фармацевтической и пищевой промышленности в качестве антиоксиданта. В связи с этим были проведены эксперименты с другими веществами-антиоксидантами с целью выявления эффекта, аналогичного действию аскорбиновой кислоты в выбранных лекарственных формах. Полученные данные представлены в таблице 6.

Таблица 6
Примеры влияния веществ антиоксидантов на стабильность лекарственной формы №I при концентрации антиоксидантов 0,1-0,2%
Наименование антиоксиданта Инкубация, сутки при t 20°C Параметры стабильности
Прозрачность, цвет Наличие осадка Концентрация азитромицина, %
Аскорбат натрия 0 Бесцветный прозрачный Нет 10,4
20 Бесцветный прозрачный Нет 10,4
40 Бесцветный прозрачный Нет 10,4
Пальмитил аскорбат 0 Слабо-желтый опалесцирующий Нет 10,2
20 Слабо-желтый опалесцирующий Нет 10,2
40 Слабо-желтый сильно опалесцирующий Нет 10,2
4-метил-2,6-дитретбутилфенол 0 Бесцветный прозрачный Нет 10,0
20 Бесцветный опалесцирующий Нет 10,0
40 Бесцветный опалесцирующий Нет 10,0
Метабисульфит натрия 0 Бесцветный прозрачный Нет 9,9
20 Бесцветный прозрачный Нет 9,9
40 Бесцветный прозрачный Нет 9,9
Тиоглицерин 0 Бесцветный прозрачный Нет 10,0
20 Бесцветный прозрачный Нет 10,0
40 Бесцветный прозрачный Нет 10,0

Из таблицы 6 видно, что исследованные антиоксиданты также могут выступать в качестве дополнительного противоиона-комплексообразователя, одновременно обеспечивая защиту от окисления.

Причиной стабилизации азитромицина и других макролидных антибиотиков, в данном случае, является образование комплексного соединения антибиотика с аскорбиновой кислотой или другими подобными веществами. Константа устойчивости комплекса антибиотик/антиоксидант достаточно большая, поэтому в водно-органической среде такой комплекс существует малое время и не успевает выйти из сферы реакции (выпасть в осадок). С другой стороны, органические кислоты ионизируют свободную молекулу азитромицина, и она вновь реагирует с дополнительным противоионом, в результате устанавливается равновесие, присущее данному раствору лекарственной формы. Дальнейшая разработка заключалась в определении диапазона массовых соотношений органический растворитель/регулятор pH/дополнительный противоион-комплексообразователь (антиоксидант)/ действующее вещество и оптимизации возможных составов лекарственных форм.

Способ приготовления

Азитромицин суспендируют в соответствующем растворителе или смеси растворителей, затем добавляют регулятор pH, солюбилизатор, анестетик, консервант, антиоксидант.

Ниже приведены составы лекарственных форм, которые иллюстрируют оптимальные соотношения компонентов:

Пример №1

Приведен состав, содержащий анестетик.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Лидокаин гидрохлорид 0,1
М-метил-2-пирролидон 50,0
Лимонная кислота 3,2
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100

Пример №2

Приведена рецептура с солюбилизатором (полиоксиэтилен-глицерол- тририцинолеат) и соответствующим количеством других компонентов.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 30,0
Лимонная кислота 3,2
Полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат 15,0
Бензиловый спирт 1,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100

Пример №3

Приведена рецептура с максимальным количеством солюбилизатора и соответствующим количеством других компонентов.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 35,0
Лимонная кислота 3,0
Полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат 30,0
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100

Увеличение количества солюбилизатора выше 30% приводит к нестабильности раствора (расслоение и выпадение осадка).

Пример №4

Приведена рецептура с максимальным количеством органического растворителя и соответствующим количеством других компонентов.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 20,0
Диметилацетамид 74,0
Лимонная кислота 1,6
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100

Увеличение количества органического растворителя выше 80% ведет за собой увеличение токсических свойств лекарственной формы.

Пример №5

Приведена рецептура с максимальным количеством органического растворителя и соответствующим количеством других компонентов, без регулятора pH.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 20,0
Диметилацетамид 74,0
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100

Исключение из состава лекарственной формы регулятора отрицательно сказывается на стабильности раствора (быстрое потемнение, падение концентрации действующего вещества), кроме того, увеличение количества органического растворителя выше 70% ведет за собой увеличение токсических свойств лекарственной формы.

Пример №6

Приведена рецептура с применением в качестве солюбилизатора полоксамера F127 без добавления органического сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 5,0
Лимонная кислота 3,2
Полоксамер F127 5,0
Бензиловый спирт 1,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100

Уменьшение количества солюбилизатора ниже 5,0% ведет за собой уменьшение стабильности лекарственной формы (выпадение осадка), к тому же уменьшение количества действующего вещества ведет за собой уменьшение терапевтической эффективности лекарственной формы.

Пример №7

Приведена рецептура с применением в качестве солюбилизатора полоксамера F127 без добавления органического сорастворителя и отличающаяся от примера №6 большим содержанием азитромицина.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Лимонная кислота 3,2
Полоксамер F127 8,0
Бензиловый спирт 1,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100

Увеличение содержание азитромицина выше 10,0%, при использовании в качестве солюбилизатора полоксамера F127, ведет за собой увеличение вязкости раствора при температурах ниже +15°C.

Пример №8

Приведена рецептура с максимальным количеством регулятора pH и соответствующим количеством других компонентов.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 35,0
Лимонная кислота 5,0
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1
Вода До 100

Увеличение количества регулятора рН выше 5% ведет за собой увеличение кислотности раствора, при этом усиливается местнораздражающее действие лекарственной формы, и увеличивается скорость деградации основного компонента.

Пример №9

Приведена рецептура с максимальным количеством действующего вещества и соответствующим количеством других компонентов.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 50,0
Диметилацетамид 43,9
Лимонная кислота 5,0
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1

При концентрации более 50% азитромицина раствор становится недостаточно стабильным, при этом растворы с концентрацией действующего вещества в интервале 30%-50% достаточно вязкие, что ухудшает эксплуатационные свойства.

Пример №10

Приведена рецептура, где в качестве органического растворителя используется диметилсульфоксид.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилсульфоксид 70,0
Бензойная кислота 3,2
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1
Вода До 100

Формы, где в качестве основного растворителя используется диметилсульфоксид, характеризуются меньшей устойчивостью (выпадение осадка).

Пример №11

Приведена рецептура, где в качестве органического растворителя используется 2-пирролидон.

Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
2-пирролидон 60,0
Бензойная кислота 3,2
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1
Вода До 100

Формы, где в качестве сорастворителя используется бензиловый спирт (или другие спирты), характеризуются меньшей устойчивостью (изменение цвета раствора и деградация действующего вещества).

Исследование стабильности производилось для образцов, хранящихся при температуре окружающей среды (17-26°C). Результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7
Экспозиция, сутки 0 120 240 480 540
№ примера Концентрация азитромицина, %
1 10,17 10,08 9,98 9,86 9,76
2 10,05 9,89 9,57 9,08 8.98
3 10,10 9,78 9,46 9,13 9.04
4 20,68 20,32 19,86 18,78 18.59
5 20,46 19,59 17,98 15,96 14.99
6 5,34 5,29 5,18 5,06 4.96
7 10,17 10,03 9,86 9,64 9.49
8 10,22 9,47 8,68 5,46 3.99
9 50,54 49,06 48,03 45,67 44.42

Из приведенных данных следует, что лекарственные формы, сделанные по рецептурам, описанным выше, удовлетворяют требованиям физико-химической стабильности, при этом самыми оптимальными являются рецептуры 1-4. Внесение же в состав анестетика никак не изменяет физико-химические свойства лекарственной формы.

Из графика следует, что внесение недостаточного количества регулятора pH ведет к нестабильности раствора (падение концентрации действующего вещества, пример 5), равно как и применение его избыточного количества (пример 8). Не включение в состав инъекционного раствора органического растворителя, с одновременным применением соответствующего солюбилизатора (полоксамер F 127), слабо влияет на стабильность раствора (примеры 6, 7), но заметно повышает вязкость раствора. Включение в состав раствора солюбилизатора, с одновременным применением органического растворителя, никак не влияет на стабильность (примеры 1-4), однако присутствие ПАВ может улучшить фармакологические свойства получаемых лекарственных форм. Увеличение содержания азитромицина до 50% (пример 9) обуславливает применение только органического растворителя с регулятором pH, при этом применение ПАВов исключено, вследствие высокой вязкости форм, в составе которых присутствует солюбилизатор.

Новый технический результат - стабильность фармацевтической композиции, в данной заявке на изобретение достигается посредством выявления и оптимизации новых неизвестных комбинаций антиоксидантов, органических растворителей и регуляторов pH с макролидными антибиотиками (азитромицином и т.д.). Найденные комбинации обеспечивают получение инъекционного раствора антибиотика, отвечающего основным требованиям, предъявляемым фармакопеями, а именно:

- физико-химическая стабильность лекарственной формы (ЛФ) и действующего вещества;

- низкая токсичность (безопасность);

- сохранение заявленной (надлежащей) антибактериальной активности антибиотика.

1. Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция, включающая азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, характеризующаяся тем, что содержит регулятор рH, антиоксидант, в качестве которого используют аскорбиновую кислоту, или аскорбат натрия, или аскорбат кальция, или пальмитил аскорбат, или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, или метабисульфит натрия, или альфа-токоферол, или тиоглицерин, или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - диметилацетамид, или диметилсульфоксид, или N-метил-2-пирролидон, или 2-пирролидон, или их комбинации, или комбинации органических растворителей с водой, при следующих соотношениях компонентов, масс.%:

азитромицин 5-50
антиоксидант 0,1-0,2
консервант 1-2
регулятор рН до 5
растворители остальное

2. Композиция по п.1 отличающаяся тем, что включает дополнительно солюблизатор, полоксамеры или полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат, или их комбинации в количестве 1-30%.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит анестетик до 2,0%, в качестве которого используют новокаин, или совкаин, или бупивакаин, или ропивакаин, или лидокаин, или их смеси.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биохимии и представляет собой полипептид, обладающий антимикробной активностью, включающий аминокислотную последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 70% идентичности с аминокислотной последовательностью, соответствующей положениям 1-21 SEQ ID NO:2.

Настоящее изобретение относится к макролидному производному, а именно к гидрату солей эритромицина, который имеет молекулярную формулу C37Н67NO13·A·nH2O, n=1, 5; 2; 3; 3,5; 5; 6 или 11, где А представляет собой лактобионовую кислоту или тиоциановую кислоту; причем n=3; 3,5; 5; 6 или 11, если А является лактобионовой кислотой и n=1,5; 2 или 3, если А представляет собой тиоциановую кислоту, причем гидрат обладает хорошей водорастворимостью и лучшей стабильностью при хранении, что удобно для производства лекарственного средства для лечения и профилактики у людей или животных инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, микоплазмами или хламидиями, которые чувствительны к эритромицину.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии. Способ предусматривает использование рибонуклеазы бактериальной 7P для увеличения эффективности подавления размножения РНК- и ДНК-содержащих вирусов для лечения острых вирусных заболеваний млекопитающих и теплокровных животных.
Изобретение относится к медицине, и в частности к препаратам для терапии опухолевых заболеваний, лечения аллергии, профилактики и общего оздоровления организма человека.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к акушерству и гинекологии. Средство для лечения и профилактики субклинического, клинического, острого и хронического мастита у сельскохозяйственных и домашних животных, включает действующее вещество - трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид и фармацевтически приемлемый носитель - вазелин в соотношении 1:2000.
Изобретение относится к области медицинской вирусологии. Предложен вакцинный штамм вируса гриппа A/17/mallard/Нидерланды/00/95(H7N3), характеризующийся температурочувствительностью и высокой степенью холодоадаптированности.
Изобретение относится к области ветеринарии. Способ включает иммунизацию ассоциированной инактивированной вакциной из равных частей вакцины против сальмонеллезного аборта из штамма бактерий Sal.

Настоящее изобретение в целом относится к области иммунологии, в частности к области укрепления иммунной системы в пожилом возрасте, и представляет собой композицию.
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения бесклеточной вакцины для иммунопрофилактики коклюша. Для этого штаммы Bordetella pertussis выращивают на казеиново-угольном агаре с последующим смывом микробных клеток с поверхности питательной среды и устанавливают в полученной суспензии концентрацию микробных клеток 60-80 ME и рН 8,4±0,1.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения ран, язв, эрозий, ожогов, обморожений, рубцов, а также инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Shigella spp., Escherichia spp., Salmonella spp., Proteus spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Klebsiella spp., Antracoides spp., Cryptococcus spp., патогенными грибами рода Microsporum, Trichophyton, Nocardia, Aspergillus, дрожжеподобными грибами рода Candida (в т.ч.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственное средство комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта, включающее комплекс метронидазола и хлоргексидина в сочетании с фузидином натрия, подсластители и фармацевтически приемлемую гелевую основу, при следующем соотношении компонентов, г: фузидин натрия 1,8-2,2; метронидазол 0,9-1,1; хлоргексидина биглюконат (в виде 20% раствора хлоргексидина биглюконата) 0,42-0,58, в количестве, эквивалентном хлоргексидину 0,08-0,12; натрия сахаринат 0,1-0,3; глициризинат моноаммония (ММ 100) 0,006-0,008; аэросил 200 (кремния диоксид коллоидный) 5,5-6,0; парафин жидкий (масло вазелиновое) остальное до 100 г.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения гидрогелевого материала лечебного назначения, включающего смешивание водного раствора альгината натрия и лекарственного препарата.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для топической доставки к коже субъекта, содержащую донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль; полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

Изобретение относится к применению 2-нитрогетерилтиоцианатов, в частности производных 4-родано-5-нитропиримидина и 2-родано-3-нитропиридина, соответствующих общей формуле (I), возможно в кристаллическом виде, или в виде их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами или основаниями, обладающих активностью в отношении штаммов грибов, возбудителей грибковых инфекций, для получения фармацевтических композиций, пригодных для местного способа использования.

Изобретение относится к способу получения водной суспензии кремниевых нанокристаллических частиц для биомедицинских применений. Заявленный способ характеризуется тем, что на поверхности кремниевых пластин формируют пленку пористого кремния толщиной от 1 до 100 мкм и пористостью от 50 до 80%.

Биогель // 2503464
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Созданы агент для формирования биогеля, биогели для гемостаза, закрытия ран, тканевой инженерии или направленной доставки лекарственных средств.
Изобретение относится к медицине и косметологии и представляет собой композицию для лечения или предупреждения выпадения волос в форме геля, содержащую 0,08-0,8% натриевой соли нефракционированного гепарина, 0,15-3% эмульсии липидных нанокомплексов, 0,5-2% загустителя, 0,1-0,2% эмульгатора, 0,03-1,3% нейтрализующего агента, 0,01-0,03% консерванта и растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды или полиол - остальное.
Композиция для лечения окислительного стресса содержит шарики липоевой кислоты или одной из ее солей и, по меньшей мере, одну липофильную окружающую среду. Шарики липоевой кислоты представляют собой частицы, состоящие из инертной сердцевины (ядра), покрытой липоевой кислотой, которая в свою очередь покрыта первым слоем изолирующего полимерного вещества и вторым полимерным слоем, резистентным (устойчивым) при желудочном значении рН.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и иммунологии. Предложен способ получения вакцины с применением обратимого латекса.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ введения наночастиц золота в организм путем местного нанесения на кожу, отличающийся тем, что наносится препарат следующего состава: 0,1 мл 96% раствора диметилсульфоксида на 1 мл гелевой основы с наночастицами золота d=140 нм, либо препарат следующего состава: 0,1 мл 20% раствора тиофансульфоксида на 1 мл гелевой основы с наночастицами золота d=140 нм, при этом участки кожи после нанесения наночастиц золота в комплексе с сероорганическими соединениями должны быть подвергнуты ультразвуковому воздействию с частотой 1 МГц, мощностью 2 Вт и продолжительностью 2 минуты.

Настоящее изобретение относится к макролидному производному, а именно к гидрату солей эритромицина, который имеет молекулярную формулу C37Н67NO13·A·nH2O, n=1, 5; 2; 3; 3,5; 5; 6 или 11, где А представляет собой лактобионовую кислоту или тиоциановую кислоту; причем n=3; 3,5; 5; 6 или 11, если А является лактобионовой кислотой и n=1,5; 2 или 3, если А представляет собой тиоциановую кислоту, причем гидрат обладает хорошей водорастворимостью и лучшей стабильностью при хранении, что удобно для производства лекарственного средства для лечения и профилактики у людей или животных инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, микоплазмами или хламидиями, которые чувствительны к эритромицину.

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций. Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция включает азитромицин, растворители иили сорастворители, консервант, антиоксидант. В качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту, или аскорбат натрия, или аскорбат кальция, или пальмитил аскорбат, или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, или метабисульфит натрия, или альфа-токоферол, или тиоглицерин, или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - диметилацетамид, или диметилсульфоксид, или N-метил-2-пирролидон, или 2-пирролидон, или их комбинации, или комбинации органических растворителей с водой, при следующих соотношениях компонентов, масс.: азитромицин 5-50, антиоксидант 0,1-0,2, консервант 1-2, регулятор pH до 5, растворители - остальное.Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция на основе азитромицина обладает широким спектром антимикробного действия и пригодна для внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 11 пр.

Наверх