Способ лечения хронических ран
Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, гнойной хирургии, и может быть использована при лечении хронических ран. Для этого предложены варианты способов лечения хронических ран, включающие удаление из раны части некротической или иной нежизнеспособной ткани и последующее нанесение на здоровую ткань системы сольватации внеклеточного полимерного вещества. Указанная система включает водный раствор агента, изолирующего ионы металла, поверхностно-активное вещество и буферное вещество. При этом осмолярность системы сольватации составляет от примерно 1000 до примерно 4000 миллиосмоль растворенного вещества на литр. Также предложено устройство для лечения данной патологии, включающее приспособление для очищения раны, резервуар с системой сольватации внеклеточного полимерного вещества и приспособление для аспирации. Предложен набор для ухода за больными, имеющими хронические раны, включающий поднос, шприц, сосуд с системой сольватации внеклеточного полимерного вещества и инструкцию в печатном виде. Предложенная группа изобретений обеспечивает эффективное лечение хронических ран за счет введения биосовместимой со здоровыми тканями системы сольватации внеклеточного полимерного вещества, включающей компоненты, препятствующие связыванию полимерных цепей во внеклеточном полимерном веществе матрицы биопленки и способствующих переводу их в раствор для наиболее полного удаления из раны. 4 н. и 63 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр., 3 ил.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение относится к лечению хронических ран.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Миллионы людей страдают от хронических ран, что приводит к существенным затратам на госпитализацию и прочим финансовым издержкам и неудобствам. Диабетики и лица, страдающие другими нарушениями кровообращения, подвержены образованию диабетических и трофических язв. Пациенты, находящиеся в парализованном, бессознательном или тяжелом ослабленном состоянии, подвержены образованию пролежней. Несмотря на то что существует целый ряд способов лечения хронических ран, многие виды ран не поддаются лечению в достаточной мере. В некоторых случаях единственным возможным средством лечения является ампутация пораженной части тела.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что хронические раны можно лечить путем удаления по меньшей мере части некротической или иной нежизнеспособной ткани из раны и нанесения на здоровую или излечимую ткань в указанной ране системы сольватации внеклеточного полимерного вещества (ВПВ), которая включает агент, секвестрирующий ионы металла, поверхностно-активное вещество (сурфактант) и буферное вещество. Указанные этапы очищения раны и нанесения предпочтительно совмещены путем нанесения указанной системы сольватации при достаточной скорости потока или достаточном давлении с целью удаления по меньшей мере части нежизнеспособной ткани из раны.
[0004] Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения хронической раны, включающий нанесение на здоровую или излечимую ткань в указанной ране системы сольватации ВПВ, включающей агент, секвестрирующий ионы металла, поверхностно-активное вещество и буферное вещество и обладающей осмолярностью от примерно 1000 до примерно 4000 миллиосмоль (мосмоль).
[0005] В другом своем аспекте, настоящее изобретение обеспечивает устройство для лечения хронической раны, включающее приспособление для очищения раны; резервуар, содержащий систему сольватации ВПВ, включающую агент, секвестрирующий ионы металла, сурфактант и буферное вещество, который сообщается с возможностью прохождения жидкости с приспособлением для нанесения указанной системы сольватации на рану; и приспособление для аспирации, которое удаляет по меньшей мере часть удаляемой некротической или иной нежизнеспособной ткани, а также избыток системы сольватации из указанной раны. Приспособление для нанесения системы сольватации также предпочтительно служит в качестве приспособления для очистки раны посредством нанесения указанной системы сольватации при достаточной скорости потока или достаточном давлении с целью удаления по меньшей мере части нежизнеспособной ткани из указанной раны.
[0006] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор для ухода за больным при лечении хронической раны, включающий поднос; шприц; сосуд, содержащий систему сольватации ВПВ, включающую агент, секвестрирующий ионы металла, сурфактант и буферное вещество; и инструкцию в печатном виде, описывающую надлежащее применение указанного набора для лечения хронических ран.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0007] На Фиг.1 представлен вид в перспективе хронической раны на ноге, которую подвергают лечению при помощи раскрытой в данном описании системы сольватации;
[0008] На Фиг.2 представлен вид в перспективе устройства для лечения хронических ран; и
[0009] На Фиг.3 представлен вид в перспективе набора для лечения в домашних условиях хронических ран.
[0010] Сходные числовые обозначения на разных чертежах используются для указания сходных элементов. Детали на чертежах выполнены без соблюдения масштаба.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
[0011] В нижеприведенном подробном описании раскрыты частные варианты реализации, и настоящее изобретение не ограничено указанными вариантами. Все значения массы, количества и отношения приведены в настоящем описании по массе, если не указано иное. Приведенные ниже термины имеют следующие значения.
[0012] Фраза "противомикробное вещество" обозначает вещество, способное количественно уменьшать популяцию одного или нескольких видов аэробных или анаэробных бактерий в хронических ранах более чем на 90% (т.е. по меньшей мере на величину логарифма первого порядка).
[0013] Термины "прикрепленный" и "прилепившийся" в отношении бактериальной биопленки и поверхности обозначают, что биопленка размещена на поверхности и по меньшей мере частично покрывает ее, а также обладает некоторой степенью устойчивости к отделению от указанной поверхности. Так как природа подобного взаимодействия является сложной и малоизученной, при использовании указанных терминов не понимается никакой конкретный механизм прикрепления или прилипания.
[0014] Фраза "бактериальная биопленка" обозначает колонию бактерий, прикрепленную к поверхности, где организмы, составляющие указанную колонию, содержатся внутри матрицы ВПВ, выработанной бактериями.
[0015] Термин "биосовместимый" в отношении вещества обозначает, что вещество не оказывает значительного пагубного или неблагоприятного воздействия на организм.
[0016] Фраза "хроническая рана" обозначает рану, содержащую на своей поверхности нежизнеспособную или иную аномальную ткань, которая не способна излечиться в течение медицински приемлемого промежутка времени (т.е. в течение одного-двух месяцев) при помощи естественных процессов излечивания.
[0017] Термин "очистить рану" в отношении нежизнеспособной ткани, прикрепленной в хронической ране, обозначает срезать или иным способом удалить ткань, в результате чего она более не прикреплена к ране. Использование указанного термина не подразумевает конкретного механизма очистки раны.
[0018] Термины "отделение", "удаление" и "нарушение" в отношении бактериальной биопленки, прикрепленной или прилипающей к поверхности, обозначают, что по меньшей мере значительная часть биопленки, изначально присутствовавшей на поверхности, более не прикреплена или прилеплена к указанной поверхности. Использование указанного термина не подразумевает конкретного механизма отделения, удаления или нарушения биопленки.
[0019] Термин "нежизнеспособный" в отношении ткани раны обозначает ткань, в достаточной мере лишенную жизни, из-за чего она не может залечиться самостоятельно.
[0020] Термин "осмоляльность" обозначает число осмолей растворенного вещества на килограмм растворителя и измеряется при помощи осмометра с понижением точки замерзания модели 5002 Osmette A™ (Precision Systems, Inc.).
[0021] Термин "осмолярность" обозначает число осмолей растворенного вещества на литр раствора. Осмолярность может быть легко вычислена на основе измерений осмоляльности.
[0022] Фраза "секвестрирующий агент" обозначает химическое соединение, которое объединяется с другим веществом, в частности ионом металла, и снижает или предотвращает выход указанного вещества из раствора. Фраза "агент, секвестрирующий ионы металла" обозначает секвестрирующий агент, связывающий один или несколько ионов металлов, таких как щелочные металлы (т.е. литий, натрий, калий, рубидий, цезий или франций), щелочноземельные металлы (т.е. бериллий, магний, кальций, стронций, барий или радий), железо и т.п., и снижающий или предотвращающий выход ионов указанных металлов из раствора.
[0023] Термин "сольватация" обозначает формирование раствора или дисперсии, содержащей растворитель или иной носитель, в котором растворено или суспендировано растворенное вещество.
[0024] Термин "рана" обозначает отверстие в коже, через которое обнажается подкожная или более глубокая ткань (т.е. подкожный жир, мышцы или иная ткань).
[0025] На Фиг.1 ногу 10 с хронической раной 12 (в данном случае с трофической язвой) можно подвергать лечению при помощи приспособления для гидроочищения 14, которое наносит систему сольватации ВПВ согласно настоящему изобретению на рану 12 при достаточной скорости потока или достаточном давлении для удаления нежизнеспособной ткани. Для обеспечения приспособления 14 можно применить или приспособить множество устройств, включая устройства для очищения ран Pulsavac™ и Pulsavac Plus™ (Zimmer, Inc.), ультразвуковое устройство для очищения ран SonicOne™ (Misonix, Inc.), систему гидрохирургии Versajet™ (Smith & Nephew, Inc.), систему гидрохирургии SpineJet™ (HydroCision, Inc.) и систему гидроочищения MHS™ (Medtronic Xomed, Inc.). Приспособление 14 можно подключить или соединить с подходящим источником энергии (т.е. аккумуляторной батареей или низковольтным трансформатором) для обеспечения работы насоса (не показан на Фиг.1) в приспособлении 14. Систему сольватации можно наносить из резервуара, такого как мешок 16, который сообщается с возможностью прохождения жидкости с приспособлением 14 через трубку 18 и клапан 20. При желании из резервуара, такого как мешок 22, который сообщается с приспособлением 14 через трубку 24 и клапан 26, можно подавать стерильный физиологический раствор или иную подходящую смачивающую жидкость. При желании можно использовать и другие способы очищения раны в сочетании с приспособлением 14, включающие обрезание или соскабливание нежизнеспособной ткани при помощи скальпеля, ножниц, тампона, пластиковой палочки, шпателя или другого подходящего инструмента, такого как микроочиститель Straightshot™ М4 (Medtronic Xomed, Inc.). Удаленная нежизнеспособная ткань, экссудат раны, остаток раствора системы сольватации, остаток физраствора или иной смачивающей жидкости (если ее используют), а также прочие твердые или жидкие остатки можно собирать в поддон 24. Абсорбирующая прокладка 26, выполненная из нетканого или иного подходящего материала, может способствовать удержанию по меньшей мере жидких остатков в поддоне 24. Во избежание дальнейшего заражения при завершении обработки при желании на рану 12 может быть наложена повязка (не показана на Фиг.1).
[0026] На Фиг.2 представлен вид в перспективе другого устройства 200, используемого в способе согласно настоящему изобретению. Разнообразные приспособления можно использовать или приспособить для обеспечения устройства 200, включая систему лечения ран V.A.C. Instill™ фирмы KCI Licensing (Сан Антонио, Техас) и систему лечения Invia™ или систему аспирации Dominant™ 35c/I (обе - фирмы Medela Healthcare U.S.). Устройство 200 включает корпус 202 с ручкой 204. Для управления работой устройства 200 можно использовать сенсорный дисплей 206. Систему сольватации согласно настоящему изобретению можно подавать из мешка или иного подходящего резервуара (например, мешка, подобного изображенному на Фиг.1) на хроническую рану по трубке 208. Скрученный конец трубки 208 может быть соединен с подходящим подающим наконечником (не показан на Фиг.2), через который систему сольватации согласно настоящему изобретению можно доставлять в рану. Для удержания трубки 208 на устройстве 200 можно использовать плечевой зажим 210. Удаленную нежизнеспособную ткань, экссудат раны, остаток раствора системы сольватации, остатки физраствора или иной смачивающей жидкости (если она используется), а также прочие твердые или жидкие остатки можно собирать из раны при помощи подходящего аспирационного наконечника (не показан на Фиг.2), соединенного со скрученным концом трубки 212. Другой конец трубки 212 прикреплен к соединению 215 на корпусе 202, через которое собранные твердые или жидкие остатки попадают в насос (не показан на Фиг.2) внутри корпуса 202. Для удержания трубки 212 на устройстве 200 можно применять плечевой зажим 214. Для сбора и последующего удаления твердых и жидких остатков, проходящих через насос, можно применять съемную канистру 216. Фиксирующую кнопку 218 и связанный с ней зажим или иной удерживающий механизм (не показан на Фиг.2) можно применять для фиксации канистры 216 в устройстве 200 до того момента, когда желательно удалить канистру 216.
[0027] Устройство, показанное на Фиг.2, само по себе не доставляет систему сольватации согласно настоящему изобретению к ране. Удаление нежизнеспособной ткани может быть выполнено с использованием любого удобного способа, включая обрезание или соскабливание, описанные выше, или путем отделения нежизнеспособной ткани при помощи подаваемого отдельно потока жидкости, такого как поток стерильного физраствора под давлением. Устройство, изображенное на Фиг.2, можно при желании модифицировать с целью обеспечения подачи под давлением раствора системы сольватации, например, путем добавления подходящего отдельного насоса или путем модификации существующего насоса или связанных с ним трубок в устройстве 200, благодаря чему в устройстве 200 становится возможным создать достаточную скорость потока или достаточное давление для гидроочищения и достаточную силу отсоса для удаления твердых и жидких остатков из раны. Устройство, изображенное на Фиг.2, также можно модифицировать для обеспечения дополнительных мер по предотвращению выживания бактерий, их повторного роста или создания новых колоний в ране; подобные модификации включают подвергание раны воздействию света (например, ультрафиолетовых лучей или света с иной длиной волны, подаваемого в некогерентном виде или в виде лазерного излучения), звуковых волн (например, ультразвука), газов (например, азота или кислорода), а также нагреванию, охлаждению или воздействию веществ, поглощающих, образующих комплексы, связывающих или заменяющих бактерии или их питательные элементы, такие как железо или сахара.
[0028] На Фиг.3 приведен вид в перспективе набора для ухода за пациентом (например, домашнего или дорожного набора), который можно применять в способе согласно настоящему изобретению. Набор 300 включает поднос 302, который может быть выстлан абсорбирующей прокладкой 304. Поднос 302 также может включать или иным способом поставляться со шприцом 306, инструкцией в печатном виде 308, описывающей надлежащее использование набора 300 при лечении хронических ран в домашних условиях, и бутылочкой 310 либо иным подходящим сосудом, содержащим систему сольватации согласно настоящему изобретению. Набор 300 может также включать один или несколько инструментов для очищения раны (не показаны на Фиг.3), таких как ножницы, нож или тампон, и одну или несколько повязок (также не показаны на фиг.3), накладываемых на рану после обработки. Шприц 306 может, например, обладать емкостью от примерно 50 до примерно 75 ее (т.е. примерно 60 ее), а бутылочка 310 может, например, обладать емкостью, в от 2 до 5 раз превышающей емкость шприца 306. Набор 300 может отпускаться без рецепта или по рецепту, но отпуск по рецепту является предпочтительным в случаях, когда может требоваться осуществление дальнейшего осмотра раны специалистом после того, как набор 300 и дополнительные разрешенные дозы системы сольватации исчерпаны.
[0029] Хронические раны, поддающиеся лечению при помощи способа согласно настоящему изобретению, обычно содержат крупные колонии одного или нескольких аэробных или анаэробных организмов, развивающиеся на одной или нескольких биопленках. Если хроническая рана является застарелой, в ней может присутствовать больше анаэробных, чем аэробных, организмов. Примеры организмов, которые могут содержать биопленки в хронических ранах, включают виды рода Staphylococcus (например, обычная флора кожи, включающая S. epidermidis, S. Corynebacterium и S. Brevibacterium, и типичные патогены, включая S. aureus), прочие элементы обычной флоры кожи, включая Proprionibacterium acnes, и другие патогены, например виды рода Acinetobacter, включая А. baumannii, виды рода Bacillus, включая В. anthracis, виды рода Brucella, включая В. melitensis, виды рода Clostridium, включая С. tetani, виды рода Corynebacterium, включая С. diphtheriae, виды рода Erysipelothrix, включая Е. rhusiopathiae, виды рода Escherichia, включая Е. coli, виды рода Klebsiella, включая K. pneumoniae или K. oxytoca, виды рода Leptospira, включая L. interrogans, виды рода Mycobacteria, включая М. marinum или М. ulcerans, виды рода Proteus, включая Р. mirabilis, P. vulgaris или Р. penneri, виды рода Pseudomonas, включая Р. aeruginosa или Р. maltophilia, виды рода Stenotrophomonas, включая S. maltophilila, бета-гемолитические стрептококки рода Streptococcus, включая S. pyogenes или S. agalactiae, виды рода Тreponеmа, включая Т. pallidum, и виды рода Yersima, включая Y. pestis.
[0030] Рана может гноиться или выделять другой экссудат, отекать, краснеть, причинять боль, приводить к местному повышению температуры, воспалению соединительной ткани вокруг раны, восходящему заражению или изменению внешнего вида грануляционной ткани (например, обесцвечивание, кровотечение или рыхлость). Рана может быть вызвана или усугублена множеством внешних факторов, включая царапины, ожоги, сдавливание, влажность, хирургическую операцию или травму. Однако зачастую рана может быть вызвана или усугублена, и переходит в хроническую стадию под воздействием множества внутренних факторов, включая ослабленную систему кровообращения (например, у многих больных диабетом), ослабленную иммунную систему или заболевания, включая импетиго, фолликулит, рожистое воспаление, панникулит или некротизирующий фасциит. Хронические раны ног и ступней у больных диабетом часто содержат колонии S. aureus и бета-гемолитических стрептококков, особенно плохо заживляются и особо интересны с точки зрения лечения при помощи способа согласно настоящему изобретению, так как подобное лечение может помочь избежать ампутации. Рана может располагаться на других частях тела или конечностях и может присутствовать не только у человека (включая взрослых, детей и престарелых), но и у животных (включая скот, домашних животных, животных цирка и зоопарка и диких животных).
[0031] Систему сольватации согласно настоящему изобретению можно применять для разрушения бактериальных биопленок в хронических ранах, и следовательно, она может спососбствовать отделению, удалению или разрушению биопленок. Предпочтительно, указанная система сольватации биосовместима со здоровыми и излечимыми тканями раны и желательно не содержит компонентов, которые могли бы повредить подобные ткани или затруднить процесс заживления раны. Предпочтительно, система сольватации согласно настоящему изобретению обладает достаточно низкой вязкостью, что позволяет легко внести указанную систему в рану, используя, например, систему распыления или иной способ распыления, лаваж, аэрозольное орошение, промокание, затекание или капельный способ. Предпочтительно, указанную систему сольватации можно легко удалить с обрабатываемого участка при помощи последующей аспирации, промывки, ополаскивания, осушения или абсорбции (например, при помощи абсорбирующей прокладки или иного подходящего материала). Без ограничения какой-либо теорией, агент, секвестрирующий ионы металла, может образовывать комплексы, связывать или иным способом удерживать ионы, которые могли бы сшивать, формировать мостики или иным способом содействовать связыванию полимерных цепей в ВПВ матрице. Указанный сольватирующий агент может затем окружать несвязанные полимерные цепи или фрагменты, нарушая матрицу, сольватировать несвязанные полимерные цепи или фрагменты и переводить их в раствор или суспензию так, что их можно легко вымыть или иным способом удалить с участка раны при помощи, например, дополнительных объемов системы сольватации или иного промывающего агента.
[0032] Системы сольватации, используемые в некоторых способах лечения тканей, описаны в патенте США № US 2007/0264296 А1 и опубликованной заявке РСТ № WO 2007/134055 А1. Системы сольватации, описанные в указанных публикациях, особенно полезны при лечении заболеваний уха, горла и носа, например лечении отита, холестеатомы и риносинусита. В целом, указанные системы сольвации не обладают достаточной осмолярностью для эффективного лечения хронических ран, но их можно приспособить для применения при лечении хронических ран. Реснитчатая ткань, подобная ткани уха, горла и носа, довольно нежна, и во избежание повреждения волосков желательно использовать системы с низкой осмолярностью, например осмолярностью от примерно 300 до примерно 900 мосмоль. При лечении хронических ран, предпочтительно использовать систему сольватации ВПВ со значительно более высокой осмолярностью, например с осмолярностью от примерно 1000 до примерно 4000 мосмоль, более предпочтительно от примерно 1500 до примерно 2600 мосмоль. Благодаря этому можно ускорить лечение или заживление раны.
[0033] Агент, секвестрирующий ионы металла, предпочтительно представляет собой слабую кислоту, степень кислотности которой достаточна для связывания одного или нескольких ионов металлов в матрице ВПВ, но недостаточна для того, чтобы нанести вред здоровой или излечимой ткани раны. Особое внимание обращают на ионы таких металлов, как натрий, кальций и железо (из-за большой вероятности их вовлечения в целевых бактериальных биопленках). Указанный агент, секвестрирующий ионы металла, предпочтительно растворим в воде и не обладает излишней токсичностью. Примеры кислот включают, но не ограничены карбоновыми кислотами, двухосновными кислотами или трехосновными кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, щавелевая кислота, оксаминовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, аспарагиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, иминодиуксусная кислота, глутаровая кислота, 2-кетоглутаровая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, лимонная кислота, глюкуроновая кислота, муциновая кислота, нитрилотрехуксусная кислота, салициловая кислота, кетопимелиновая кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, хлорминдальная кислота, фенилуксусная кислота, фталевая кислота и ортоборная кислота; неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, ортофосфорная кислота и фосфоновая кислота; а также смесями указанных выше кислот. Предпочтительной кислотой является лимонная кислота. Агент, секвестрирующий ионы металла, может, например, присутствовать в концентрации по меньшей мере примерно 0.01 М, по меньшей мере примерно 0.05 М или по меньшей мере примерно 0.1 М, например от примерно 0.01 до примерно 1.5 М. Повышенное содержание агента, секвестрирующего ионы металла, может ускорять разрушение биопленки.
[0034] Система сольватации согласно настоящему изобретению также включает поверхностно-активное вещество (сурфактант). Указанный сурфактант желательно растворим в воде и не токсичен. Примеры сурфактантов включают анионные сурфактанты, неионные сурфактанты, катионные сурфактанты и цвиттер-ионные сурфактанты. Примеры анионных сурфактантов включают, но не ограничены С6-С24 алкилбензенсульфонатами; С6-С24 олефинсульфонатами; С6-С24 парасульфонатами; куменсульфонатами; ксиленсульфонатами; С6-С24 алкилнафталинсульфонатами; С6-С24 алкил- или диалкилдифенилэфирсульфонатами или дисульфонатами, С4-С24 моно- или диалкилсульфосукцинатами; сульфонатами или сульфатами жирных кислот; С6-С24 сульфатами спиртов (например, C6-C12 сульфатами спиртов); С6-С24 сульфатами простых эфиров спиртов, которые содержат от 1 до 20 этиленоксидных групп; C4-C24 простыми эфирами алкил-, арил- или алкиларилфосфатов или их алкоксилированными аналогами, которые содержат от 1 до примерно 40 этиленовых, пропиленовых или бутиленовых оксидных групп; а также смеси указанных выше соединений. Например, указанный анионный сурфактант может представлять собой хенодезоксихолат натрия, соль N-лауроилсаркозина натрия, додецилсульфат лития, натриевую соль 1-октансульфоновой кислоты, гидроксид холата натрия, дезоксихолат натрия, додецилсульфат натрия (также известный как лаурилсульфат натрия) или гликодезоксихолат натрия.
[0035] Примеры катионных сурфактантов включают, но не ограничены соединениями четвертичных аминов, имеющими формулу:
где каждый из R, R', R" и R'" представляет собой группу C1-C24 алкила, арила или арилалкила, которая может включать один или несколько гетероатомов Р, О, S или N, а Х представляет собой F, Cl, Br, I или акилсульфат. Например, катионный сурфактант может представлять собой гексадецилпиридиния хлорид моногидрат или гексадецилтриметиламмония бромид.
[0036] Примеры неионных сурфактантов включают, но не ограничены С6-С24 этоксилатами спиртов (например, С6-С14 этоксилатами спиртов), которые содержат от 1 до примерно 20 этиленовых оксидных групп (например, от примерно 9 до примерно 20 этиленовых оксидных групп); С6-С24 алкилфенолэтоксилатами (например, C8-C10 алкилфенолэтоксилатами), которые содержат от 1 до примерно 100 этиленовых оксидных групп (например, от примерно 12 до примерно 20 этиленовых оксидных групп); С6-С24 алкилполигликозидами (например, С6-С20 алкилполигликозидами), которые содержат от 1 до примерно 20 гликозидных групп (например, от примерно 9 до примерно 20 гликозидных групп); С6-С24 этоксилатами, пропоксилатами или глицеридами простых эфиров жирных кислот; С4-С24 моно- или диалканоамидами; а также смесями указанных выше соединений. Например, указанный неионный сурфактант может представлять собой полиоксиэтиленгликольдодецила эфир, N-деканоил-N-метилглюкамин, дигитонин, n-додецил B-D-мальтозид, октил B-D-глюкопиранозид, октилфенола этоксилат, полиоксиэтилен (8) изооктилфенила эфир, полиоксиэтиленсорбитана монолаурат или полиоксиэтилен (20) сорбитана моноолеат.
[0037] Примеры цвиттер-ионных сурфактантов включают, но не ограничены аминоалкилсульфонатами, имеющими формулу:
где каждый из R, R', R" и R"' представляет собой группу C1-C24 алкила, арила или арилалкила, которая может включать один или несколько гетероатомов Р, О, S или N; оксидами аминов, имеющими формулу:
где каждый из R, R' и R" представляет собой группу C1-C24 алкила, арила или арилалкила, которая может включать один или несколько гетероатомов Р, О, S или N; и бетаинами, имеющими формулу:
где каждый из R, R' и R" представляет собой группу C1-C24 алкила, арила или арилалкила, которая может включать один или несколько гетероатомов Р, О, S или N, a n равно от примерно 1 до примерно 10. Например, цвиттер-ионный сурфактант может представлять собой 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-2-гидрокси-1-пропансульфонат, 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат (иногда именуемый CHAPS), внутреннюю соль 3-(децилдиметиламмонио)пропансульфоната (иногда именуемую каприлилсульфобетаином) или N-додецил-N,N-диметил-3-аммонио-1-пропансульфонат.
[0038] Предпочтительные указанные сурфактанты включают алкилсульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты и цвиттер-ионные сурфактанты. Предпочтительные сурфактанты могут быть получены в чистом виде или, в некоторых случаях, при использовании таких продуктов, как жидкое мыло Castile. Указанный сурфактант может, например, присутствовать в концентрации по меньшей мере примерно 0.002 М, по меньшей мере примерно 0.005 М, или по меньшей мере примерно 0.01 М, например от примерно 0.002 до примерно 1 М, от примерно 0.005 до примерно 0.7 М или от примерно 0.01 до примерно 0.5 М. Будучи выраженным по массе, сурфактант предпочтительно составляет свыше 0.2% от массы системы сольватации и может составлять, например, от примерно 0.3% до примерно 30%, от примерно 0.5% до примерно 25% или от примерно 1% до примерно 20% системы сольватации. Повышенное содержание сурфактанта может ускорять разрушение биопленки.
[0039] Система сольватации согласно настоящему изобретению также включает буферное вещество. Указанное буферное вещество предпочтительно поддерживает рН системы сольватации на подходящем для контактирования с раной уровне, например при рН выше примерно 4 или выше примерно 5. Например, система сольватации может быть забуференной до почти нейтрального рН, например при рН выше примерно 5 и ниже примерно 8.5. Буферные вещества могут составлять, например, до примерно 50% системы сольватации. Примеры буферных веществ включают, но не ограничены хлоридом калия, глицином, гидрофталатом калия, натрийбарбиталом и цитратом натрия. Если агент, секвестрирующий ионы металла, представлен слабой кислотой, буферное вещество желательно представляет собой соль указанной кислоты.
[0040] Система сольватации также включает воду. Вода может быть дистиллированной, деионизированной или стерилизованной. Вода может составлять, например, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 75% системы сольватации.
[0041] Система сольватации согласно изобретению может по желанию включать различные дополнительные компоненты, включая неводные растворители (например, спирты), противомикробные агенты, терапевтические агенты и разнообразные адъюванты. Системы сольватации, не содержащие противомикробных агентов, могут быть предпочтительными в некоторых случаях, например, если существует риск, что противомикробный агент может привести к появлению более резистентных бактерий. Системы сольватации, содержащие один или несколько противомикробных агентов, в особенности один или несколько противомикробных агентов местного действия (т.е. антибиотиков, которые могут быть нанесены на кожу и которые в совокупности со способом согласно настоящему изобретению наносят на хроническую рану), могут быть предпочтительными в других случаях. Матрица ВПВ может позволять биопленке прилипать к подлежащей поверхности ткани, при этом защищая заключенные в нее организмы. Бактерии в подобной биопленке могут быть примерно в 100-1000 раз более устойчивыми к действию антибиотиков, чем свободнорасположенные бактерии. После того как биопленка разрушена до несвязанных полимеров или фрагментов и сольватирована или иначе нарушена указанной системой сольватации, противомикробный агент может значительно более эффективно воздействовать на оставшиеся бактерии. Примеры противомикробных агентов включают соединения с активным кислородом, такие как пероксид водорода, изолированные или находящиеся в равновесии или изолированные перкислоты, такие как хлорпербензойные кислоты, перуксусная кислота, пергептановая кислота, пероктановая кислота, пердекановая кислота, пермуравьиная кислота, перлимонная кислота, пергликолевая кислота, пермолочная кислота, пербензойная кислота, и моноэфирные перкислоты, производные двухосновных кислот или диэфиров, такие как адипиновая, янтарная, глутаровая или малоновая кислота; амфениколы; ампициллины; анзамицины; бета-лактамы, такие как карбацефемы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, монобактамы, оксацефемы, пенициллины и любые их производные; карбоксильные эфиры, такие как р-гидроксиалкилбензоаты и алкилциннаматы; соли хитозана; липиды кубической фазы; галлийсодержащие противомикробные агенты, такие как ацетилацетонат галлия, бромид галлия, хлорид галлия, фторид галлия, йодид галлия, мальтолат галлия, нитрат галлия, нитрид галлия, перколат галлия, фосфид галлия и сульфат галлия; соединения йода и прочие соединения активных галогенов, такие как йод, интергалоиды, полигалоиды, гипохлориты металлов, хлорноватистая кислота, гипобромиты металлов, бромоватистая кислота, хлоро- и бромогидантоины, диоксид хлора и хлорит натрия; линкозамиды; макролиды; нитрофураны; органические пероксиды, включая бензоилпероксид и алкилбензоилпероксиды; озон; фенольные производные, включая о-фенилфенол, о-бензил-р-хлорфенол, терт-амилфенол и C1-С6 алкилгидроксибензоаты; соединения четвертичного аммония, такие как алкилдиметилбензилхлорид аммония и диалкилдиметилхлорид аммония; хинолины; выделители атомарного кислорода; сульфонамиды; сульфоны; сульфоновые кислоты, такие как додецилбензенсульфоновая кислота; тетрациклины; ванкомицин; а также производные и смеси указанных выше соединений. Многие из указанных агентов представляют целые классы, содержащие конкретные полезные вещества, возможность индивидуального применения которых будет ясна специалисту. Например, примеры пенициллинов включают, но не ограничены амдиноциллином, амдиноциллин пивоксилом, амоксициллином, ампициллином, апалциллином, аспоксициллином, аксидоциллином, азлоциллином, акампициллином, бакампициллином, бензилпенициллиновой кислотой, бензилпенициллин натрием, карбенициллином, кариндациллином, клометоциллином, клоксациллином, циклациллином, диклоксациллином, эпициллином, фенбенициллином, флоксациллином, гетациллином, ленампициллином, метампициллином, метициллин натрием, мезлоциллином, нафциллин натрием, оксациллином, пенамециллином, пенетаматгидриодидом, пенициллин G бенетамином, пенициллин G бензафином, пенициллин G бензидриламином, пенициллин G кальцием, пенициллин G гидрабамином, пенициллин G калием, пенициллин G прокаином, пенициллином N, пенициллином О, пенициллином V, пенициллин V банзафином, пенициллин V гидрабамином, пенимепициклином, фенефициллин калием, пиперациллином, пивампициллином, пропициллином, хинациллином, сульбенициллином, сультамициллином, талампициллином, темоциллином, тикарциллином и их смесями между собой и с другими веществами (например, пенициллины в смеси с клавулановой кислотой, такие как смесь амоксициллина и клавулановой кислоты, выпускаемая под маркой Augmentin™ фирмой GlaxoSmithKline).
[0042] Предпочтительно, указанный противомикробный агент способен количественно уменьшать популяцию одного или нескольких видов аэробных или анаэробных бактерий в хронических ранах более чем на 99% (т.е. по меньшей мере на величину логарифма второго порядка), более чем на 99.9% (т.е. по меньшей мере на величину логарифма третьего порядка), более чем на 99.99% (т.е. по меньшей мере на величину логарифма четвертого порядка) или более чем на 99.999% (т.е. по меньшей мере на величину логарифма пятого порядка).
[0043] Примеры терапевтических агентов включают любые вещества, подходящие для применения при лечении ран, включая обезболивающие средства, противохолинергические средства, противогрибковые агенты, стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, противопаразитарные агенты, противовирусные агенты, биостатические соединения, хемотерапевтические/противоопухолевые агенты, цитокины, иммуносупрессоры, нуклеиновые кислоты, пептиды, белки, стероидные гормоны, сосудосуживающие средства, витамины, смеси указанных выше веществ и иные терапевтические материалы. Пептиды, селективные к бактериям, могут, например, обеспечивать более успешный или более безопасный терапевтический эффект против некоторых патогенов, чем эффект, достигаемый при использовании антибиотиков широкого спектра воздействия.
[0044] Адъюванты, которые может содержать указанная система сольватации, включают красители, пигменты или иные окрашивающие вещества (например, FD & С красный №3, FD & С красный №20, FD & С желтый №6, FD & С синий №2, D & С зеленый №5, D & С оранжевый №4, D & С красный №8, жженый сахар, диоксид титана, растительные красители, такие как свекольный порошок или бета-каротин, куркума, паприка или иные материалы, известные специалисту); индикаторы; антиоксиданты; противовспениватели и реологические модификаторы, включая загустители и тиксотропы.
[0045] Рана может быть очищена с целью удаления нежизнеспособной ткани при помощи ручных инструментов для очищения, подобных описанным выше. Предпочтительно, рану очищают при помощи направленного потока системы сольватации согласно настоящему изобретению или иной подходящей жидкости. Скорость потока или давление предпочтительно достаточно высоки для того, чтобы обеспечивать быстрое и достаточно полное очищение, и достаточно низки для того, чтобы избежать нежелательной боли или повреждения здоровой или излечимой ткани в указанной ране. Из раны удаляют по меньшей мере часть, а предпочтительно, всю нежизнеспособную ткань.
[0046] Предпочтительно, указанную систему сольватации наносят по меньшей мере в степени, достаточной, чтобы покрыть здоровую или излечимую ткань в ране. В некоторых случаях желательно наносить указанную систему сольватации внутрь раны, а не только на поверхность открытой ткани раны. К ране и к находящейся в ней целевой биопленке должен быть приложен достаточный объем указанной системы сольватации, благодаря чему указанная биопленка и организмы в ее составе были полностью или частично разрушены, сольватированы или удалены либо в ходе обработки, либо в течение определенного времени после обработки. Указанная процедура может включать химическое растворение или механическое разрушение и может сопровождаться разрушением матрикса ВПВ биопленки благодаря связыванию ионов кальция агентом, секвестрирующим ионы металла, а также сольватацией полученных разрушенных фрагментов (например, маннуроновых и гулуроновых кислот) в водном растворе для облегчения их удаления при аспирации, лаваже или удалении иным способом. Высокая скорость потока (например, выше 7 и ниже 20 см3/c) или высокое давление подачи (например, от примерно 30 до примерно 500 кПа, или от примерно 60 до примерно 350 кПа при измерении на выходе насоса с прикрепленным желаемым наконечником) могут способствовать очищению раны и разрушению биопленки. Может быть желательным нанесение достаточного количества системы сольватации на рану с целью удаления гноя или иных, возможно, присутствующих экссудатов, а избыток системы сольватации может вытекать из раны до тех пор, пока цвет указанного избытка системы сольватации не перестанет меняться. Систему сольватации можно оставить на месте, пока она не высохнет или удалится либо поглотится иным способом, или можно позволить системе оставаться на месте в течение определенного времени (например, несколько минут, несколько часов или дольше), после чего ее можно смыть при помощи стерильного физраствора или другой подходящей жидкости. Нанесение системы сольватации и удаление нарушенной или смещенной биопленки можно также повторять желательное число раз с целью более полного удаления вредных организмов.
[0047] Желательно применять указанную систему сольватации в качестве части поэтапного курса лечения, с помощью которого нарушают бактериальную биопленку и предотвращают ее повторное появление. Например, можно применять ряд этапов, которые можно приблизительно отнести к следующим группам: Очищение/Разрушение, Уничтожение, Защита/Покрытие защитным слоем, Аэрирование и Заживление. Этап Очищения/Разрушения может быть выполнен путем нанесения указанной системы сольватации на хроническую рану, как описано выше. Этап Уничтожения может быть выполнен путем нанесения подходящего противомикробного агента на участок раны. Подобного также можно достичь путем включения противомикробного агента в систему сольватации либо путем отдельного нанесения указанного агента в ходе процедуры или после нее (например, местного, орального или систематического введения). В этап Уничтожения также могут входить дополнительные меры, предотвращающие выживание бактерий, повторный рост или реколонизацию раны, например меры, описанные выше применительно к устройству, изображенному на Фиг.2. Этап Защиты/Покрытия защитным слоем можно выполнять путем покрытия по меньшей мере части обрабатываемой раны слоем защитного герметика. Герметик может иметь ряд преимуществ, таких как предотвращение и недопущение реколонизации раны бактериями и новыми формирующими биопленки колониями; снижение воспаления; ускорение заживания раны или восстановление естественной иммунной реакции организма. Указанный герметик может содержать один или несколько противомикробных агентов для дополнительного воздействия на бактериальную биопленку, фрагменты биопленки или бактерии, оставшиеся в ране после этапа Очищения/Разрушения, описанного выше, а также предотвращения их возвращения. Предпочтительный герметик может быть основан на герметике, описанном в патенте США №2007/0264310 А1 с датой регистрации 24 апреля 2007 г. Этап Аэрирования может быть выполнен путем наложения на рану повязки с подходящим отверстием или отверстиями (например, щелями или порами), которые можно оставить открытыми в течение промежутка времени, достаточного для аэрирования обрабатываемой раны. Этап Заживления может быть выполнен, если позволить очищенной, защищенной и, по желанию, изолированной ране вернуться в нормальное состояние, например, при помощи одного или нескольких механизмов естественного заживления, таких как воспалительная реакция, пролиферация фибробластов и коррекция раны.
[0048] Настоящее изобретение дополнительно описано при помощи нижеследующего Примера, в котором все доли и проценты даны по массе, если не указано обратное.
Пример
[0049] Формирование биопленки. Pseudomonas aeruginosa PAO1 (номер АТСС: ВАА-47), Enterococcus faecalis V583 (номер АТСС: 700802) и Staphylococcus aureus Mu50 (номер АТСС: 700699), выращенные на агаровой пластинке, выполненной из триптического соевого бульона (ТСБ, Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, США), привили в ТСБ бульон и выращивали при 37°С со встряхиванием в течение 16 часов. Аликвотную пробу растворили в ТСБ бульоне с получением ряда титров для каждого отдельного типа бактерии. Разбавленные бактерии высеивали для подсчета колониеобразующих единиц (КОЕ). Они были дополнительно разбавлены до 1×106 КОЕ мл-1 и смешаны в равных частях с получением инокулятов. Бульон Bolton (Oxoid Ltd, Бэзингсток, гр. Хэмпшир, Англия) с 50% бычьей плазмой (Biomeda, Фостер Сити, Калифорния, США) использовали как среду для формирования биопленки. Стеклянные пробирки размером 16×150 мм с крышками автоклавировали и в каждую пробирку асептическим образом помещали 7 мл среды формирования биопленки. Нормализованные культуры трех бактерий смешивали и порции нормализованной смеси по 10 мкл культуры в 1×106 КОЕ мл-1 вносили в стеклянные пробирки путем выпуска кончиков пипеток в трубки. Кончик пипетки действует в качестве поверхности для формирования биопленки. Пробирки затем выдерживали при 37°С с встряхиванием в течение 24 часов при 140 об/мин.
[0050] Приготовление системы сольватации. Систему сольватации (ниже обозначенную как "CAZS") готовили с четырьмя значениями осмолярности путем смешивания деионизированной воды, цвиттер-ионного сурфактанта каприлилсульфобетаина (CH3(CH2)9N+(CH3)2CH2CH2CH2SO3 -, CAS 15163-36-7), лимонной кислоты (CAS 77-92-9) и достаточного количества цитрата натрия (CAS 6132-04-3) для буферизации системы до рН 5.5, используя количества компонентов, приведенные ниже в Таблице 1:
| Таблица 1 | |||
| Осмолярность, мосмоль | |||
| Компонент | 830 | 1,586 | 3,628 |
| Каприлилсульфобетаин (г/л) | 5.08 | 5.15 | 5.35 |
| Лимонная кислота (г/л) | 5.78 | 12.5 | 25 |
| Цитрат натрия (г/л) | 55.13 | 120.5 | 240.5 |
| pH | 5.5 | 5.5 | 5.5 |
[0051] Инкубация со сфоримрованными биопленками. В несколько заходов сформированные биопленки промывали и инкубировали тремя растворами CAZS, затем смешивали с раствором гентамицин сульфата (30 мкг/мл) (МР Biomedicals, Иллкирх, Франция) в дистиллированной воде или с раствором 2,4,4'-трихлор-2-гидроксидифенил эфира (20 частиц на миллион) (Триклозан, KIC Chemicals, Нью-Полц, Нью-Йорк, США), растворенного в пропиленгликоле (ScienceLab, Хьюстон, Техас, США). Полученные смеси перемешивали при 37°С и 140 об/мин в течение 1, 2, 3 и 4 часов. Формирование биопленки было субъективно отмечено, и указанные биопленки были собраны. Набор пробирок с биопленками поместили в печь при 80°С на 48 часов с целью получения сухой массы. Сухая масса биомассы была измерена как общая масса минус масса пустой пробирки, измеренная до использования. Опыты проводили трижды для каждой группы. Отдельный набор пробирок (также в тройном количестве) был использован для выделения ДНК и количественного анализа с помощью полимеразной цепной реакции с целью определения относительных уровней содержания бактерий в обрабатываемых биопленках. Результаты для растворов CAZS при 830 и 1586 мосмоль приведены ниже в Таблице 2:
| Таблица 2 | ||||
| Образец | Сухая масса, мг | Относительный уровень содержания бактерий | ||
| Р. aeruginosa | E. faecalis | S. aureus | ||
| Контрольная группа | 126 | 46.8 | 29.7 | 23.5 |
| 20 мг/мл гентамицина | 78 | 0.2 | 50.3 | 49.6 |
| 20 мг/мл гентамицина + 200 мкл 830 мосмоль CAZS | 68.5 | 0.2 | 49.7 | 50.1 |
| 20 мг/мл гентамицина + 200 мкл 1,586 мосмоль CAZS | 68 | 0.1 | 62.2 | 37.8 |
| 20 частей на миллион триклозана | 88 | 60.0 | 39.9 | 0.13 |
| 20 частей на миллион триклозана + 200 мкл 830 мосмоль CAZS | 28.5 | 53.0 | 47.0 | 0.1 |
| 20 частей на миллион триклозана + 200 мкл 1,586 мосмоль CAZS | 15 | 69.1 | 30.9 | 0.1 |
| 200 мкл 830 мосмоль CAZS | 115.5 | 45.0 | 32.7 | 22.4 |
| 200 мкл 1,586 мосмоль CAZS | 87 | 51.1 | 35.1 | 13.8 |
[0052] Результаты в Таблице 2 показывают, что сухая масса биопленки была снижена при использовании всех вариантов лечения. Сухая масса биопленки также была снижена при использовании отдельно раствора CAZS и еще сильнее снижена при использовании указанного раствора в комбинации с триклозаном. Раствор CAZS, очевидно, также оказывает избирательное ингибирующее воздействие на S. aureus.
[0053] Несмотря на то что в настоящем описании в целях лучшего понимания раскрыты и проиллюстрированы частные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту будет ясно, что широкий спектр альтернативных или эквивалентных вариантов, выполненных для достижения аналогичных целей, можно применять вместо указанных частных вариантов реализации настоящего изобретения, продемонстрированных и раскрытых в настоящем описании, не выходя за рамки объема настоящего изобретения. Настоящая заявка призвана включить в себя все возможные адаптации или вариации предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения, описанных в ней. Таким образом, очевидно, что объем настоящего изобретения определяется лишь нижеприведенной формулой изобретения и ее эквивалентами.
1. Способ лечения хронических ран, включающий:
a) удаление из раны по меньшей мере части некротической или иной нежизнеспособной ткани, и
b) нанесение на здоровую или излечимую ткань в указанной ране системы сольватации внеклеточного полимерного вещества, которая включает водный раствор агента, изолирующего ионы металла, поверхностно-активного вещества (ПАВ) и буферного вещества.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные этапы удаления и нанесения совмещают путем нанесения системы сольватации при достаточной скорости потока или достаточном давлении для удаления по меньшей мере части нежизнеспособной ткани из указанной раны.
3. Способ по п.1, включающий нанесение указанной системы сольватации путем распыления, лаважа, аэрозольного орошения, смачивания, капиллярного затекания или капельного способа, а также включающий удаление системы сольватации из раны путем промывки, ополаскивания, осушения или абсорбции.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система сольватации имеет осмолярность от примерно 1000 до примерно 4000 миллиосмоль растворенного вещества на литр.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система сольватации имеет осмолярность от примерно 1500 до примерно 2600 миллиосмоль растворенного вещества на литр.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает слабую кислоту, степень кислотности которой достаточна для изолирования одного или нескольких ионов металлов в бактериальной биопленке, но недостаточна для того, чтобы нанести вред здоровой или излечимой ткани в указанной ране.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает связывающий агент для натрия, кальция или железа.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает карбоксильную кислоту, двухосновную кислоту, трехосновную кислоту или смесь указанных кислот.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает следующие кислоты: муравьиную кислоту, уксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, щавелевую кислоту, оксаминовую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, аспарагиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, иминодиуксусную кислоту, глутаровую кислоту, 2-кетоглутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, адипиновую кислоту, глюкуроновую кислоту, муциновую кислоту, нитрилотрехуксусную кислоту, салициловую кислоту, кетопимелиновую кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, хлорминдальную кислоту, фенилуксусную кислоту, фталевую кислоту, ортоборную кислоту или смесь указанных кислот.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает лимонную кислоту.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, присутствует в концентрации от примерно 0.01 М до примерно 1.5 М.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ПАВ включает цвиттер-ионный ПАВ.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ПАВ составляет от примерно 0.3% до примерно 30% от системы сольватации.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система сольватации включает количество буферного вещества, достаточное для того, чтобы указанная система сольватации имела рН выше чем примерно 4.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система сольватации включает количество буферного вещества, достаточное для того, чтобы указанная система сольватации имела рН выше чем примерно 5 и ниже чем примерно 8.5.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная система сольватации дополнительно включает противомикробный агент.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает антибиотик местного действия.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает пептид.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает пептид, селективный к бактерии.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает: ацетилацетонат галлия, бромид галлия, хлорид галлия, фторид галлия, йодид галлия, мальтолат галлия, нитрат галлия, нитрид галлия, перколат галлия, фосфит галлия, сульфат галлия или смесь указанных веществ.
21. Способ по п.1, включающий лечение раны на ноге или ступне у больного диабетом.
22. Способ по п.1, включающий лечение раны с целью разрушения бактериальной биопленки и предотвращения ее повторного образования.
23. Способ лечения хронической раны, включающий нанесение на здоровую или излечимую ткань в указанной ране системы сольватации внеклеточного полимерного вещества, которая включает водный раствор агента, изолирующего ионы металла, ПАВ и буферного вещества и имеет осмолярность от примерно 1000 до примерно 4000 миллиосмоль растворенного вещества на литр.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанная система сольватации имеет осмолярность от примерно 1500 до примерно 2600 миллиосмоль растворенного вещества на литр.
25. Способ по п.23, отличающийся тем, что агент, изолирующий ионы металла, включает слабую кислоту, степень кислотности которой достаточна для связывания одного или нескольких ионов металлов в бактериальной биопленке, но недостаточна для того, чтобы нанести вред здоровой или излечимой ткани в указанной ране.
26. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает изолирующий агент для натрия, кальция или железа.
27. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает карбоксильную кислоту, двухосновную кислоту, трехосновную кислоту или смесь указанных кислот.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает следующие кислоты: муравьиную кислоту, уксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, щавелевую кислоту, оксаминовую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, аспарагиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, иминодиуксусную кислоту, глутаровую кислоту, 2-кетоглутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, адипиновую кислоту, глюкуроновую кислоту, муциновую кислоту, нитрилотрехуксусную кислоту, салициловую кислоту, кетопимелиновую кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, хлорминдальную кислоту, фенилуксусную кислоту, фталевую кислоту, ортоборную кислоту или смесь указанных кислот.
29. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает лимонную кислоту.
30. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, присутствует в концентрации от примерно 0.01 М до примерно 1.5 М.
31. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный ПАВ включает цвиттер-ионный ПАВ.
32. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный ПАВ составляет от примерно 0.3% до примерно 30% от указанной системы сольватации.
33. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанная система сольватации включает количество буферного вещества, достаточное для того, чтобы указанная система сольватации имела рН выше чем примерно 4.
34. Способ по п.23, отличающийся тем, что система сольватации включает количество буферного вещества, достаточное для того, чтобы система сольватации имела рН выше чем примерно 5 и ниже чем примерно 8.5.
35. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанная система сольватации дополнительно включает противомикробный агент.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает антибиотик местного действия.
37. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает пептид.
38. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает пептид, селективный к бактерии.
39. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанный противомикробный агент включает ацетилацетонат галлия, бромид галлия, хлорид галлия, фторид галлия, йодид галлия, мальтолат галлия, нитрат галлия, нитрид галлия, перколат галлия, фосфит галлия, сульфат галлия или смесь указанных веществ.
40. Способ по п.23, включающий лечение раны на ноге или ступне у больного диабетом.
41. Способ по п.23, включающий лечение раны с целью разрушения бактериальной биопленки и предотвращения ее повторного образования.
42. Устройство для лечения хронической раны, включающее:
a) приспособление для очищения раны;
b) резервуар, содержащий систему сольватации внеклеточного полимерного вещества, которая включает водный раствор агента, изолирующего ионы металла, ПАВ и буферного вещества, сообщающийся с возможностью прохождения жидкости с приспособлением для нанесения системы сольватации на рану; и
c) приспособление для аспирации, которое удаляет по меньшей мере часть очищаемой некротической или иной нежизнеспособной ткани, а также избыток системы сольватации из раны.
43. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанное приспособление для нанесения системы сольватации также служит в качестве приспособления для очищения раны путем нанесения системы сольватации при достаточной скорости потока или достаточном давлении для удаления по меньшей мере части нежизнеспособной ткани из указанной раны.
44. Устройство по п.43, отличающееся тем, что указанное приспособление для нанесения наносит систему сольватации со скоростью течения более 7 и менее 20 см3/с.
45. Устройство по п.43, отличающееся тем, что указанное приспособление для нанесения наносит систему сольватации при давлении подачи от примерно 30 до примерно 500 кПа.
46. Устройство по п.43, отличающееся тем, что указанное приспособление для нанесения наносит систему сольватации при давлении подачи от примерно 60 до примерно 350 кПа.
47. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает слабую кислоту, степень кислотности которой достаточна для связывания одного или нескольких ионов металлов в бактериальной биопленке, но недостаточна для того, чтобы нанести вред здоровой или излечимой ткани в указанной ране.
48. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает связывающий агент для натрия, кальция или железа.
49. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает карбоксильную кислоту, двухосновную кислоту, трехосновную кислоту или смесь указанных кислот.
50. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает следующие кислоты: муравьиную кислоту, уксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, щавелевую кислоту, оксаминовую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, аспарагиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, иминодиуксусную кислоту, глутаровую кислоту, 2-кетоглутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, адипиновую кислоту, глюкуроновую кислоту, муциновую кислоту, нитрилотрехуксусную кислоту, салициловую кислоту, кетопимелиновую кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, хлорминдальную кислоту, фенилуксусную кислоту, фталевую кислоту, ортоборную кислоту или смесь указанных кислот.
51. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанный агент, изолирующий ионы металла, включает лимонную кислоту.
52. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанный ПАВ включает алкилсульфат, алкилсульфонат или арилсульфонат, или смесь указанных веществ.
53. Устройство по п.42, отличающееся тем, что указанная система сольватации дополнительно включает противомикробный агент.
54. Устройство по п.53, отличающееся тем, что указанный противомикробный агент включает антибиотик местного действия.
55. Устройство по п.53, отличающееся тем, что указанный противомикробный агент включает пептид.
56. Устройство по п.53, отличающееся тем, что указанный противомикробный агент включает пептид, селективный к бактерии.
57. Устройство по п.53, отличающееся тем, что указанный противомикробный агент включает ацетилацетонат галлия, бромид галлия, хлорид галлия, фторид галлия, йодид галлия, мальтолат галлия, нитрат галлия, нитрид галлия, перколат галлия, фосфит галлия, сульфат галлия или смесь указанных веществ.
58. Набор для ухода за больным для лечения хронической раны, включающий поднос; шприц; сосуд, содержащий систему сольватации внеклеточного полимерного вещества, которая включает водный раствор агента, изолирующего ионы металла, ПАВ и буферного вещества; и инструкцию в печатном виде, описывающую надлежащее применение указанного набора для лечения хронических ран.
59. Набор по п.58, отличающийся тем, что указанная система сольватации обладает осмолярностью от примерно 1000 до примерно 4000 миллиосмоль растворенного вещества на литр.
60. Набор по п.58, отличающийся тем, что система сольватации обладает осмолярностью от примерно 1500 до примерно 2600 миллиосмоль растворенного вещества на литр.
61. Набор по п.58, отличающийся тем, что агент, изолирующий ионы металла, включает слабую кислоту, степень кислотности которой достаточна для связывания одного или нескольких ионов металлов в бактериальной биопленке, но недостаточна для того, чтобы повредить здоровую или излечимую ткань раны.
62. Набор по п.58, отличающийся тем, что агент, изолирующий ионы металла, включает связывающий агент для натрия, кальция или железа.
63. Набор по п.58, отличающийся тем, что агент, изолирующий ионы металла, включает карбоксильную кислоту, двухосновную кислоту, трехосновную кислоту или смесь указанных кислот.
64. Набор по п.58, отличающийся тем, что агент, изолирующий ионы металла, включает следующие кислоты: муравьиную кислоту, уксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, щавелевую кислоту, оксаминовую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, аспарагиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, иминодиуксусную кислоту, глутаровую кислоту, 2-кетоглутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, адипиновую кислоту, глюкуроновую кислоту, муциновую кислоту, нитрилотрехуксусную кислоту, салициловую кислоту, кетопимелиновую кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, хлорминдальную кислоту, фенилуксусную кислоту, фталевую кислоту, ортоборную кислоту или смесь указанных кислот.
65. Набор по п.58, отличающийся тем, что агент, изолирующий ионы металла, включает лимонную кислоту.
66. Набор по п.58, отличающийся тем, что ПАВ включает алкилсульфат, алкилсульфонат или арилсульфонат или смесь указанных веществ.
67. Набор по п.58, отличающийся тем, что система сольватации дополнительно включает противомикробный агент.
