Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью



Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

 


Владельцы патента RU 2513993:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)
Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт (ГНУ СКЗНИВИ) Российской академии сельскохозяйственных наук (RU)

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе

гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=C6H5OCH2 (a); 4-CH3C6H4OCH2 (б); 4-OCH3C6H4OCH2 (в); 2-OCH3C6H4OCH2 (г); 4-FC6H4OCH2 (д); 2-ClC6H4OCH2 (e); C10H7OCH2 (ж); 2,4-Cl2C6H3OCH2 (з); 4-BrC6H4OCH2 (и); 2-FC6H4 (к); 2-ClC6H4 (л). Технический результат: получено новое средство, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, в частности, в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и умеренную простоцидную активность в отношении простейших Colpoda steinii. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны фторпроизводные 3-карбоксихинолонов-4 (фторхинолоновые антибиотики), обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты [1].

Известны также хлорарилоксиалкилпроизводные бензимидазола [2-9], обладающие антибактериальным действием. Наиболее активные из них 1-[4-(4-хлорфенокси)бутил-1Н-1,3-бензимидазол и 1-[5-(2,4-дихлорфенокси)амил]-1Н-1,3-бензимидазол имеют показатели МИК 25-35 мкг/мл для Staphylococcus aureus A 15091 и МИК>128 мкг/мл - для Salmonella typhi O-901.

Известны 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием [10], выбранные нами в качестве прототипа.

Однако эти соединения высокоактивны только против граммположительных бактерий и сравнительно токсичны.

Цель данного изобретения - синтез производных 2-иминобензимидазолина с высокой антибактериальной и протистоцидной активностью, а также расширение арсенала средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы 1а-л, обладающих антимикробным и протистоцидным действием.

Гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина (1а-л) получены в две стадии:

1 стадия - алкилирование 2-аминобензимидазола (2) [11] 2-арилоксиэтилбромидами (синтезированны аналогично методике [12]) или 2-замещенными бензилбромидами (3);

2 стадия - образующиеся на первой стадии 2-амино-1-(2-арилоксиэтил)-или 1-(2-галогенбензил)бензимидазолы (4) вводят в реакцию с этиленхлоргидрином:

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ

Общая методика синтеза гидрохлоридов 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)- 2-иминобензимидазолинов (1а-л)

СТАДИЯ 1.

1-Замещенные 2-аминобензимидазола (4).

Исходные амины бензимидазольного ряда 4 могут быть получены 2 способами.

Способ 1.

К раствору 1,3 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола 2 и 1,3 г (20 ммоль) KОН (в расчете на 85% содержание KОН) в 1,5 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 10 ммоль замещенного 2-арилоксиэтилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25°С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2,5 часа при 45°С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10 мл × 2), а ацетоновые фракции объединяют и упаривают ацетон на роторном испарителе до объема -10 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-(2-Феноксиэтил)-2-аминобензимидазол (4а)

Синтезирован нами ранее [13].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-феноксиэтилбромид.

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4б)

Синтезирован нами ранее [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метилфенокси)этилбромид.

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4в)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 67%. Светло розовые кристаллы с т.пл. 150-151°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 3,72 (с, 3Н, ОМе); 4,24 (т, 2Н, NCH2); 4,34 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,74-6,80 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4г)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 71%. Слегка розоватые кристаллы с т.пл. 209-210°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 3,65 (с, 3Н, ОМе); 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,32 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,70-6,82 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4д)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-фторфенокси)этилбромид.

Выход 69%. Розоватые кристаллы с т.пл. 195-196,5°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,94; Н 5,06; N 15,10. C15H14FN3O. Вычислено (%): С 66,41; Н 5,20; N 15,49. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,26 (т, 2Н, NCH2); 4,39 (т, 2Н, ArOCH2), 5,15 (уш.с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 2Н, орто-H ArO,); 6.85-6.96 (м, 2Н, мета-H ArO); 7,10-7,20 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,41 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4е)

Синтезирован по методике [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-хлорфенокси)этилбромид.

Выход 86%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 218-219°С (из изопропанола). Найдено (%): С 62,94; Н 5,06; С1 11.90; N 14,40. C15H14ClN3O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; С112,32; N 14,60. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ArCH2), 4,90 (с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 6,90 (д, 1H, пара-H ArO); 7,05-7,18 (м, 5Н, мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Способ 2.

Смесь 0,67 г КОН, 1,31 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола, 15 мл ДМСО тщательно перемешивают при 35°С 15 минут. К полученной натриевой соли бензимидазола прикалывают 10 ммоль алкилирующего агента с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 50°С/ Реакционную массу выдерживают при этой температуре 30 минут, охлаждают и постепенно вливают в 40 мл воды. При этом выпавший в процессе реакции обильный кристаллический осадок сначала растворяется, а затем выпадает ватообразный объемный осадок 1-замещенного 2-аминобензимидазола, который фильтруют, промывают 5% раствором KОН, водой и высушивают.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазол (4ж)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(нафтокси-1)этилбромид. Выход 74%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 239°С (из бутанола). Найдено (%): С 79,25; Н 5,30; N 15,22. C18H15N3. Вычислено (%): С 79,10; Н 5,53; N 15,37. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 4,50 (с, 4Н, 2СН2); 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,80 (д, 1Н, 1-Н нафталинового фрагмента); 7,08-7,20 (м, 3Н, 5,6-Н бензимидазольного фрагмента + 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,78 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 8,05 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4з)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2,4-дихлорфенокси)этилбромид. Выход 72%. Белоснежные пластины с т.пл. 198,5-200°С (из смеси изопропанол: диметилформамид 10:1). Найдено (%): С 55,58; Н 3,96; N 12,62. C15H13Cl2N3O. Вычислено (%): С 55,92; Н 4,07; N 13,04. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2Н, NCH2); 4,40 (т, 2Н, ArOCH2), 4,95 (с, 2Н, NHa); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 7,05-7,18 (м, 5Н, 2 мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4и)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-бромфеноксиэтил)бромид.

Выход 79%. Белоснежные пластинки с т.пл. 167-168°С (из изопропанола). Найдено (%): С 53,88; Н 4,06; Br 23,72; N 12,35. C15H14BrN3O. Вычислено (%): С 54,23; Н 4,25; Br 24,05; N 12,65. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ОСН2), 5,20 (уш. с, 2Н, NH2); 6,74 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 7,05-7,20 (м, 5Н, 2 мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Фторбензил)-2-аминобензимидазол (4к)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-фторбензилбромид.

Выход 1,73 г (72%). Белоснежные пластины с т.пл. 184-185°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С 69,31; Н 4,66; N 17,20. C14H12FN3. Вычислено (%): С 69,70; Н 5,01; N 17,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,55 (уш. с, 2Н, NH2); 5,19 (с, 2Н, СН2); 7,05-7,16 (м, 6Н, 1 орто- Н и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,26 (д, 1Н, орто-H Bn); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Хлорбензил)-2-аминобензимидазол (4 л)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-хлорбензилбромид. Выход 77%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 159-160°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,00; Н 4,70; N 16,10. C14H12ClN3. Вычислено (%): С 65,25; Н 4,69; N 16,30. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,70 (уш. с, 2Н, NH2); 5,20 (с, 2Н, СН2); 7,10-7,25 (м, 6Н, 1 орто- и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22-7,34 (м, 2Н, napa-R Bn); 7,42 (д, 1Н, 4-H бензимидазольного фрагмента).

СТАДИЯ 2.

1-(2-Арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина.

К нагретому до 60°С раствору 10 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола в 20 мл растворителя (указан при описании каждого соединения) прибавляют 1,6 г (20 ммоль, 1,3 мл) этиленхлоргидрина и кипятят 2-3 часа. Затем отфильтровывают гидрохлориды 1-замещенного 2-имино-3-(2-гидрокси) этилбензимидазолина 1а-л, тщательно промывают осадок этанолом (5 мл × 2) и высушивают.

По вышеописанной методике получены следующие гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина 1а-л.

1-(2-Феноксиэтил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1а)

Получен из 1-(2-феноксиэтил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипячении в этаноле с выходом 76%. Бесцветные мелкие кристаллы с т.пл. 263-264°С (из этанола). Найдено (%): С 61,82; Н 5,62; С 110,24; N 12,31. C17H20ClN3O2. Вычислено (%): С 61,17; Н 6,04; Cl 10,62; N 12,59. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,22 (т, 2Н, СН2ОН); 4.25-4,38 (м, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 2Н, орто-H Ar); 6,86 (т, 1Н, пара-Н ArO); 7,20-7.30 (м, 2Н, Ph, м-Н) (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,58 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,62 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,10 (с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1б)

Получен из 1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлогидрина в этаноле с выходом 66%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.п. 208-210°С (из метанола). Найдено (%): С 61,79; Н 5,94; Cl 10,01; N 12,00. C18H22ClN3O2. Вычислено (%): С 62,15; Н 6,38; С 110,19; N 12,08. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,00 (с, 3Н, СН3); 3,85 (т, 2Н, CH2OH); 4,32 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,38 (т, 2Н, HCH2CH2OH); 4,60 (т, 2Н, CH2OAr); 4,97 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,85-7,02 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (д, 2Н, мета-H Ar); 7,42-7.58 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9, 50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1в)

Получен при кипячении 1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 71%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 211,5-213°С (из метанола). Найдено (%): С 59,78; Н 5,80; Cl 9,48; N 11,12. C18H22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 3,78 (т, 2Н, CH2OH); 4,25 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,36 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,03 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68-6.80 (м, 4Н, 2 орто-H Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, 2 мета-H Ar); 7,45-7.57 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 4.50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1г)

Синтезирован из 1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 78%. Бесцветный мелкий порошок с т.пл 210-211°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 9,50; N 11,23. C18H22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (с, 3Н, ОСН3); 3,88 (т, 2Н, СН2ОН); 4,26 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,66 (т, 2Н, CH2OAr); 4,95 (уш.с, 1Н, ОН); 6,45-6,60 (м, 4Н, орто- и пара-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,20-7,35 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,45-7,55 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[β-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1д).

Получен из 1-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в метаноле с выходом 69%. Т.пл. 244-245,5°С (из этанола). Найдено (%): С 57,79; Н 5,00; N 11,58. C17H19FN3ClO2. Вычислено (%): С 58,04; Н 5,44; N 11,94. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (дд, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2CH2OAr); 4,70 (д, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 т, (2Н, орто-H Ar); 6.90 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,25 (т, 2Н, мета-H Ar); 7,50 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,55 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1е)

Получают из 1-[(2-хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 19,00; N 11,11. C17H19Cl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; Cl 19,25; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30-4,50 (м, 4Н, NCH2CH2OH+NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (с, 1Н, ОН); 6,95 (д, 1Н, орто-H, Ar); 7,00 (т, 1Н, пара-H Ar); 7,15-7,30 (м, 4Н, мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,40-7.55 (м, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,68 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,45 (с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1ж)

Получают из 1-[2-(нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 82%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 290-291,5°С (из смеси метанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,82 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,70 (т, 2Н, CH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 3Н, 1-Н нафталинового фрагмента + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,08 (м, 1Н, 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-имино 3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1з)

Синтезируют из 1-[2-(2,4-дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде. Бесцветные кристалл с т.пл. 231,5-232,5°С (из смеси этанол: диметилфорамид 5: 1). Найдено (%): С 50,28; Н 4,12; Cl 26,11; N 10,14. C17H18Cl3N3O2. Вычислено (%): С 50,70; Н 4,51; Cl 26,41; N 10,43. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,78 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4.40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,52 (т, 2Н, CH2OH); 4,71 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (уш.с, 1Н, ОН); 6,82 (д, 2Н, орто-Н OAr); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,61 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,75 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,65 (уш.с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1и)

Синтезирован из 1-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде с выходом 88%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 237-238°С (из смеси этанол: ДМФА 5:1). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; N 11,11. C17H19BrCl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2ОН); 4,30 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,45 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,75 (д, 2Н, орто-H, Ar); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9.70 (уш.с, 2Н, =N+H2).

1-(2-Фторбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1к)

Получают из 1-(2-фторбензил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина с выходом 78%. Т.пл. 261-262°С (этанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 59,45; Н 5,00; N 12,80. C16H17FN3O. Вычислено (%): С 29,72; Н 5.33; N 13.06. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2ОН); 4,40 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,90 (уш.с, 1Н, ОН); 5,60 (т, 2Н, NCH2CH2OH): 7,05-7,35 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,62 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-(2-Хлорбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1л)

Получают из 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), 6, м.д. (DMSO-d6): 3,80 (т, 2Н, CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 5,54 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 7,10-7,30 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,50 (д, 1H, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

ИСПЫТАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНОВ 1а-л.

Антимикробная активность изучена в секторе синтеза ГНУ СКЗНИВИ (г.Новочеркасск).

В качестве тест-культур для проверки антимикробной активности препаратов использовали два стандартных штамма бактерий - Staphylococciis aiireus ATCC25923, Eschenchia coli ATCC 25922.

Изучение антимикробных свойств соединений 1а-л проводились по методике Миловановой С.Н. [14] способом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Приготовленную взвесь бактерий объемом 2 мл с концентрацией 500 тысяч микробных тел в 1 мл вносили в пробирки с раствором исследуемых веществ различной концентрации объемом 2 мл. Таким образом, учитываемая микробная нагрузка составила 250 тысяч микробных тел в 1 мл. Пробирки инкубировали в термостате в течение 18 часов при 37°С. Контролем служили пробирки, содержащие питательную среду и бактерии в концентрации 250 тысяч микробных тел в 1 мл (положительный контроль). Отрицательным контролем служили пробирки с питательной средой (без бактерий). В качестве тест-организмов использовали штаммы бактерий E.coli 078 (полевой штамм) и St.aurens P-209. В качестве препарата сравнения применяли ципрофлоксацин.

Протистоцидную активность изучали на простейших Colpoda stemii.

Активность веществ определяли в убывающих разведениях от 1000,0 до 0,5 мкг/мл при постоянной нагрузке 3-суточной культурой простейших. Контролем жизнеспособности культуры служила среда, используемая для приготовления разведении веществ. Препаратом сравнения служил кокцидиостатик байкокс.

Таблица
Антибактериальная и протистоцидная активность веществ (МИК, мкг/мл)
№ соединений St.citireiis E.coli Colpoda stemii.
5 >100 1
16 10 >100 15
2 >100 5
2 >100 10
1 50 20
1 50 20
2 >100 15
10 >100 5
15 >100 10
15 >100 10
5 >100 30
Байкокс - - 60
Ципрофлоксацин 1 10 -

Токсичность соединений 1a-л.

Исследования токсичности соединения 1г показали, что вещества указанного строения относятся к среднетоксичным (ЛД50 составляет 0,3 г/кг массы тела для лабораторных крыс).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Издание 15, М., 2006, с.842.

2. A.Khalafi-Nezhad, M.N.Soltani Rad, H.Mohabatkar, Z.Asrari, B.Hemmateenejad, Bioorg. Med. Chem., 2005, v.13, p.1931.

3. H.C.Neu, Science, 1992, v.257, p.1073.

4. D.Niccolai, L.Tarsi. R.J.Thomas, Chem. Commim., 1997, p.2333.

5. C.Hansch, T.Fujita. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, p.5176.

6. G.Antolini, A.Boaaoli, C.Ghiron, G.Kennedy, T.Rossi, A.Ursini, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, v.9, p.1023.

7. A.Karakurt, S.Dalkara, M.Ozalp, S.Ozbey, E.Kendi, J.P.Stables, Enr. J.Med. Cto., 2001, v.36, p.421.

8. S.Khabnadideh, Z.Rezaei, A.Khalafi-Nezhad, R.Bahrmajafi, R.Mohamadi, A.A.Farrokhroz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v.13, p.2863.

9. P.Vanelle, J.Meuche, J.Maldonado, M.P.Crozet, F.Delmas, P.Timon-David, Eur. J.Med.Chem., 2000, v.35, p.157.

10. Морковник А.С., Диваева Л.Н., Зубенко А.А., Подладчикова О.Н., Фетисов Л.Н., Акопова А.Р. Пат. РФ №2423355, 2011.

11. А.М.Симонов, А.Н.Ломакин. Журн. ВХО им. Менделеева, 1963, т.8, с.234.

12. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Изд-во «Медицина», Москва, 1971, с.86,

13. A.S.Morkovmk, L.N.Divaeva, K.A.Lyssenko, I.S.Vasilchenko, Mendeleev Comm., 2005, v.15, p.133.

14. Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей, М., 2002.

15. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство), М., 1971.

16. Методы экспериментальной химиотерапии, М., «Медицина», 1971, с.100-106.

Антибактериальное и протистоцидное средство на основе гидрохлорида формулы (1а-л)

обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}-бензойной кислоты, включающий ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина уксусным ангидридом, нуклеофильное замещение атома хлора, при взаимодействии двух молекул N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилина друг с другом и с 4-гидроксибензойной кислотой в ДМСО в присутствии K2CO3, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты, причем ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина проводят при температуре 90°C в течение 1 ч и мольном соотношении 4,5-дихлор-2-нитроанилин:уксусный ангидрид=1:2.0, нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии K2CO3 в течение 3 часов при температуре 110°C и мольном соотношении N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин:4-гидроксибензойная кислота=2:1, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты проводят SnCl2·2H2O при температуре 110°C в течение 1 ч в ледяной уксусной кислоте и мольном соотношении 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}-бензойная кислота: SnCl2·2H2O=1:6.5.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Изобретение относится к терапевтическим соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их изготовления и их применению. .

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к способу защиты млекопитающих от блох. Для защиты млекопитающего от блох осуществляют пероральное или парентеральное введение млекопитающему соединения формулы 1, его N-оксида или соли, в пестицидно эффективном количестве, действующем против блох в течение 48 часов после перорального или парентерального введения млекопитающему.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики кокцидиоза цыплят-бройлеров. В корм цыплятам в течение 37-39 дней с 8-10-дневного возраста добавляют эйметерм диклозурил в дозе 500 г на 1 тонну корма.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики кокцидиоза цыплят-бройлеров. Цыплятам-бройлерам с 8-10-дневного возраста в течение 37-39 дней в корм добавляют салиновет гранулят в дозе 500 г на 1 тонну корма.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения клапанного аппарата сердца хламидийной этиологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при хирургическом лечении больных многокамерным эхинококкозом печени. .
Изобретение относится к области ветеринарии. .
Изобретение относится к хелатным комплексам ртути с цистеином формулы C6H13O4N 2S2HgCl или метионином формулы C10 H21O4N2S2HgCl, которые обладают противоопухолевым, противовирусным, противопаразитарным и иммуномодулирующим действием.

Изобретение относится к ветеринарии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения пасты из гидролизного лигнина. .

Изобретение относится к области ветеринарии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для предоперационной подготовки пациентов с перфорацией перегородки носа.
Наверх