Диазакарбазолы и способы применения



Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения
Диазакарбазолы и способы применения

 


Владельцы патента RU 2515972:

ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US)

Изобретение относится к 1,7-диазакарбазольным соединениям формулы (I) или к его сольватам, гидратам или солям

где X, Y, Z, R3, R5 и R6 такие, как указано в п.1 формулы изобретения. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), обладающей ингибиторующей активностью в отношении киназы контрольной точки 1 (chk1). Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в качестве ингибиторов киназы и таким образом являются полезными в качестве противораковых терапевтических средств. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 403 прим., 16 табл.

 

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 61/060746, поданной 11 июня 2008 года, и предварительной заявке США № 61/148001, поданной 28 января 2009 года, раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.

[0002] Изобретение относится к 1,7-диазакарбазольным соединениям, которые являются полезными в качестве ингибиторов киназы, более конкретно, являются полезными в качестве ингибиторов киназы контрольной точки 1 (chk1), таким образом, являются полезными в качестве противораковых терапевтических средств. Изобретение также относится к композициям, более конкретно, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения для лечения различных форм рака и гиперпролиферативных расстройств, а также к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

[0003] Репликация отдельных клеток включает создание точной копии их хромосом и затем сегрегацию их на отдельные клетки. Этот цикл репликации ДНК, отделения хромосом и деления регулируется механизмами внутри клетки, которые поддерживают порядок этих стадий и обеспечивают, чтобы каждая стадия точно выполнялась. В эти процессы вовлечены контрольные точки клеточного цикла (Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930): 629-34), где клетки могут быть остановлены, обеспечивая время для работы механизмов репарации ДНК, до продолжения прохождения через клеточный цикл до митоза. Существует две такие контрольные точки в клеточном цикле, Gl/S контрольная точка, которая регулируется посредством p53, и G2/M контрольная точка, которая контролируется серин/треонинкиназой, киназы контрольной точки 1 (chk1).

[0004] Chk1 и chk2 не являются структурно родственными, но при этом представляют собой функционально перекрывающиеся серин/треонинкиназы, активируемые в ответ на генотоксические стимулы (см. обзор у Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886). Chk1 и chk2 транслируют сигналы контрольной точки от ATM и ATR, которые фосфорилируют и активируют их. Chk2 представляет собой стабильный белок, экспрессируемый на всем протяжении клеточного цикла, активируемый преимущественно посредством ATM в ответ на разрывы двухцепочечной ДНК (DSB). В отличие от этого, экспрессия Chk1 белка сильно ограничивается S и G2 фазами. В ответ на повреждение ДНК, ChK1 фосфорилируется и активируется посредством ATM/ATR, приводя к остановке клеточного цикла в S и G2/M фазах, давая возможность восстановить повреждение ДНК (см. Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429). Было показано, что ингибирование Chk1 отменяет остановку клеточного цикла, что приводит к повышенной гибели опухолевых клеток после повреждения ДНК рядом химиотерапевтических средств. Клетки с отсутствием интактной контрольной точки G1 являются особенно зависимыми от S и G2/M контрольных точек, и поэтому ожидается, что они должны быть более чувствительными к химиотерапевтическому лечению в присутствии ингибитора chk1, тогда как нормальные клетки с функциональной контрольной точкой Gl должны претерпевать меньшую клеточную гибель.

[0005] Изобретение относится к 1,7-диазакарбазолам формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольватам, гидратам и/или солям) с ингибирующей киназу активностью, более конкретно, с ингибирующей активностью chk1. Соединения по настоящему изобретению также являются полезными в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), KDR киназы и FMS-подобной тирозинкиназ 3 (FLT3). Следовательно, соединения по настоящему изобретению и их композиции являются полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.

X представляет собой CR2 или N;

Y представляет собой CR4 или N;

Z представляет собой CR8 или N; при условии, что не более чем один из X, Y и Z представляет собой N одновременно;

R2 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5алкил, -О(C1-C5алкил), -S(C1-C5алкил) или N(R22)2;

R3 представляет собой H, галоген, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 или R9;

p равен 0, 1 или 2;

R4 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2,

-(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12,

-(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11,

-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12,

-(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11,

-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13;

каждый n независимо равен 0-5;

R5 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2,

-(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12,

-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11,

-(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11,

-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11,

-(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12,

-(CR14R15)nS(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13;

R6 представляет собой H, CN, -CF3, -OCF3, галоген,

-C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12,

-NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11,

-S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13;

R7 представляет собой H, OH, CN, О(C1-C3алкил) или C1-C4алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, N(R22)2 или OR22;

R8 представляет собой H, галоген, CN, NO2, N(R22)2, OH, О(C1-C3алкил) или C1-C3алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен одной-тремя группами фтора;

каждый R9 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый член R9 независимо замещен одной-тремя группами R10;

каждый R10 независимо представляет собой H, CN, -CF3, -OCF3,

-NO2, галоген, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11,

-NR12S(О)qR11, -SR11, -NR11R12, оксо, -C(=Y')OR11,

-C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12,

-OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 или -S(O)2NR11R12;

каждый q независимо равен 1 или 2;

R11 и R12 независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13, где две смежные группы R13 необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R18;

R11 и R12 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R13;

каждый R13 независимо представляют собой галоген, CN, CF3,

-OCF3, -NO2, оксо, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16,

-(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16,

-(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17,

-(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17,

-(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16,

-(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16,

-(CR14R15)nS(O)2NR16R17 или R16;

R14 и R15 независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R18;

R16 и R17 независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R18;

R16 и R17 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R18;

каждый R18 независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF3,

-OCF3, -NO2, оксо, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)n C(=Y')OR23,

-(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23,

-(CR19R20)πSR23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23,

-(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24,

-(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23,

-(CR19R20)πOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23

или -(CR19R20)nS(O)2NR23R24, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R21;

R19 и R20 независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R25;

R23 и R24 независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R21;

R23 и R24 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R21;

каждый R21 независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF3,

-OCF3, -NO2, оксо, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26,

-NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25,

-NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26,

-S(O)R25, -S(O)2R25 или -S(O)2NR25R26, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R25;

каждый R25 и R26 независимо представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6алкила, -OH, оксо, -SH,

-О(C1-C6алкила), -S(C1-C6алкила), -NH2, -NH(C1-C6алкила),

-N(C1-C6алкила)2, -SO2(C1-C6алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6алкила),

-C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6алкила), -C(O)N(C1-C6алкила)2,

-N(C1-C6алкил)C(O)(C1-C6алкила), -NHC(O)(C-C6алкила),

-NHSO2(C-C6алкила), -N(C-C6алкил)SO2(C-C6алкила), -SO2NH2,

-SO2NH(C-C6алкила), -SO2N(C-C6алкила)2, -OC(O)NH2,

-OC(O)NH(C-C6алкила), -OC(O)N(C-C6алкила)2,

-NHC(O)NH(C1-C6алкила), -NHC(O)N(C-C6алкила)2,

-N(C-C6алкил)C(O)NH(C-C6алкила),

-N(C1-C6алкил)C(O)N(C-C6алкила)2, -NHC(O)NH(C-C6алкила),

-NHC(O)N(C1-C6алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6алкила) и

-N(C-C6алкил)C(O)O(C-C6алкила);

R25 и R26 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -C1-C6алкила, -OH,

оксо, -SH, -О(C-C6алкила), -S(C-C6алкила), -NH2,

-NH(C-C6алкила), -N(C-C6алкила)2, -SO2(C-C6алкила), -CO2H,

-CO2(C-C6алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C-C6алкила),

-C(O)N(C-C6алкила)2, -N(C-C6алкил)C(O)(C-C6алкила),

-NHC(O)(C1-C6алкила), -NHSO2(C1-C6алкила),

-N(C-C6алкил)SO2(с,-C6алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C-C6алкила),

-SO2N(C1-C6алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C-C6алкила),

-OC(O)N(C1-C6алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6алкила),

-NHC(O)N(C1-C6алкила)2, -N(C1-C6алкил)C(O)NH(C1-C6алкила),

-N(C1-C6алкил)C(O)N(C1-C6алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6алкила),

-NHC(O)N(C1-C6алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6алкила) и

-N(C1-C6алкил)C(O)O(C1-C6алкила);

Y' независимо представляют собой O, NR22 или S; и

каждый R22 независимо представляют собой H или C1-C5алкил.

[0006] Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство. Композиции по настоящему изобретению, поэтому являются полезными для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), такого как рак.

[0007] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), такого как рак, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольватов, гидратов и/или солей) или содержащей такое соединений композиции, отдельно или в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством.

[0008] Настоящее изобретение включает способ применения соединений по настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или для лечения клеток млекопитающих, организмов или связанных с этим патологических состояний. Также включены способы получения соединений по настоящему изобретению.

[0009] Далее дается подробная ссылка на некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано в связи с различными вариантами осуществления, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Наоборот, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалистам в данной области будут очевидны многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном описании, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае если один или более из включенных литературных источников, патентов и аналогичных материалов отличается от настоящего описания или противоречит ему, включая, но, не ограничиваясь ими, определенные термины, использование терминов, описанные технологии или подобное, преимущество отдается данному описанию.

[0010] Термин "алкил", как он используется в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из одного-двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (трет-Pr, трет-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-гептил, 1-октил и подобные.

[0011] Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную, sp2 двойную связь, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентацию или, альтернативно, "E" и "Z" ориентацию. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и подобные.

[0012] Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную, sp тройную связь. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и подобные.

[0013] Термин "циклоалкил" относится к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в виде моноциклического кольца, или от 6 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 6 до 12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть организованы в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или в виде связанных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, l-циклопент-2-енил, l-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, l-циклогекс-2-енил, l-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.

[0014] "Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из 6-14 атомов углерода, образованный путем удаления одного атома водорода от единственного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Конкретные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобных.

[0015] Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, состоящему из 3-14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой C, где один или несколько кольцевых атомов необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S) или бицикл, содержащий от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система или связанная мостиковой связью [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] или [3.2.2] система. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; в "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы являются конденсированными с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро фрагменты также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где кольцевые атомы замещены оксогруппами (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

[0016] Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5- или 6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-16 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

[0017] Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны с углеродом (углерод-связанные) или азотом (азот-связанные), где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, связанные с углеродом гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофена, тетрагидротиофена, пиррола или пирролидина, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

[0018] В качестве примера, но не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, 2-оксо-1,2-дигидропиридина или 4-оксо-1,4-дигидропиридина; положении 2 изоиндола или изоиндолина; положении 4 морфолина; и положении 9 карбазола или β-карболина.

[0019] Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N+→O-, S(O) и S(O)2.

[0020] Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или предупреждающим мерам, где у объекта предотвращают развитие или замедляют (ослабляют) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности симптомов заболевания или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), являются ли они определяемыми или не поддающимися определению. "Лечение" также может означать пролонгирование периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания, если не принимать лечение. Нуждающиеся в лечении, включают субъектов, у которых уже имеется такое состояние или расстройство, а также, которые имеют предрасположенность к такому состоянию или расстройству, или у которых необходимо предупредить такое состояние или расстройство.

[0021] Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном описании. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака, эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).

[0022] Термины "аномальный клеточный рост" и "гиперпролиферативное расстройство" используются взаимозаменяемо в данном описании. "Аномальный клеточный рост", как он используется в данном описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов. Он включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецептора тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторов тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

[0023] Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Опухоли включают солидные и жидкие опухоли. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому, миелому и лейкоз или лимфоидные опухоли. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, злокачественные опухоли головного мозга, меланому, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, рак головы и шеи, а также острый миелогенный лейкоз (AML).

[0024] "Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), кетрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниума ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофилиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); хлорамбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; ифосфамид; митоксантрон; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; дифторметилорнитин (DMFO); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0025] Также включены в определение "химиотерапевтическое средство" следующие: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование гормонального действия на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые энгибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксоланнуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) липидные ингибиторы киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы HER2; (viii) вакцины, такие как генно-терапевтические вакцины, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0026] Другие примеры "химиотерапевтических средств", которые можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы MEK (киназы MAP киназы), такие как XL518 (Exelixis, Inc.) и AZD6244 (Astrazeneca); ингибиторы Raf, такие как XL281 (Exelixis, Inc.), PLX4032 (Plexxikon) и ISIS5132 (Isis Pharmaceticals); ингибиторы mTor (мишень для рапамицина у млекопитающих), такие как рапамицин, AP23573 (Ariad Pharmaceticals), темсиролимус (Wyeth Pharmaceticals) и RAD001 (Novartis); ингибиторы PI3K (фосфоинозитид-3 киназы), такие как SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis, Inc.) и GDC-0941 (Genentech); ингибиторы cMet, такие как PHA665752 (Pfizer), XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQuIe) и CE-355621; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0027] Примеры "химиотерапевтического средства" также включают ДНК повреждающее средство, такое как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилирующие средства (например, цис-платин; карбоплатин; циклофосфамид; средства на основе азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, иприта урацил; бусульфан; средства на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; и темозоломид); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, например, 5-фторурацил (5-FU) и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксимочевина и GEMZAR® (гемцитабин); противоопухолевые антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); адриамицин подобные антрациклины; динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатина хромофор и родственные хромопротеиненедииновые антибиотики на основе хромофоров), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактриномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMICIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин и зорубицин; антимитотические средства (например алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и NAVELBINE® (винорелбин) и таксоиды, такие как таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (не содержащий кремофора), полученные методом альбуминовой инженерии и имеющие форму наночастиц препараты паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); ингибиторы топоизомеразы (например RFS 2000, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, камптотецин (включая синтетический аналог топотекан) и иринотекан и SN-38) и цитодифференцирующие средства (например ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретидин); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0028] "Химиотерапевтическое средство" также включает средство, которое модулирует апоптический ответ, в том числе ингибиторы IAP (ингибиторы белков апоптоза), такие как AEG40826 (Aegera Therapeutics); и ингибиторы bcl-2, такие как GX15-070 (Gemin X Biotechnologies), CNDO103 (Apogossypol; Coronado Biosciences), HA14-1 (этил 2-амино-6-бром-4-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-4H-хромен-3-карбоксилат), AT101 (Ascenta Therapeutics), ABT-737 и ABT-263 (Abbott); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0029] Термин "пролекарство", как он используется в данном описании, относится к форме предшественника или производного соединения по настоящему изобретению, которая способна ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Human Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, содержащие сложный эфир пролекарства, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, D-аминокислотно-модифицированные пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарства, содержащие необязательно замещенный фенилацетамид пролекарства, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активную свободную форму цитотоксического лекарственного средства. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть преобразованы, с получением формы пролекарства, для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются ими, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие, как описано выше.

[0030] "Метаболит" представляет собой продукт, образованный в организме в результате метаболизма конкретного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием рутинных процедур, известных в данной области, и их активность можно определить при помощи испытаний, таких, как описано в данном описании. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, гидроксилирования, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и подобных реакций вводимого соединения. Следовательно, изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения продукта его метаболизма.

[0031] "Липосома" представляет собой небольшую везикулу, образованную из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого ингибиторы chk, раскрытые в данном описании, и необязательно химиотерапевтического средства) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно расположены с образованием двухслойной структуры, подобно липидам биологических мембран.

[0032] Термин "вкладыш в упаковку", как он используется, относится к инструкциям, обычно вкладываемым в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию, относящуюся к показаниям, применению, дозам, введению, противопоказаниям и/или предупреждениям, касающимся таких терапевтических продуктов.

[0033] Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают таким свойством, что они не являются налагаемым друг на друга со своим партнером по зеркальному отображению, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются налагаемыми друг на друга со своим партнером по зеркальному отображению.

[0034] Термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение и молекулярную связность, но разную ориентацию их атомов в пространстве, которые не могут взаимопреобразовываться путем вращения вокруг простых связей.

[0035] "Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные характеристики и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием аналитических методик высокого разрешения, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.

[0036] "Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отображением друг друга.

[0037] Стереохимические определения и преобразования, используемые в данном описании, в основном, находятся в соответствии с S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но, не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью к вращению плоскости поляризованного света. При описании оптически активного соединения используются префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения указания вращения плоскости поляризованного света соединением, где (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для какой-либо рассматриваемой химической структуры такие стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть указан как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, который может существовать, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность в химической реакции или способе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, лишенных оптической активности.

[0038] Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопревращаемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через миграцию протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов. Например, любая ссылка на структуру 2-гидроксипиридина включает его таутомер 2-оксо-1,2-дигидропиридин, также известный как 2-пиридон, и наоборот. Подобным образом, соединения формулы (I-a) включают таутомерную форму, т.е. Формулу (I-c), и соединения формулы (I-b) включают таутомерную форму, т.е. Формулу (I-d).

[0039] Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как она используется в данном описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединений по настоящему изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли с щелочными металлами (например, натрием и калием), соли со щелочноземельными металлами (например, магнием) и соли аммония. Фармацевтически приемлемая соль может включать и другую молекулу, такую как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую частицу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более одного заряженного атома в своей структуре. Случаи, когда многозаряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут давать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.

[0040] Если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловой кислотой, так как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа оксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобными.

[0041] Если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются ими, органические соли, образованные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, образованные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

[0042] Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое подвергают лечению.

[0043] "Сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.

[0044] Термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты определенной функциональной группы, в то время как происходит взаимодействие других функциональных групп в соединении. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и трет-бутилдиметилсилил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их использование см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[0045] Термины "соединение по настоящему изобретению" и "соединения по настоящему изобретению", "соединения формулы (I), (I-a) или (I-b)" и "соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b)", если не указано иное, включают соединения формулы (I), (I-a) или (I-b) и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства. Если не указано иное, предполагается, что структуры, описываемые в данном описании, также включают соединения, которые отличаются только в присутствии одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения формулы (I), (I-a) или (I-b), где один или несколько атомов водорода заменены дейтерием или тритием или один или несколько атомов углерода замещены 13C- или 14C-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения.

[0046] Настоящее изобретение обеспечивает 1,7-диазакарбазолы формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли), описанные выше, с ингибирующей киназу активностью, такой как ингибирующая chk1, GSK-3, KDR и/или FLT3 активность. Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов chk1 киназы.

[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой CR2, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой H, CF3, C1-C5алкил или О(C1-C5алкил), и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой H, CF3, C1-C3алкил или (O(C1-C3алкил), и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b).

[0048] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой N, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b).

[0049] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой CR4, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой N, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0051] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой CR8, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой N, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0053] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0054] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой галоген, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 или R9; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0055] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой галоген, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой Br, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой F или Cl, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0056] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой CN, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0057] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R9 представляет собой алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-тремя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0058] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R9 представляет собой C1-C6алкил, C2-C3алкинил, C6циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 кольцевых атома азота, C6арил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0059] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R9 представляет собой C1-C6алкил, C2-C3алкинил, C6арил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома, выбранных из N, O и S; и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0060] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R9 представляет собой изопропил, пропинил, фенил, пиразолил, фуранил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиримидинил, бензотиенил, тиазолил, тетрагидротиенопиридинил, тетрагидротиазолопиридинил, изотиазолил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, триазолил, дигидробензодиоксинил, дигидроиндолил или оксазолил, где каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0061] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R9 представляет собой циклогексил или пиперидинил, и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0062] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой R9, и R9 имеет значения, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0063] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой OR9, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0064] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой OR9, и R9 имеет значения, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0065] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой OR9, и R9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-тремя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0066] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой OR9, и R9 представляет собой алкил или гетероциклил, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-тремя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0067] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой OR9, и R9 представляет собой C1-C2алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R10, выбранными из N(Me)2, NHEt, N-метилпиперидинила и OCH3; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0068] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой OR9, и R9 представляет собой пиперидинил или пирролидинил, где пиперидинил или пирролидинил необязательно замещен одной-тремя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0069] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой -N(R22)-R9, и R9 имеет значения, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0070] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой -N(R22)-R9, и R9 представляет собой алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0071] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой -N(R22)-R9, и R9 представляет собой C1-C2алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R10, выбранными из оксо, NR11R12; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой NH-этил или NHC(O)(N-пирролидинил); и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0072] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил, метил, (2-пропил), (2-гидрокси-2-пропил), (2-фтор-2-пропил), циклопропил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, (2-гидроксиэтил)окси, (2,2,2-трифторэтил)окси, метилсульфонил или аминосульфонил; все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0073] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой R9, где R9 представляет собой алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-тремя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0074] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой R9, где R9 представляет собой C1-C6алкил, C2-C3алкинил, C4-C6циклоалкил, C6арил, 4-6-членный гетероциклил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома, выбранных из N, O и S; и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0075] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой R9, где R9 представляет собой C1-C6алкил, C2-C3алкинил, C6 арил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома, выбранных из N, O и S; и при этом каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0076] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой R9, где R9 представляет собой изопропил, пропинил, фенил, пиразолил, фуранил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиримидинил, бензотиенил, тиазолил, тетрагидротиенопиридинил, тетрагидротиазолопиридинил, изотиазолил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, триазолил, дигидробензодиоксинил, дигидроиндолил, оксазолил или тетрагидробензотиенил, где каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0077] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой R9, где R9 представляет собой циклогексил или пиперидинил, где каждый член R9 независимо замещен одной-двумя группами R10; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0078] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой H, галоген, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, оксо, -S(O)qR11, -S(O)2NR11R12 или -C(O)OR11, где R11 и R12 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0079] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой галоген, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, оксо, -S(O)qR11, -S(O)2NR11R12 или -C(=O)OR11, где R11 и R12 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0080] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой галоген; CN; -CF3; -OCF3; -NR12C(O)R11, где R12 представляет собой H, и R11 представляет собой C1-C4алкил; -NR12S(O)2R11, где R12 представляет собой H, и R11 представляет собой C1-C4алкил; -SR11, где R11 представляет собой H или C1-C4алкил; -NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой H или C1-C4алкил, и R11 и R12 необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной группой R22; -C(=Y')NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой H или C1-C4алкил; оксо; -S(O)2R11, где R11 представляет собой C1-C4алкил, C5-C6циклоалкил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O; или -S(O)2NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой H или C1-C4алкил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0081] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой F, Cl, CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, -SCH3, -NH2, -N(Et)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(п-метоксибензил), -C(O)N(Et)2, оксо, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, N-морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или CO2H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0083] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, где R11 представляет собой алкил или гетероциклил, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13, где две смежные R13 группы необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R18; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0084] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, где R11 представляет собой C1-C6алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и O, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13, где две смежные R13 группы необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием шестичленного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R18; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0085] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, где R11 представляет собой C1-C6алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и O, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-двумя группами R13, и где каждый R13 независимо представляет собой галоген, CN, CF3, -OCF3, оксо, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 или R16; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0086] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, где R11 представляет собой C1-C6алкил, где алкил необязательно замещен одной-двумя группами R13, и где каждый R13 независимо представляет собой галоген, CN, CF3, -OCF3, оксо, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 или R16; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, где R11 представляет собой метил, этил, изобутил, трет-бутил, CH2R27, где R27 представляет собой N(метил)2, OH, OCH3, CH2OH, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролил, азетидинил, C(CH3)2-пиперидинил, где пиперазинил или пиперидинил необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из метила, этила, гидрокси или (CH2)2OH; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0088] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой R11, где R11 представляет собой 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-двумя группами R13, и где каждый R13 независимо представляет собой галоген, CN, CF3, -OCF3, оксо, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 или R16; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой -OR11; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0090] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой -OR11, где R11 представляет собой H, алкил или гетероциклил, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-четырьмя группами R13, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0091] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой -OR11, где R11 представляет собой H, C1-C4алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0092] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R10 представляет собой -OR11, где R11 представляет собой H, C1-C4алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R13, где каждый R13 независимо представляет собой галоген, CN, CF3, -OCF3, оксо, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 или R16; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления, R10 представляет собой OH или OCH3; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0093] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из:

F, Cl, Br, изо-Pr или CO2CH3; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0094] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой H, галоген, -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, алкил, гетероциклил или гетероарил, где указанный алкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой H, галоген, -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, алкил или гетероциклил, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0097] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой галоген или C2-C6алкенил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0099] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой Cl, Br или F; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00100] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, C1-C6алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R13; где R14 и R15 представляют собой H; n равен 0-2; каждый R11 независимо представляет собой H, C1-C4алкил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00101] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, C1-C6алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R13; где R14 и R15 представляют собой H; n равен 0-2; каждый R11 независимо представляет собой H, C1-C4алкил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R13; R13 представляет собой OH, О(C1-C3алкил) или C1-C3алкил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00102] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой -(CR14R15)nOR11 , C1-C6алкил, C2-C6алкенил или галоген; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00103] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой -OR11; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00104] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой -NR11; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00105] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой C1-C6алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где точка присоединения представляет собой атом углерода в указанном гетероциклиле, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00106] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой 5-6-членный гетероарил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления, R5 представляет собой имидазолил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00107] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой F, этил, OH, OEt, O(CH2)2OH, O(пирролидинил), Br, -CH=CH2 или O(CH2)2OCH3, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00108] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой тропинил, хинуклидеинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или азетидин, где указанный тропинил, хинуклидеинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или азетидин необязательно замещен одним или несколькими F; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00109] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из следующих; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании: этил, OH, этокси, O(CH2CH2)OCH3,

[00110] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00111] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой CN, -CF3, -OCF3, галоген, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00112] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой CN, CF3, -OCF3, галоген, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)2R11, -SR11, -S(O)2R11, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил замещен одной-четырьмя группами R13, за исключением H, и указанный гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00113] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой CN, галоген, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил замещен одной-двумя группами R13, за исключением H, и указанный гетероарил необязательно замещен одной-двумя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00114] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой CN, галоген, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3алкил, C3-C6циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, C6арил или 5-6 или 9-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома; где указанный алкил замещен одной-двумя группами R13, за исключением H; и указанный циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одной-двумя группами R13; где гетероатомы выбраны из N, O и S; где каждый R12 представляет собой H или C1-C3алкил, и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R13; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00115] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляют собой CN, галоген, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3алкил или 5-6- или 9-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанный алкил замещен одной-двумя группами R13 (где R13 представляет собой OR16, где R16 представляет собой H или алкил), и указанный гетероарил необязательно замещен одной-двумя группами R13 (где R13 представляет собой OR16, NR16R17 или C1-C2алкил, необязательно замещенный группой R18, где каждый из R16 и R17 независимо представляет собой H или алкил); где каждый R12 представляет собой H или C1-C3алкил, и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R13 (где R13 представляет собой OR16, где R16 представляет собой H или алкил); и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00116] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой CN, F, Cl, Br, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)N(CH3)2, -OCH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразинил, имидазопиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, оксадиазолил, -C(O)-N-пирролидинил, -C(O)NHEt или -C(O)NH(CH2)2NH2, где указанные пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразинил, имидазопиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены 1-2 группами, выбранными из метила, метокси, NH2 и бензила; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00117] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой CN; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00118] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой пиридил или пиразолил, необязательно замещенный метилом; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00119] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H или C1-C4алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами галогена или OH; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00120] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H, метил или этил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (T), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00121] В некоторых вариантах осуществления, R10 представляет собой метил, этил или R30, как определено в формуле (II) ниже.

[00122] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (II):

где R6 представляет собой

где R30 представляет собой

[00123] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (II), где R6 представляет собой

где R13 представляет собой OCH3, O-пиперидинил, O-(1-этил)пиперидинил или O(CH2)2N(CH3)2.

[00124] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (II), где R30 представляет собой

[00125] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (III):

где R40 представляет собой

[00126] Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает указанные в заголовке соединения, описанные в примерах 1-403, и соединения, представленные ниже.

где каждый R3 независимо представляет собой H, водород, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил, метил, (2-пропил), (2-гидрокси-2-пропил), (2-фтор-2-пропил), циклопропил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, (2-гидроксиэтил)окси, (2,2,2-трифторэтил)окси, метилсульфонил или аминосульфонил.

[00127] Соединения по настоящему изобретению получают в соответствии с методиками, описанными ниже на схемах и в примерах, или способами, известными в данной области. Исходные вещества и различные промежуточные соединения могут быть получены из коммерческих источников, получены из коммерчески доступных соединений или получены с использованием хорошо известных способов синтеза. Следовательно, способы получения соединений по настоящему изобретению формулы (I), (I-a) или (I-b) в соответствии со схемой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11a, 11b, 11с, 11d, 11с, 11d, 11e, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и/или 27 (27-1, 27-2 и 27-3) входят в объем настоящего изобретения.

[00128] Например, 9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррольные (также указанные в данном описании как диазакарбазольные) соединения формул (1-4) могут быть получены с использованием пути синтеза, показанном на схеме 1.

Схема 1

[00129] Соединения формулы (1-1) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Промежуточные соединения формулы (1-1) затем могут быть бромированы в присутствии подходящего агента бромирования, такого как бром, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 20°C до 120°C, с получением соединений формулы (1-2).

[00130] Соединения формулы (1-3) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения (1-2) с подходящим источником аммиака, таким как аммиачный газ, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от 20°C до 65°C.

[00131] Промежуточные соединения формулы (1-3) затем могут быть дегидратированы в присутствии подходящего агента дегидратирования, такого как трифторуксусный ангидрид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 20°C до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы(1-4).

Схема 2

где X'=Cl, Br, I или OTf.

[00132] Соединения формулы (2-4) также могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 2 (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, и R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6). Бороновую кислоту формулы (2-2, где R означает H) можно получить из соединений формулы (2-1) путем обработки основанием, таким как бутиллитий, в присутствии алкилбората, такого как триметилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды.

[00133] Альтернативно, боронатный сложный эфир формулы (2-2, где R означает алкил) можно получить из соединений формулы (2-1) с использованием подходящего алкилатдибора в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид, с использованием подходящего основания, такого как ацетат калия, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00134] Соединения формулы (2-4) могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 2, путем взаимодействия соединений формулы (2-2) с подходящим галогенидом формулы (2-3) (введение подходящих заместителей R3), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, с использованием снования, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем сорастворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00135] С защитной группой (P1) соединений формулы (2-1), (2-2) и (2-4) можно манипулировать на любой стадии синтеза. Защитная группа, такая как SEM (триметилсилилэтоксиметил), может быть введена с использованием агента алкилирования, такого как SEM-хлорид, в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Соединения общей формулы (2-4), где P1 представляет собой защитную группу, такую как SEM, можно подвергнуть реакции удаления защиты с использованием реагента, такого как тетрабутиламмонийфторид, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -20°C до 50°C, с получением соединений, где P1 представляет собой H.

Схема 3

где X'=Cl, Br, I или Oтf.

[00136] Соединения общей формулы (3-4) также могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 3 (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, и R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6). Станнаны общей формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (3-1) с использованием основания и подходящего галогенида олова в подходящем растворителе, таком как ТГФ.

[00137] Альтернативно, станнаны общей формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (3-1) с использованием подходящего алкилдиолова (содержащего подходящие группы R) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00138] Соединения общей формулы (3-4) могут быть получены из соединений общей формулы (3-2) с использованием подходящего галогенида или трифлата формулы (3-3), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий(0), в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 4

[00139] Соединения общей формулы (4-6) могут быть получены из коммерческих источников или получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (4-6) также могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 4.

[00140] Соединения общей формулы (4-3) могут быть получены из соединений формулы (4-1) путем взаимодействия с галогенированным пиридином или трифлатом формулы (4-2) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00141] 2-Цианопиридины формулы (4-4) могут быть получены из 2-галогенпиридинов формулы (4-3) путем взаимодействия с неорганическим цианидом, таким как цианид цинка, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 50°C до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 200°C. Аминопиридин (4-4) затем может быть галогенирован с использованием агента галогенирования, такого как N-бромсукцинимид, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до 50°C, с получением промежуточных соединений формулы (4-5).

[00142] Циклизация соединений общей формулы (4-5) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилдисилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C может дать соединения общей формулы (4-6).

Схема 5

[00143] Соединения общих формул (5-2), (5-3) и (5-4) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формул (5-2), (5-3) и (5-4) также могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 5 (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3).

[00144] Соединения общей формулы (5-2) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как н-бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или простой диэтиловый эфир, при температурах в пределах от -100°C до 0°C, и гашения реакции эфиром бороновой кислоты, таким как триметилборат или триизопропилборат.

[00145] Соединения общей формулы (5-3) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как бис(пинаколато)диборан, в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как диоксан или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00146] Соединения общей формулы (5-4) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как гексаметилдиолово или триэтилоловохлорид, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

Альтернативно, соединения общей формулы (5-4) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как н-бутиллитий, в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температурах в пределах от -100°C до 25°C и последующего взаимодействия с реагентом, таким как гексаметилдиолово или триэтилоловохлорид, в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температурах в пределах от -100°C и 50°C.

Схема 6

X'=I, Br, Cl или OTf.

[00147] Соединения общей формулы (6-3) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (6-3) также могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 6 (где R3' представляют собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, и R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6). Соединения общей формулы (6-3) могут быть получены из соединений формулы (6-1) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (6-2) (введение подходящих заместителей R3') или путем взаимодействия с соединением арил или алкилолова формулы (6-4) (введение подходящих заместителей R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного раствора основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или комбинация растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 7

X'=I, Br, Cl или OTf.

[00148] Соединения общей формулы (7-8) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (7-8) также могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 7 (где R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6). Соединения общей формулы (7-3) могут быть получены из соединений общей формулы (7-1) и подходящего алкина (7-2) (введение группы R10, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина, в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00149] Соединения общей формулы (7-6) могут быть получены из соединений общей формулы (7-3) и водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор Линдлара или палладий на сульфате бария, в присутствии хинолина и подходящего растворителя, такого как метанол или этанол. Соединения общей формулы (7-6) также могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (7-1) с подходящим алкеном (7-4) (введение группы R10, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10) в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, фосфина, такого как трифенилфосфин, соединения металла, такого как ацетат палладия, и растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения общей формулы (7-6) также могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (7-1) с винилстаннаном (7-5) (введение группы R10, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10) в присутствии соединения металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол.

[00150] Соединения общей формулы (7-8) могут быть получены из соединений общей формулы (7-3) или (7-6) путем взаимодействия с водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде или моногидрат оксида платины, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол.

[00151] Соединения общей формулы (7-8) также могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы (7-1) с подходящим алкилцинковым реагентом (7-7) в присутствии катализатора, такого как димер аллилпалладий(II)хлорида или бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), и подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Схема 8

[00152] Соединения общей формулы (8-3) могут быть получены из соединений общей формулы (8-1) путем взаимодействия с подходящим 1,3-диполем, таким как триметилсилилазид, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00153] Соединения общей формулы (8-2) могут быть получены из соединений общей формулы (8-1) и водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор Линдлара или палладий на сульфате бария, в присутствии хинолина и подходящего растворителя, такого как метанол или этанол.

[00154] Соединения общей формулы (8-3) могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы (8-2) с подходящим 1,3-диполем (или его предшественниками, введение группы R10, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10), таким как N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламин и фторид лития, в растворителе, таком как ацетонитрил, с использованием ультразвуковой обработки или нитроэтана и фенилизоцианата в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя.

Схема 9

X'=I, Br, Cl или OTf.

[00155] Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (9-2) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 9 (где R9' представляет собой R9 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R9, и R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6).

[00156] Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены из соединений формулы (9-1) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (HY'-R9') в присутствии реагента, такого как йодид меди(II) или медный порошок, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 240°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Ульманом.

[00157] Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены из соединений формулы (9-1) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (HY'-R9') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Бухвальдом и Хартвигом.

Схема 10

X'=Cl, Br, или I.

[00158] Соединения общих формул (10-7), (10-8) и (10-9) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе (WO2006001754). Соединения формул (10-7), (10-8) и (10-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 10 (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, и R5' представляет собой R5 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R5). Соединения общей формулы (10-2) могут быть получены из соединений формулы (10-1) путем удаления защиты с использованием подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до комнатной температуры с последующим добавлением подходящего агента метилирования, такого как метилйодид. Промежуточное соединение (10-2) затем может быть бромировано с использованием агента бромирования, такого как N-бромсукцинимид, в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы (10-3).

[00159] Соединения формулы (10-3) могут быть преобразованы в соединения формулы (10-4) путем замены тозиламиноацетонитрилом с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от -20°C до 50°C. Промежуточные соединения (10-4) затем могут быть циклизованы с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилиламид лития, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -20°C до 50°C, с получением соединения общей формулы (10-5). Фенол (10-5) затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим спиртом (R11'OH) с использованием фосфина и агента сочетания, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением сложных эфиров общей формулы (10-7).

[00160] Альтернативно, фенольное промежуточное соединение (10-5) может быть преобразовано в трифлат с использованием реагента, такого как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от -50°C до 20°C. Трифлат (10-6) затем может быть преобразован в соединения общей формулы (10-9) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (10-10) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, трифлат может быть преобразован в соединения общей формулы (10-8) путем замещения подходящим амином либо (HNR11'R12') в качестве растворителя или в растворителе, таком как 2-пропанол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.

[00161] Соединения общей формулы (10-8) могут быть получены из соединений формулы (10-6) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Бухвальдом и Хартвигом.

Схема 11a

[00162] Соединения общей формулы (11-6) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (11-6) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 11a (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, и где R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6). Соединения формулы (11-1) могут быть преобразованы через образование ацилгидразида, диазотирование и путем перегруппировки Курциуса, с получением соединения формулы (11-4), которые могут быть далее преобразованы путем реакции Сэндмейера в соединения формулы (11-5). Подобным образом, соединения формулы (11-4) можно подвергнуть реакции Сэндмейера, с получением других 6-замещенных производных, таких как 6-фтор (11-7), 6-хлор (11-8), 6-йод (11-9), 6-алкилтио (11-10), 6-гидрокси (11-11) и 6-циано (11-12), как в общем виде показано на схеме 11b.

Схема 11b

[00163] Соединения формулы (11-5) являются полезными для введения группы R6 (или группы R6', которая может быть преобразована в группу R6) различными способами для получения соединений формулы (11-6), например, путем сочетания с производными органической бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора. Подобным образом, органические станнаны (например, R6'SnR3), цинкорганическое соединение (R6'ZnCl) и другие реагенты можно использовать вместо органических бороновых кислот. В частности, соединения формулы (11-6), где R6' представляет собой такие группы как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил и гетероарил, могут быть получены таким способом. Соединения формулы (11-5) также могут быть преобразованы в производные органической бороновой кислоты типа (11-13), которые могут дать соединения формулы (11-6) путем сочетания с органическими галогенидными или трифлатными производными в присутствии палладиевого катализатора, как в общем виде показано на схеме 11e. Подобным образом, соединение (11-5) может быть преобразовано в органический станнан, цинкорганическое соединение и другие производные для использования вместо органических бороновых кислот в опосредованных палладиевым катализатором реакциях сочетания, с получением соединений формулы (11-6).

Схема 11с

[00164] Соединения общей формулы (11-5) являются полезными при получении производных через реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нуклеофильного реагента R-NuH, которые легко осуществить в присутствии основания, как в общем виде показано на схеме 11d. Примеры такого реагента и реакций включают спирты, дающие соединения формулы (11-14), тиолы, дающие соединения формулы (11-15), первичные и вторичные амины, дающие соединения формулы (11-16), и гетероциклы, такие как имидазол, который дает соединения формулы (11-17). Такие реакции замещения также легко осуществить в присутствии палладия, меди или другого катализатора, с получением соединений общей формулы (11-18), как в общем виде показано на схеме 11d.

Схема 11d

[00165] Соединения общей формулы (11-5) являются полезными в получении производных через реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нуклеофильного реагента R-NuH, которые легко осуществить в присутствии основания, как в общем виде показано на схеме 11d. Примеры такого реагента и реакций включают спирты, дающие соединения формулы (11-14), тиолы, дающие соединения формулы (11-15), первичные и вторичные амины, дающие соединения формулы (11-16), и гетероциклы, такие как имидазол, который дает соединения формулы (11-17). Такие реакции замещения также легко осуществить в присутствии палладия, меди или другого катализатора, с получением соединений общей формулы (11-18), например реакции спиртов и алкиламинов, как в общем виде показано на схеме 11d.

Схема 11е

[00166] Соединения формулы (11-1) также являются полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений бензилового спирта через нуклеофильное присоединение металлоорганических реагентов или агентов переноса гидрида реагента к сложноэфирной функциональной группе, например, метилмагнийбромида, с получением третичных спиртов формулы (11-19), как в общем виде показано на схеме 11e. Соединения формулы (11-1) также можно подвергнуть частичному восстановлению сложноэфирной функциональной группы, с получением альдегидов формулы (11-20), например, с использованием агента переноса гидрида, такого как диизобутилалюминийгидрид. Такие промежуточные соединения, как (11-20), могут быть преобразованы через нуклеофильное присоединение металлоорганического реагента к альдегидной функциональной группе, например, этилмагнийбромида, с получением вторичных спиртов формулы (11-21). Такие бензиловые спирты могут быть далее преобразованы путем O-алкилирования, например, с использованием алкилгалогенида и основания, например, преобразование соединений формулы (11-21) в эфирные продукты формулы (11-22). Альдегиды формулы (11-20) также можно подвергнуть восстановительному аминированию с использованием аминов и агента переноса гидрида, например, цианоборогидрида натрия, с получением бензиламинов общей формулы (11-22), как в общем виде показано на схеме 11e.

[00167] Реагенты и условия, указанные на схемах 11a, 11b, 11e, 11d и 11e, являются примерами реагентов и условий, которые можно использовать, и сравнительные способы с использованием альтернативных реагентов можно найти в литературе.

Схема 12

[00168] Соединения общей формулы (12-1) могут быть получены с использованием способов, описанных в данном описании, и соединения формулы (12-6) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 12 (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, и где E представляет собой обобщенную функциональную группу, образованную в результате взаимодействия с электрофильным реагентом после подходящей процедуры конечной обработки, и P представляет собой подходящую защитную группу). Эфир карбоновой кислоты соединения формулы (12-1) можно подвергнуть омылению для образования соединений формулы (12-2), например с использованием водного раствора гидроксида лития. Альтернативно, соединения формулы (12-1) могут быть преобразованы в карбоксамидные соединения формулы (12-4) путем обработки, например, чистым трет-бутиламином. Соединения, такие как (12-2), можно обработать двумя или более эквивалентами сильного основания, например, тетраметилпиперидина лития, и осуществить гашение реакции при помощи различных электрофильных реагентов, с получением производных общей формулы (12-3), в которых положение 5 становится замещенным функциональной группой E, образованной из электрофильного реагента. Пример такого преобразования можно найти в литературе (WO 2003022849). Например, подходящие электрофильные реагенты для получения производных с функциональными группами E включают, соответственно: этилйодид, дающий 5-этил; формальдегид, дающий 5-гидроксиметил; диметилформамид, дающий 5-формил; триметилборат, дающий сложный эфир 5-бороновой кислоты, который может быть далее преобразован в 5-гидрокси через окисление с использованием основного пероксида водорода. Подобным образом, карбоксамидные соединения формулы (12-4) дают продукты формулы (12-5) после аналогичной обработки, и эти продукты могут быть далее преобразованы в 6-циано производное формулы (12-6) путем обработки кислотным дегидратирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора.

[00169] Реагенты и условия, указанные на схеме 12, являются примерами реагентов и условий, которые можно использовать, и сравнительные способы с использованием альтернативных реагентов можно найти в литературе.

Схема 13

[00170] Способом, аналогично указанному на схеме 14, соединения общей формулы (13-4) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 13 (где R3' представляет собой R3 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R3, R5' представляет собой R5 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R5, R6' представляет собой R6 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R6, и R8' представляет собой R8 или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R8). Например, йодаминогетероциклические соединения формулы (13-4) можно подвергнуть сочетанию с гетероциклическими бороновыми кислотами формулы (13-2) с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(0) и ацетата калия, в подходящем растворителе, с получением биарильных соединений формулы (13-3). Такие соединения могут быть далее преобразованы путем обработки основанием, например, гексаметилдисилазидом натрия, в подходящем растворителе, с получением трициклических соединений общей формулы (13-4). Таким образом, дальнейшее замещение трицикла, например, в положениях 3, 5, 6 и 8, можно осуществить с использованием соединений формулы (13-1) и (13-2), в которых уже присутствует одна или несколько функциональных групп R3', R5', R6' или R8'.

[00171] Соединения формул (14-7) и (14-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 14.

Схема 14

[00172] Соединения общей формулы (14-3) могут быть получены из соединений формулы (14-1) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (14-2), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения общей формулы (14-3) можно подвергнуть циклизации, с получением соединений формулы (14-4) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00173] Соединения общей формулы (14-4) затем могут быть преобразованы в соединения общей формулы (14-6) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром (введение подходящих заместителей R6'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, соединения формулы (14-4) можно подвергнуть сочетанию с соединением арил или алкилолова (введение подходящих заместителей R6') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с использованием водного раствора основания или без него, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00174] Соединения общей формулы (14-6) могут быть получены из соединений формулы (14-4) путем взаимодействия с соединений общей формулы (HX-R6') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Бухвальдом и Хартвигом.

[00175] Промежуточные соединения формулы (14-6) затем могут быть галогенированы в присутствии подходящего агента галогенирования, такого как бром, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 20°C до 120°C, с получением соединений формулы (14-7). Соединения формулы (14-7) затем могут быть преобразованы в соединения формулы (14-9) с использованием способов, описанных на схеме 9.

[00176] Альтернативно, соединения формулы (14-4) могут быть галогенированы, с получением соединений формулы (14-5), затем преобразованы в соединения формулы (14-8) путем взаимодействия с бороновой кислотой, боронатным эфиром или станнаном, затем преобразованы в соединения формулы (14-9) с использованием условий, аналогично описанным для введения R3'.

Схема 15

[00177] Соединения (15-1) могут быть получены с использованием способов, описанных в данном описании. Взаимодействием соединений общей формулы (15-1) с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя дает соединения формулы (15-2).

[00178] Соединения общей формулы (15-3) могут быть получены из соединений (15-2) путем взаимодействия с амином в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.

[00179] Соединения общей формулы (16-3) могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 16.

Схема 16

[00180] Соединения (16-1) могут быть получены с использованием способов, описанных на схеме 2. Взаимодействие соединений общей формулы (16-1) с окислителем, таким как N-метилморфолин-N-оксид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя дает соединение формулы (16-2).

[00181] Соединения общей формулы (16-3) могут быть получены из соединений (16-2) путем взаимодействия с алкилгалогенидом в присутствии катализатора, такого как йодид меди(I), лиганда, такого как N,N-диметилглицин, основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00182] Соединения общей формулы (17-13) могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 17.

Схема 17

[00183] Соединения (17-1) и (17-4) могут быть получены из коммерческих источников или получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (17-2) могут быть получены из соединений формулы (17-1) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00184] Соединения общей формулы (17-3) могут быть получены из соединений формулы (17-2) путем взаимодействия с основанием, таким как диизопропиламид лития, и источника бороната, такого как триизопропилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды.

[00185] 5-Бром-6-хлор-4-йодникотиновая кислота (17-5) может быть получена из 5-бром-6-хлорникотиновой кислоты (17-4) путем взаимодействия с основанием, таким как н-бутиллитий, амин, такой как 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, и источником йода, таким как твердый йод, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды. трет-Бутиловый эфир 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (17-6) может быть получен из 5-бром-6-хлор-4-йодникотиновой кислоты (17-5) путем взаимодействия с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как триэтиламин и трет-бутанол, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. 5-Бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-иламин (17-7) может быть получен из трет-бутилового эфира 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (17-6) путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как DCM, при температуре в пределах от -10°C до температуры кипения растворителя.

[00186] Соединения общей формулы (17-8) могут быть получены из соединений формулы (17-3) путем взаимодействия с 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-иламином (xiii) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00187] Циклизация соединений общей формулы (17-8) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C дает соединения общей формулы (17-9).

[00188] Соединения общей формулы (17-10) могут быть получены из соединений (17-8) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00189] Циклизация соединений общей формулы (17-10) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C дает соединения общей формулы (17-12).

[00190] Соединения общей формулы (17-13) могут быть получены из соединений (17-12) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00191] Соединения общей формулы (17-11) могут быть получены из соединения (17-10) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00192] Циклизация соединений общей формулы (17-11) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C может дать соединения общей формулы (17-13).

[00193] Соединения формулы (18-8) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 18.

Схема 18

[00194] Соединения (18-1) и (18-2) могут быть получены из коммерческих источников с использованием опубликованных способов, описанных в литературе, или способов, описанных на схеме 3. 5-Бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин (18-3) может быть получен из 5-бром-2-фторпиридин-3-бороновой кислоты (18-2) путем взаимодействия с 6-хлор-4-йодпиридин-3-иламином (18-1) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00195] 3-Бром-6-хлор-l,7-диазакарбазол (18-4) может быть получен из 5-бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (18-3) путем циклизации с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00196] Соединения общей формулы (18-5) могут быть получены из соединения (18-4) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00197] Соединения общей формулы (18-8) могут быть получены из соединения (18-5) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00198] Соединения общей формулы (18-6) могут быть получены из соединения (18-3) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00199] Соединения общей формулы (18-7) могут быть получены из соединения (18-6) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00200] Циклизация соединений общей формулы (18-7) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C может дать соединения общей формулы (18-8).

Схема 19

[00201] Соединения формулы (19-1) и (19-2) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 17. Соединения формулы (19-3) могут быть получены из соединений формулы (19-1) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (19-2), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения общей формулы (19-3) можно подвергнуть циклизации, с получением соединений формулы (19-4) с использованием основания, такого как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C. Промежуточные соединения формулы (19-4) затем могут быть галогенированы в присутствии подходящего агента галогенирования, такого как монохлорид йода, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 20°C до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы (19-5).

[00202] Соединения формулы (19-5) затем могут быть преобразованы в соединения формулы (19-6) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром (введение подходящих заместителей R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, соединения формулы (19-5) можно подвергнуть сочетанию с соединением арил или алкилолова (введение подходящих заместителей R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с использованием водного раствора основания или без него, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00203] Соединения формулы (19-6) могут быть преобразованы в соединения формулы (19-8) путем взаимодействия с источником йода, таким как йодид натрия, с использованием катализатора на основе меди, такого как комбинация йодида меди(I) и N,N'-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00204] Соединения формулы (19-7) могут быть получены из соединений формул (19-6) и (19-8) путем взаимодействия с соединения общей формулы (R6-M) с бороновой кислотой, боронатным эфиром или станнаном с использованием условий, аналогично описанным выше для введения группы R3.

Схема 20

[00205] Соединения формулы (20-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе или следуя путям, указанным на схемах 1, 4, 10, 13, 14, 17 и 18. Соединения формулы (20-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (20-2) путем взаимодействия с источником йода, таким как йодид натрия, с использованием катализатора на основе меди, такого как комбинация йодида меди(I) и N,N'-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00206] Соединения формулы (20-1) также могут быть преобразованы в соединения общей формулы (20-3) с использованием катализатора, такого как палладий, в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода при температуре от комнатной температуры до 50°C.

Схема 21

[00207] Соединения формулы (21-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя путям, указанным на схемах 1, 4, 10, 13, 14, 17 и 18. Соединения формулы (21-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-2) с использованием источника оксида углерода, такого как гексакарбонилмолибден, в присутствии катализатора, такого как катализатор Германа, содержащего подходящий амин (21-12) (HNR11'R12'), основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (21-1) также могут быть преобразованы в соединения формулы (21-3) с использованием источника оксида углерода, такого как гексакарбонилмолибден, в присутствии катализатора, такого как катализатор Германа, содержащего подходящий спирт (21-13) (HOR11'), основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (21-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-4) с использованием реагента (21-14), такого как цианид цинка (II), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00208] Соединения формулы (21-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-5) с использованием реагента, такого как трифторацетат натрия, в присутствии катализатора, такого как йодид меди(I), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00209] Соединения формулы (21-6) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием основания, такого как н-бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, с использованием подходящего галогенида олова (21-15) (где X' представляет собой удаляемую группу, такую как Cl или Br). Альтернативно, соединения формулы (21-6) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием подходящего алкилдиолова (21-16) (содержащего подходящие R группы), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00210] Соединения формулы (21-7) могут быть получены из соединений формулы (21-1) путем обработки основанием, таким как н-бутиллитий, в присутствии алкилбората (21-17), такого как триметилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды. Альтернативно, соединения формулы (21-7) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием подходящего алкилатодибора (21-18) в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид, с использованием подходящего основания, такого как ацетат калия, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00211] Соединения формулы (21-8) могут быть получены из соединений формулы (21-1) путем взаимодействия с соединениями формулы (21-19) (HSR9') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOSIPHOS, с использованием основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00212] Соединения формулы (21-9) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием подходящего алкина (21-20) (введение R10' группы, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00213] Соединения формулы (21-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-10) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром (21-21) (введение подходящих заместителей R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, соединения формулы (21-1) можно подвергнуть сочетанию с соединением арил или алкилолова (21-21) (введение подходящих заместителей R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с использованием водного раствора основания или без него, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00214] Соединения формулы (21-11) могут быть получены из соединений формулы (21-6) с использованием подходящего галогенида или трифлата формулы (21-22) (R3'-X"), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00215] Соединения формулы (21-11) также могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (21-7) с подходящим галогенидом формулы (21-22) (R3'-X"), (введение подходящих заместителей R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, с использованием основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем сорастворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 22

[00216] Соединения формулы (22-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя путям, указанным на схеме 9. Соединения формулы (22-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (22-2) путем обработки подходящим агентом алкилирования (22-11) R9'-X или R22'-X (где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Альтернативно, соединения формулы (22-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (22-3) путем взаимодействия с подходящим альдегидом (22-12) R9'CHO или R22'CHO и подходящим гидридным источником, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00217] Соединения формулы (22-1) также могут быть преобразованы в соединения формулы (22-4) с использованием реагента, так как нитрит натрия, в кислотном растворе, таком как водный раствор хлористоводородной кислоты, водный раствор бромистоводородной кислоты или водный раствор серной кислоты. Соединения формулы (22-4) затем могут быть преобразованы во фторсодержащие соединения формулы (22-10) с использованием реагента, такого как тетрафторборат натрия; хлорсодержащие производные формулы (22-9) с использованием реагента, такого как хлорид меди(I); в йодсодержащие соединения формулы (22-8) с использованием реагента, такого как йодид калия; алкилтиосоединения формулы (22-7) с использованием реагента, такого как NaSR9', и цианопроизводные (22-5) с использованием реагента, такого как цианид меди(I) и цианид калия, с осуществлением всех взаимодействий при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя.

Схема 23

[00218] Соединения формулы (23-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 10. Соединения формул (23-3), (23-4) и (23-5) могут быть получены с использованием пути синтеза, в общем виде представленного на схеме 23. Соединения формулы (23-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (23-4) путем взаимодействия с подходящим хлоридным источником, таким как пентахлорид фосфора, в подходящем растворителе, таком как хлорбензол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00219] Соединения формулы (23-1) также могут быть преобразованы в соединения формулы (23-2) с использованием реагента, такого как нонафторбутансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от -50°C до 20°C. Соединения формулы (23-2) могут быть преобразованы в соединения формулы (23-3) путем взаимодействия с подходящим бромидным источником, таким как тетра-н-бутиламмонийбромид, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00220] Соединения формулы (23-2) могут быть преобразованы в соединения формулы (23-5) путем взаимодействия с подходящим йодидным источником, таким как йодид тетра-н-бутиламмония, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 24

[00221] Соединения формулы (24-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 10. Соединения формулы (24-2) могут быть получены через алкилирование соединений формулы (24-1) с использованием подходящего агента алкилирования (24-3) R11'-X (где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf), с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Схема 25

[00222] Соединения формулы (25-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 23. Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-2) путем взаимодействия с подходящим реагентом, представляющим собой соединение алкенилолова формулы (25-10), таким как винилтрибутилолово, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (25-2) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-3) путем обработки с использованием реагента, такого как озон, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от -78°C до комнатной температуры, с последующим разложением озонида с использованием реагента, такого как диметилсульфид. Соединения формулы (25-3) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-4) путем взаимодействия с подходящим амином формулы (25-11) (HNR16'R17') и подходящим гидридным источником, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00223] Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-5) путем взаимодействия с алкилтрифторборатом или алкилборатом калия формулы (25-12) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения формулы (25-5) также могут быть получены из соединений формулы (25-1) путем взаимодействия с соединением арил или алкилолова формулы (25-12) (введение подходящих заместителей R5') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного раствора основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или комбинация растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00224] Альтернативно, соединения формулы (25-7) могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) и подходящего алкина (25-13) (введение R10' группы, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00225] Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как F, Cl, Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-6) путем замещения подходящим амином формулы (25-11) (HΝR11'R12') либо в качестве растворителя, либо в растворителе, таком как ΝMP, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (25-3) также могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) путем взаимодействия с соединения формулы (25-11) (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00226] Соединения формулы (25-8) могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) путем взаимодействия с соединением общей формулы (25-14) (HSR11') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOSIPHOS, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00227] Сульфидные промежуточные соединения формулы (25-8) могут быть преобразованы в сульфоксиды и сульфоны формулы (25-9) путем окисления с использованием подходящего окислителя, такого как оксон, в растворителе, таком как ацетон, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

Схема 26

[00228] Соединения формулы (26-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 10. Соединения формулы (26-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (26-2) путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в растворителе, таком как вода, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в герметично закрытом сосуде при температуре в пределах от 70°C до 140°C.

[00229] Соединения формулы (26-2) затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим спиртом (26-10) (R11'OH) с использованием фосфина и агента сочетания, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением сложных эфиров общей формулы (26-3). Альтернативно, соединения формулы (26-3) могут быть получены через алкилирование соединений общей формулы (26-2) подходящим агентом алкилирования (26-11) R11'-X (где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br , I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00230] Соединения формулы (26-2) также могут быть преобразованы в нонафлаты (26-5) с использованием реагента, такого как нонафторбутансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от -50°C до 20°C.

[00231] Соединения формулы (26-5) могут быть преобразованы в соединения формулы (26-4) путем замещения с подходящим амином общей формулы (26-12) (HNR11'R12') либо в качестве растворителя, либо в растворителе, таком как NMP, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (26-4) также могут быть получены из соединений формулы (26-5) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (26-12) (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C и 160°C.

[00232] Альтернативно, соединения формулы (26-7) могут быть получены из соединений формулы (26-5) с использованием подходящего алкина (26-14) (введение R10' группы, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R10) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00233] Нонафлатные промежуточные соединения (26-5) могут быть преобразованы в соединения формулы (26-8) путем взаимодействия с алкилтрифторборатом или алкилборатом калия формулы (26-15) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения общей формулы (26-8) также могут быть получены из соединений формулы (26-5) путем взаимодействия с соединением арил или алкилолова (введение подходящих заместителей R5') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного раствора основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или комбинация растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00234] Соединения формулы (26-6) могут быть получены из соединений формулы (26-5) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) путем взаимодействия с соединения формулы (26-13) (HSR11') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOSIPHOS, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00235] Сульфидные промежуточные соединения формулы (26-6) могут быть преобразованы в сульфоксиды и сульфоны формулы (26-9) путем окисления с использованием подходящего окислителя, такого как оксон, в растворителе, таком как ацетон, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

Схема 27-1

Схема 27-2

Схема 27-3

[00236] Соединения формулы (27-4) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или с использованием способа, в общем виде представленного на схеме 27-1. Соединение (27-1) может быть преобразовано в соединение (27-2) путем обработки аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, путем нагревания в герметично закрытом сосуде при температуре до 150°C. Соединение (27-2) может быть преобразовано в соединение (27-3) путем обработки агентом дегидратирования в подходящем растворителе при подходящей температуре, таком как ангидрид трифторуксусной кислоты, в присутствии триэтиламина при температуре в пределах от 0°C до температуры окружающей среды. Соединение (27-3) может быть преобразовано в защищенные соединения формулы (27-4) способами, известными из литературы, где P1 представляет собой подходящую защитную группу, такие как 2-триметилсиланилэтоксиметильное производное, путем обработки 2-триметилсиланилэтоксиметилхлоридом и гидридом натрия в тетрагидрофуране.

[00237] Соединения формулы (27-4) также можно синтезировать из соединений формулы (27-5), как в общем виде показано на схеме 27-2, способом, известным из литературы, или другим способом восстановления, таким как гидрирование в присутствии палладиевого катализатора на углеродном носителе, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, или путем обработки цинковым порошком и формиатом аммония в тетрагидрофуране.

[00238] Соединения формулы (27-10) можно синтезировать из соединений формулы (27-4), как в общем виде показано на схеме 27-2. Соединения формулы (27-4) могут быть преобразованы в соединения формулы (27-6) путем обработки окислителем в подходящем растворителе, таком как аддукт мочевины-пероксида водорода и в хлороформе при температуре окружающей среды. Соединения (27-6) могут быть преобразованы в соединения (27-7) путем обработки электрофильным агентом и хлоридным источником, таким как метансульфонилхлорид, в N,N-диметилформамиде при температуре окружающей среды. Соединения (27-7) можно подвергнуть деоксигенированию до соединений (27-8) путем обработки подходящим восстановителем, таким как триэтиламин, в присутствии [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в ацетонитриле в условиях микроволнового облучения.

[00239] Соединения формулы (27-8) также можно синтезировать способом, в общем виде представленным на схеме 27-3. Соединения (27-4) также могут быть преобразованы в соединения формулы (27-11) путем обработки окислителем в подходящем растворителе, таком как аддукт мочевины-пероксида водорода и в хлороформе. Соединения (27-11) могут быть преобразованы в соединения (27-8) путем обработки подходящим агентом, таким как метансульфонилхлорид, в N,N-диметилформамиде при температуре окружающей среды.

[00240] Соединения формулы (27-8) могут быть преобразованы в соединения формулы (27-9) путем обработки спиртом, представленным формулой R9OH, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или при температуре выше температуры кипения растворителя в герметично закрытом сосуде. Соединения формулы (27-9) могут быть преобразованы в соединения (27-10) путем удаления защитной группы, представленной как P1, такой как 2-триметилсиланилэтоксиметильная защитная группа, например, путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране или, в качестве еще одного примера, путем обработки водным раствором бромистоводородной кислоты в диоксане с последующей обработкой водным раствором гидроксида натрия.

[00241] Следует понимать, что когда существуют подходящие функциональные группы, соединения, описанные в формулах на схемах 1-27, или любые промежуточные соединения, используемые для их получения, могут быть далее подвергнуты образованию производных при помощи одного или нескольких стандартных способов синтеза с использованием реакций замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные подходы замещения включают традиционные методы алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.

[00242] В следующем примере группы первичного амина (-NH2) могут быть алкилированы при помощи способа восстановительного алкилирования с использованием альдегида или кетона и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например 1,2-дихлорэтан, или спирт, такой как этанол, если это необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре около температуры окружающей среды. Группы вторичного амина (-NH-) подобным образом могут быть алкилированы с использованием альдегида.

[00243] В следующем примере группы первичного амина или вторичного амина могут быть преобразованы в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') путем ацилирования. Ацилирование можно осуществить путем взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или путем взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Подобным образом, аминные группы могут быть преобразованы в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR"SO2R') путем взаимодействия с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Группы первичного или вторичного амина могут быть преобразованы в группы мочевины (-NHCONR'R" или -NRCONR'R") путем взаимодействия с подходящим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

[00244] Амин (-NH2) можно получить путем восстановления нитрогруппы (-NO2), например путем каталитического гидрирования, с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например, метанол. Альтернативно, преобразование можно осуществить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота.

[00245] В следующем примере, аминные группы (-CH2NH2) могут быть получены путем восстановления нитрилов (-CN), например, путем каталитического гидрирования с использованием, например, водорода, в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя.

[00246] В следующем примере, аминные группы (-NH2) могут быть получены из карбоновокислотных групп (-CO2H) путем преобразования в соответствующий ацилазид (-CON3), путем перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).

[00247] Альдегидные группы (-CHO) могут быть преобразованы в аминные группы (-CH2NR'R”)) путем восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, если это необходимо в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре около температуры окружающей среды.

[00248] В следующем примере альдегидные группы могут быть преобразованы в алкенильные группы (-CH=CHR') при помощи реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием подходящего фосфорана или фосфоната, в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.

[00249] Альдегидные группы могут быть получены путем восстановления сложноэфирных групп (таких как -CO2Et) или нитрилов (-CN) с использованием диизобутилалюминийгидрида в подходящем растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы могут быть получены путем окисления спиртовых групп с использованием любого подходящего окислителя, известного специалистам в данной области.

[00250] Сложноэфирные группы (-CO2R') могут быть преобразованы в соответствующие кислотные группы (-CO2H) путем катализируемого кислотой или основанием гидролиза, в зависимости от природы R. Когда R представляет собой трет-бутил, кислотно-катализируемый гидролиз можно осуществить, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или путем обработки неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в водном растворителе.

[00251] Карбоксильные группы (-CO2H) могут быть преобразованы в амиды (CONHR' или -CONR'R") путем взаимодействия с подходящим амином, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

[00252] В следующем примере, карбоновые кислоты могут быть гомологизированы одним углеродом (т.е. -CO2H до -CH2CO2H) путем преобразования в соответствующий хлорангидрид кислоты (-COCl) с последующим синтезом по методу Арндта-Айстерта.

[00253] В следующем примере, группы -OH могут быть образованы из соответствующего сложного эфира (например, -CO2R') или альдегида (-CHO) путем восстановления, с использованием, например, комплекса гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, спирт можно получить путем восстановления соответствующей кислоты (-CO2H) с использованием, например, литийалюминийгидрида в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

[00254] Спиртовые группы могут быть преобразованы в удаляемые группы, такие как атомы галогена или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси, или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметан), с получением соответствующего хлорида. Основание (например, триэтиламин) также можно использовать в реакции.

[00255] В другом примере, спиртовые, фенольные или амидные группы могут быть алкилированы путем взаимодействия фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить путем снятия защиты с использованием подходящего основания, например, гидрида натрия, с последующим добавлением агента алкилирования, такого как алкилгалогенид.

[00256] Ароматические галогеновые заместители в соединениях могут быть подвергнуты обмену галоген-металл путем обработки основанием, например, литиевым основанием, таким как н-бутил- или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, около -78°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и последующего гашения реакции при помощи электрофила для введения желаемого заместителя. Таким образом, например, формильную группу можно ввести с использованием N,N-диметилформамида в качестве электрофила. Альтернативно, ароматические галогеновые заместители могут быть подвергнуты катализируемой металлом (например, палладием или медью) реакции для введения, например, кислотного, сложноэфирного, циано, амидного, арильного, гетероарильного, алкенильного, алкинильного, тио- или амино заместителей. Подходящие методики, которые можно использовать, включают методы, описанные Геком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.

[00257] Ароматические галогеновые заместители также можно подвергнуть нуклеофильному замещению после реакции с подходящим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Такую реакцию можно выгодным образом осуществить при повышенной температуре с использованием микроволнового облучения.

[00258] Соединения по настоящему изобретению испытывали на их способность ингибировать активность и активацию chk1 (первичные анализы) и на их биологические эффекты на рост клеток (вторичные анализы), как описано ниже. Соединения, имеющие IC50 меньше чем 10 мкМ (более предпочтительно, меньше чем 5 мкМ, еще более предпочтительно, меньше чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно, меньше чем 0,5 мкМ) в анализе на активность и активацию chk1 примера i, и EC50 меньше чем 10 мкМ (более предпочтительно, меньше чем 5 мкМ, наиболее предпочтительно, меньше чем 1 мкМ) в клеточном анализе примера ii, являются полезными в качестве ингибиторов chk1.

[00259] Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство, такое как средства, описанные в данном описании. Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство, такое как ДНК повреждающее средство, включающее средства, описанные в данном описании. Композиции по настоящему изобретению являются полезными для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека). Например, соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека).

[00260] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции. Например, настоящее изобретение включает способ лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции.

[00261] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как средства, описанные в данном описании. Настоящее изобретение также включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как ДНК повреждающее средство, включающее средства, описанные в данном описании. Например, настоящее изобретение включает способ лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как средства, описанные в данном описании. Настоящее изобретение также включает способ лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как ДНК повреждающее средство, включающее средства, описанные в данном описании.

[00262] Настоящее изобретение включает способ применения соединений по настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организмов млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

[00263] Введение соединений по настоящему изобретению (далее "активное соединение(соединения)") можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений к участку их действия. Такие способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное введение, ингаляцию и ректальное введение.

[00264] Количество вводимого активного соединения зависит от субъекта, подлежащего лечению, тяжести расстройства или состояния, частоты введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная доза находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг в расчете на кг массы тела в день, предпочтительно, от около 1 до около 35 мг/кг/день, в виде одной или раздельных доз. Для человека с массой тела 70 кг это количество составит от около 0,05 до 7 г/день, предпочтительно, от около 0,05 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях, уровни доз ниже указанного нижнего предела могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях можно использовать дозы, превышающие указанные пределы, не вызывая, при этом, каких-либо неблагоприятных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы сначала разделяют на несколько небольших доз для введения в течение дня.

[00265] Активное соединение можно применять в виде монотерапии или в сочетании с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, например, средствами, описанными в данном описании. Такое совместное лечение можно осуществлять путем одновременного, последовательного или отдельного введения отдельных компонентов лечения.

[00266] Фармацевтическая композиция, например, может быть в форме, подходящей для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиции замедленного высвобождения, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме, подходящей для разового введения точно отмеренных доз. Фармацевтическая композиция включает традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может содержать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

[00267] Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например, водном растворе пропиленгликоля или растворах декстрозы. Такие дозированные формы могут быть подходящим образом забуферены, если это желательно.

[00268] Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если это желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие, эксципиенты и подобные. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно использовать вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов, и со связующими, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто являются полезными для таблетирования. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах. Поэтому предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии или эликсиры являются желательными для перорального введения, содержащееся в них активное соединение может быть объединено с различными подсластителями или отдушками, окрашивающими веществами или красителями и, если это желательно, эмульгаторами или агентами суспендирования, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

[00269] Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или должны быть очевидны для специалистов в данной области. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры
ACN Ацетонитрил
AIBN 2,2'-Азобис(2-метилпропионитрил)
ATP Аденозин-5'-трифосфат
Biotage Предварительно заполненный картридж с
диоксидом кремния Biotage® SNAP для флэш-хроматографии
t-BME трет-Бутилметиловый эфир
CDCl3 Дейтерированный хлороформ
DCM Дихлорметан
DIPEA Диизопропилэтиламин
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DME 1,2-Диметоксиэтан
ДМФА (DMF) Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ДМСО-d6 Дейтерированный диметилсульфоксид
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
h Час
HCl Хлористоводородная кислота
HM-N Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомовой земли, которая может эффективно абсорбировать водные образцы
HOBt 1-Гидроксибензотриазол
IMS Промышленный метилированные спирты
LDA Диизопропиламид лития
HATU Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония
ЖХМС Жидкостная хроматография/масс-спектроскопия
LDA Диизопропиламид лития
MeOH Метанол
ммоль Миллимоли
моль Моли
н Нормальньность (концентрация)
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
NBS N-Бромсукцинимид
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
PyBOP Гексафторфосфат (бензотриазол-1-
илокси)трипирролидинофосфония
SCX-2 Сильная катионообменная смола
Si-SPE Предварительно заполненный картридж с диоксидом кремния Isolute® для флэш-хроматографии
Si-ISCO Предварительно заполненный картридж с диоксидом кремния ISCO® для флэш-хроматографии
ТГФ Тетрагидрофуран
TFA Трифторуксусная кислота
ТСХ Тонкослойная хроматография
TMS Триметилсилил

[00270] Общие экспериментальные условия

[00271] Спектры 1H ЯМР получали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400 МГц): с 5 мм зондом тройного резонанса. Химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана. Использовали следующие аббревиатуры: ушир. означает широкий сигнал, «с» означает синглет, «д» означает дублет, «дд» означает двойной дублет, «т» означает триплет, «кв.» означает квартет, «м» означает мультиплет.

[00272] Эксперименты с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (RT) и ассоциированных масс-ионов осуществляли с использованием одного из следующих способов.

[00273] Способ A: Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором. В этой системе используют колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Начальная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B) для первой минуты, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 5 минут.

[00274] Способ B: Эксперименты осуществляли на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором и 100-позиционным автоматическим устройством для ввода проб с использованием колонки Phenomenex Luna C 18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), для первых 0,50 минут с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 0,50 минут.

[00275] Способ C: Эксперименты осуществляли на Shimadzu ЖХМС-2010EV устройстве для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, соединенном с Shimadzu LC-20AB LC системой с диодным детектором. Использовали колонку Shim-pack XR-ODS 2,2 микрон 30×3,0 мм и скорость потока 1,2 мл/минута. Начальная система растворителя представляла собой 10% воды, содержащей 0,038% трифторуксусной кислоты (растворитель A), и 90% ацетонитрила, содержащего 0,019% трифторуксусной кислоты (растворитель B), с последующим градиентом до 80% растворителя A и 90% растворителя B в течение 2 минут.

[00276] Способ D: Эксперименты осуществляли на устройстве для ВЭЖХ Agilent 1100 HPLC с масс-спектрометром Agilent MSD с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Agilent ZORBAX SB-C18 100×3,0 мм и скорость потока 0,7 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 95% воды с 0,05% TFA (растворитель A) и 5% ацетонитрила с 0,05% TFA (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 25 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 5 минут.

[00277] Способ E: Эксперименты осуществляли на устройстве для ВЭЖХ Agilent 1100 HPLC с масс-спектрометром Agilent MSD с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Agilent ZORBAX SB-C18 30×2,1 мм и скорость потока 0,6 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 95% воды с 0,05% TFA (растворитель A) и 5% ацетонитрила с 0,05% TFA (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 9 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 1 минуты.

[00278] Способ F: Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ2000 квадрупольном масс-спектрометре с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 85% воды с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A) и 15% метанола с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 12 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 1 минуты.

[00279] Способ G: Эксперименты осуществляли на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором и 100-позиционным автоматическим устройством для ввода проб, с использованием колонки Phenomenex Luna C 18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% метанола, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), для первых 0,50 минут с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 0,50 минут.

[00280] Способ H: Эксперименты осуществляли на Waters Quattro Micro тройном квадрупольном масс-спектрометре с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 85% воды с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A) и 15% метанола с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 12 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 1 минуты.

[00281] Эксперименты с микроволновым облучением осуществляли с использованием устройства Biotage Initiator 60™ с использованием одномодового резонатора и настройки динамического поля. Обеспечивали возможность достижения температуры 40-250°C давления до 30 бар. Альтернативно, для некоторых экспериментов также использовали микроволновое устройство CEM Discover.

[00282] Если конкретно не определено, обычно очистка методом препаративной ВЭЖХ относится к использованию колонки Xbridge™ Prep C18 10 мкм OBD™ 19×100 мм или подобной колонки C18, если не указано иное. Способы, как правило, осуществляли с использованием градиента 5-85% ацетонитрила/вода с модификацией либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% гидроксида аммония в течение 20 минут при скорости потока 35 мл/мин.

Общие способы

[00283] Бороновые кислоты и боронатные эфиры получали из подходящего арилгалогенидного промежуточного соединения с использованием общих способов сочетания, описанных ниже. Все арилгалогенидные промежуточные соединения либо коммерчески доступны, получены с использованием способов, известных из литературы, либо специалисты в данной области могут их легко получить. В некоторых случаях промежуточное соединение не выделяли и реакцию сочетания осуществляли с использованием неочищенной бороновой кислоты/боронатного эфира. Реакции Сузуки осуществляли с использованием либо коммерчески доступных бороновых кислот/боронатных эфиров, либо исходя из соединений, полученных с использованием методик, подробно описанных ниже. Если это необходимо, любые защитные группы затем удаляли с использованием одного из условий удаления защиты, описанных ниже. Реакции Стилле осуществляли с использованием либо коммерчески доступных станнанов, либо исходя из соединений, полученных с использованием методик, подробно описанных ниже. Если это необходимо, любые защитные группы затем удаляли с использованием одного из условий удаления защиты, описанных ниже.

Общий способ метилирования пиперидинового производного

[00284] Подходящее BOC-защищенное, имеющее форму HCl соли/свободного амина пиперидиновое производное (1-2 экв.) растворяли в растворе водного формальдегида в муравьиной кислоте и смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 5 до 15 минут. Полученный остаток загружали на картридж Isolute® SCX-2. Картридж затем промывали ацетонитрилом перед элюированием желаемого продукта с использованием раствора 2M аммиака в MeOH.

Общие способы мезилатного замещения

[00285] Способ A: Смесь трет-бутилового эфира 6-циано-3-(4-метансульфонилоксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты (1 экв.), амина (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 50°C до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00286] Способ B: Смесь 4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензилового эфира метансульфоновой кислоты (1 экв.), амина (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле перемешивали при температуре от температуры окружающей среды до 50°C до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток сначала подвергали сначала удалению защиты и затем очистке общими способами, описанными ниже.

[00287] Способ C: Смесь 4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензилового эфира метансульфоновой кислоты (1 экв.), амина (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле нагревали при помощи микроволнового облучения (100-150°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток сначала подвергали сначала удалению защиты и затем очистке общими способами, описанными ниже.

[00288] Способ D: 9-Бензолсульфонил-5-(3-хлорпропил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) обрабатывали большим избытком амина (50-300 экв.) и смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (от 90°C до 140°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00289] Способ E: 3-[9-Бензолсульфонил-6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (1 экв.) обрабатывали большим избытком амина (50-300 экв.) и смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (от 90°C до 140°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00290] Способ F: Смесь 9-бензолсульфонил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-пиперидин-4-илметил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), алкилгалогенида (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение времени от 5 до 60 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

Общий способ получения бороновой кислоты/боронатного эфира

[00291] Способ A: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в смеси ТГФ в инертной атмосфере, затем добавляли н-бутиллитий (1-3 экв.) при -78°C. По прошествии от 5 до 30 минут при этой температуре добавляли триалкилборат (1-3 экв.), затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и гасили добавлением хлорида аммония. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже, или использовали неочищенным на следующей стадии.

[00292] Способ B: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в смеси диоксана и ДМСО, затем добавляли бис(пинаколато)дибор (1-2 экв.), ацетат калия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 20 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже, или использовали неочищенным на следующей стадии.

[00293] Способ C: Подходящую (бромметил)фенилбороновую кислоту (1 экв.) перемешивали с йодидом натрия (0,05 экв.) и карбонатом калия (3,0 экв.) в ацетонитриле и добавляли подходящий амин (1,2 экв.). Смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды или перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции, затем летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток снова суспендировали в MeOH. Оставшееся твердое вещество удаляли фильтрованием затем метанольный раствор собирали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученную бороновую кислоту использовали без какой-либо дополнительной очистки.

[00294] Способ D: Подходящий электрофил (1-2 экв.) и карбонат калия (3-5 экв.) добавляли к 4,4,5,5-тетраметил-2(1H-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолану в ацетонитриле и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение времени от 1 до 7 дней. Остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общий способ сочетания Сузуки

[00295] Способ A: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир/трифлат (1-3 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 3-бром-9Η-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00296] Способ B: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в смеси диоксана и ДМСО перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора ацетата калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 20 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00297] Способ C: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в DME перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната цезия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 20 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00298] Способ D: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия или раствора фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00299] Способ E: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в DME/IMS перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (l экв.), водного раствора карбоната цезия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00300] Способ F: 3-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил суспендировали в ацетонитриле перед добавлением подходящего арил/гетероарилбромида (1-3 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 60 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00301] Способ G: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в DME/IMS перед добавлением 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната цезия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00302] Способ H: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00303] Способ I: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1,5 экв.) суспендировали в ДМФА перед добавлением 6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (1,5 экв.), водного раствора карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (140°C) в течение 60-90 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00304] Способ J: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1,5 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (1,5 экв.), водного раствора карбоната калия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (140°C) в течение 60 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00305] Способ K: Подходящий арилтрифлат (1-3 экв.) суспендировали в DME/IMS перед добавлением 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната цезия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут.

[00306] Способ L: 9-Бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) суспендировали в тетрагидрофуране перед добавлением подходящего трифторбората алкилгалогенида калия (2 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между ТГФ и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00307] Способ M: Смесь трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) и 9-борабицикло[3.3.1]нонана (1 экв.) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа перед добавлением ее к дегазированной суспензии 9-бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1-3 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) в ДМФА. Реакционную смесь затем нагревали (60°C) в течение времени от 5 до 75 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00308] Способ N: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в безводном ацетонитриле перед добавлением подходящего 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже. (Отклонение: 2 Диоксан использовали в качестве растворителя вместо ацетонитрила).

Общие способы сочетания Стилле

[00309] Способ A: Подходящий станнан (1-3 экв.) суспендировали в безводном диоксане перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3l-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и реакционную смесь затем подвергали микроволновому облучению (100-160°C) в течение времени от 15 до 75 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00310] Способ B: Подходящий станнан (1-3 экв.) суспендировали в безводном диоксане перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и хлорида лития (1-3 экв.) и реакционную смесь затем подвергали микроволновому облучению (100-160°C) в течение времени от 15 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00311] Способ C: Подходящий станнан (1-3 экв.) суспендировали в безводном диоксане перед добавлением подходящего 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и тиофенкарбоксилата меди (5-30% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы сочетания Сонагашира

[00312] Способ A: Подходящий ацетилен (1,0 экв.) добавляли к раствору 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10% моль) и йодида меди(I) (25% моль) в безводном ДМФА, в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению (100°C) в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы сочетания Ульмана

[00313] Способ A: Подходящий фенол (1,5 экв.) добавляли к суспензии 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), N,N-диметилглицина (50% моль), йодида меди(I) (12,5% моль) и карбоната цезия (2,0 экв.) в безводном диоксане, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали (100-120°C) в герметично закрытой пробирке в течение времени от 1 до 3 дней. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00314] Способ B: Подходящий арилбромид (1-2 экв.) добавляли к суспензии 3-гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), N,N-диметилглицина (50% моль), йодида меди(I) (15% моль) и карбоната цезия (2,0 экв.) в безводном диоксане, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового облучения (150°C) в течение времени от 1 до 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы сочетания Бухвальда

[00315] Способ A: Подходящий амин (1-2 экв.) добавляли к суспензии 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и ацетата меди(II) (5% моль) в метаноле, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового облучения (85-130°C) в течение 1-30 минут. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общий способ Мицунобу

[00316] Способ A: Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), подходящего трет-бутилового эфира гидроксипиперидинкарбоновой кислоты (5 экв.) и трифенилфосфина (5 экв.) в безводном ДМФА или безводном ТГФ обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (5 экв.) и смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 50°C в течение времени от 2 до 65 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00317] Способ B: 3-Гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.), подходящий гидроксиамин (2-4 экв.) и трифенилфосфин (2-4 экв.) в ТГФ обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (2-4 экв.) и смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 50°C в течение времени от 2 до 65 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

Общие способы бромидного замещения

[00318] Способ A: 9-Бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (5 экв.) при 160°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00319] Способ B: 9-Бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали с подходящим амином (2-3 экв.) и триэтиламином (10-12 экв.) в 1-метил-2-пирролидинон (3 мл) в условиях микроволнового облучения или термическим путем в герметично закрытой пробирке при 160-180°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться, затем упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00320] Способ C: 9-Бензолсульфонил-3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) или 3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (5 экв.) при 160°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00321] Способ D: 9-Бензолсульфонил-3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) или 3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали с подходящим амином (2-3 экв.) и триэтиламином (10-12 экв.) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) в условиях микроволнового облучения или термическим путем в герметично закрытой пробирке при 160-180°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться, затем упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00322] Способ E: 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) обрабатывали с использованием подходящего амина (10-50 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться, затем упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы восстановления

[00323] Способ A: Раствор подходяще 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 5-замещенного 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) в смеси ДМФА и этилацетата (1:1 об/об) обрабатывали Pd/C (10% масс/масс) и триэтиламином (1-5 экв.), затем помещали в атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь продували аргоном, затем Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00324] Способ B: Раствор подходяще 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 5-замещенного 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,0 экв.) в смеси этанола и тетрагидрофурана (1:1 об/об) обрабатывали Pd/C (10% масс/масс), затем помещали в атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь продували аргоном, затем Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы алкилирования

[00325] Способ A: Раствор 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), карбоната цезия (1-5 экв.), йодида натрия (0,5-2 экв.) и 1,3-дибромпропана в ДМФА нагревали в условиях микроволнового облучения (85-150°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00326] Способ B: Раствор 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.), карбонат цезия (1-5 экв.), йодид натрия (0,5-2 экв.) и 1,2-дибромэтан в ДМФА нагревали в условиях микроволнового облучения (85-150°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00327] Способ C: К раствору подходящего амина (2 экв.) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2-4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут, затем добавляли смесь 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила с 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом (1 экв.) одной порцией и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут перед ее нагреванием до 40°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом, затем органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали одним из общих способов, описанных ниже.

Общие способы удаления защиты

[00328] Способ A: 6н раствор HCl (водный раствор или в диоксане) добавляли к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе и реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 75°C, до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00329] Способ B: TFA добавляли к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00330] Способ C: Третичный амин растворяли или суспендировали в DCM и обрабатывали избытком (по меньшей мере 2 эквивалента) 1-хлорэтилхлорформиата. Добавляли DIPEA (по меньшей мере 1 эквивалент) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Когда анализ ЖХМС показал, что исходное вещество (или любой 1-хлорэтилкарбамат исходного вещества) израсходовано, раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток поглощали метанолом и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником до тех пор, пока анализ ЖХМС не показал полное расходование промежуточных соединений. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00331] Способ D: 1н раствор TBAF в ТГФ добавляли к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе. Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 55°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Полученный раствор концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже. Альтернативно, неочищенное вещество распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили, концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00332] Способ E: 2н раствор аммиака в метаноле добавляли к смеси защищенного субстрата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Полученный раствор концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже. Альтернативно, неочищенное вещество распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили, концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00333] Способ F: 48% водный раствор бромистоводородной кислоты добавляли к смеси защищенного субстрата. Реакционную смесь перемешивали при 75°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Охлажденную реакционную смесь подщелачивали до pH 12 6н раствором гидроксида натрия и затем доводили до pH 7-9 добавлением по каплям 1н водного раствора хлористоводородной кислоты, затем полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и очищали одним из общих способов, описанных ниже.

Общие способы очистки

[00334] Способ A: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этилацетат/DCM.

[00335] Способ B: Si-SPE или Si-ISCO или управляемая вручную колонка с диоксидом кремния, градиент метанол/DCM.

[00336] Способ C: Раствор субстрата в метаноле загружали на картридж Isolute® SCX-2. Картридж затем промывали метанолом перед элюированием желаемого продукта с использованием 2н раствора аммиака в MeOH.

[00337] Способ D: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, 20 мМ триэтиламина в градиенте вода/ацетонитрил.

[00338] Способ E: Si-SPE или Si-ISCO, 2н раствор аммиак в градиенте метанол/DCM.

[00339] Способ F: Перекристаллизация этилацетат/метанол.

[00340] Способ G: Твердое вещество отфильтровывали из реакционной смеси и полученное твердое вещество тщательно промывали водой.

[00341] Способ H: Реакционную смесь разбавляли водой, фильтровали и полученное твердое вещество промывали ТГФ.

[00342] Способ I: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, градиент 0,1% муравьиной кислоты в воде/0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.

[00343] Способ J: Si-SPE или Si-ISCO, градиент изопропанол/DCM.

[00344] Способ K: Тверд вещество выделяли из реакционной смеси и промывали этанолом.

[00345] Способ L: Si-SPE или Si-ISCO, градиент циклогексан/этилацетат.

[00346] Способ M: C18-ISCO, градиент 10-100% метанол/вода

[00347] Способ N: Redisep Basic Alumina-ISCO, градиент этилацетат/циклогексан.

[00348] Способ O: Redisep, Basic Alumina-ISCO, градиент метанол/DCM.

[00349] Способ P: Biotage, Snap KP-NH, Amino Silica-ISCO, градиент этилацетат/циклогексан.

[00350] Способ Q: Biotage, Snap KP-NH, Amino Silica-ISCO, градиент метанол/DCM.

[00351] Способ R: Si-SPE или Si-ISCO или Biotage Snap-Si, градиент ТГФ/пентан.

[00352] Способ S: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, градиент вода/метанол.

[00353] Способ R: Твердое вещество выделяли из реакционной смеси и растирали с подходящим растворителем.

[00354] Способ S: Твердое вещество выделяли из реакционной смеси и промывали метанолом и диэтиловым эфиром.

[00355] Способ T: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, градиент 0,1% гидроксида аммония в смеси вода/метанол.

Отклонения от общих способов очистки: 1 Растирали в горячем метаноле; 2 растирали в этилацетате; 3 растирали в ацетонитриле; 4 перекристаллизовывали из смеси ДМСО-вода; 5 растирали в диэтиловом эфире; 6 растирали в DCM; 7 перекристаллизовывали из ацетонитрила; 8 перекристаллизовывали из этилацетата; 9 перекристаллизовывали из метанола.

Синтез промежуточных соединений

[00356] Получение 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00357] Стадия 1: метиловый эфир 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00358] Бром (6,76 мл, 132,0 ммоль) добавляли к смеси метилового эфира 9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (10,0 г, 44,0 ммоль) и ацетата натрия (11,2 г, 136,4 ммоль) в уксусной кислоте (360 мл) и затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли при пониженном давлении, затем остаток обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (40 мл), затем водой (100 мл) и затем pH водного раствора доводили до 7 добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Полученный осадок отделяли фильтрованием и твердое вещество промывали водой (20 мл), затем сушили при 60°C до достижения постоянной массы, с получением желаемого вещества в виде не совсем белого твердого вещества (14,0 г, количественный выход).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 9,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H). ЖХМС (способ B): RT=2,92 мин, M+H+=306/308.

[00359] Стадия 2: амид 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00360] В стальном сосуде высокого давления, насыщенный раствор аммиака в метаноле получали, пропуская газообразный аммиак через метанол (250 мл), затем добавляли метиловый эфир 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (14,0 г, 38,3 моль). Сосуд герметично закрывали, затем реакционную смесь нагревали при 140°C (15 бар) в течение 18 часов. Затем реакционному сосуду давали охладиться до температуры окружающей среды, затем реакционную смесь переносили в круглодонную колбу и растворитель удаляли в вакууме, с получением твердого остатка. Полученный твердый остаток отделяли фильтрованием, промывали метанолом (50 мл) и затем сушили, с получением желаемого продукта в виде серого твердого вещества (9,47 г, 85%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 11,53 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,52 (с, 1H). ЖХМС (способ B): RT=2,49 мин, M+H+=291/293.

[00361] Стадия 3: 3-Бром-9H-дипиридо[23-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00362] К охлажденному раствору (0°C) смеси амида 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (5,0 г, 17,2 ммоль) и триэтиламина (24,0 мл, 172 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (12,0 мл, 86 ммоль). По завершении добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще в течение 4 часов. Затем растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток загружали на H-MN. Остаток затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 330 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в гексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,30 г, 49%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 13,05 (с, 1H), 9,08-9,04 (м, 2H), 8,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): RT=2,98 мин, M+H+=271, 273.

[00363] Получение 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00364] К суспензии 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (300 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) в инертной атмосфере добавляли гидрид натрия (65 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,25 мл, 1,3 ммоль) и затем полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры. К полученной суспензии добавляли воду (0,5 мл) для гашения реакции, растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (266 мг, 62%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 3,56-3,60 (м, 2H), 0,94-0,98 (м, 2H), 0,08 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=4,55 мин, M+H+=(403, 405).

[00365] Получение 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00366] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,41 г, 3,5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (980 мг, 3,85 ммоль), ацетата калия (1,0 г, 10,5 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (140 мг, 0,175 ммоль) в диоксане (18 мл) и ДМСО (2 мл) нагревали при 120°C в герметично закрытом сосуде и в атмосфере аргона в течение 18 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали в этилацетат (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (1,32 г, 84%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 9,16 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,03 (с, 2H), 3,61-3,54 (м, 2H), 1,41 (с, 12H), 0,94-0,87 (м, 2H), -0,10 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=5,0 мин, M+H+=451.

[00367] Получение трет-бутилового эфира 6-циано-3-(4-метансульфонилоксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты

[00368] Стадия 1: трет-бутиловый эфир 6-циано-3-(4-гидроксиметилфенил)дипиридо[23-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты

[00369] Смесь 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,00 г, 3,70 ммоль), 4-бромметилбензолбороновой кислоты (1,18 г, 5,50 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (152 мг, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и 2н водном растворе фторида калия (20 мл) разделяли поровну в четыре 25-мл микроволновых сосуда. Каждый сосуд дегазировали азотом в течение 10 минут, затем реакционные смеси нагревали в условиях микроволнового облучения при 175°C в течение 90 минут. Реакционные смеси затем оставляли охладиться до температуры окружающей среды, объединяли, разбавляли водой (100 мл), полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (40 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное серое твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (250 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,00 г, 9,17 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали для удаления твердого вещества и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-70% этилацетата в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (385 мг, 26%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,67 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,81 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,82 (с, 9H), 1,75 (т, J=5,9 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): RT=2,70 мин, M(-C5H9O2)+H+=301.

[00370] Стадия 2: трет-бутиловый эфир 6-циано-3-(4-метансульфонилоксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты

[00371] Метансульфонилхлорид (60 мкл, 0,70 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 6-циано-3-(4-гидроксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты (224 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламина (110 мкл, 0,80 ммоль) в DCM (20 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (374 мг, 99%).

[00372] Получение 4-[-6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензилового эфира метансульфоновой кислоты

[00373] Стадия 1: (4-Гидроксиметилфенил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00374] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (700 мг, 0,87 ммоль), 4-гидроксиметилбензолбороновой кислоты (400 мг, 1,32 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (52,5 мг, 0,064 ммоль) в ацетонитриле (21 мл) и 2н водном растворе фторида калия (21 мл) разделяли поровну в два 25-мл микроволновых сосуда. Каждый сосуд дегазировали азотом в течение 10 минут, затем смеси нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционным смесям давали охладиться до температуры окружающей среды, объединяли и разбавляли водой (50 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное серое твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане). Выделенное твердое вещество затем растирали с горячим t-BME, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (646 мг, 26%). ЖХМС (способ B): RT=4,11 мин, M+H+=431.

[00375] Стадия 2: 4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты

[00376] Метансульфонилхлорид (366 мг, 0,25 мл, 3,20 ммоль) добавляли к суспензии (4-гидроксиметилфенил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (646 мг, 1,56 ммоль) и Silicycles' полимера на диэтиламиновом носителе (2,5 г, 3,30 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смолу удаляли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (50 мл) и фильтрат упаривали в вакууме, с получением бледно-желтого твердого вещества (737 мг, 96%).

1H ЯМР (CH3CN-d3, 400 МГц): 9,30 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,89-7,85 (м, 2H), 7,65-7,63 (м, 2H), 6,14 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,01 (т, J=8,1 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H).

[00377] Стадия 3: 3-Гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00378] К раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (245 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) в инертной атмосфере добавляли N-метилморфолин-N-оксид (191 мг, 1,63 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (180 мг, 97%).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 9,10 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8.04 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H), 3,59 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,14 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=3,75 мин, M+H+=341.

[00379] Получение 3-трет-бутилкарбониламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00380] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,53 г, 3,79 ммоль), трет-бутилкарбамата (888 мг, 7,58 ммоль) и карбоната цезия (2,47 г, 7,58 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл), дегазировали и продували азотом три раза. Добавляли 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (219 мг, 0,379 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (173 мг, 0,189 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 25 часов. Охлажденную реакционную смесь предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (диоксид кремния, 120 г колонка, Biotage, 10-60% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бело-желтого твердого вещества (1,3 г, 80%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6): 9,74 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,4, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,55 (т, J=7,9, 2H), 1,52 (с, 9H), 0,81 (т, J=,9, 2H), -0,12 - -0,23 (м, 9H).

[00381] Получение 3-амино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00382] 3-трет-Бутилкарбониламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (505 мг, 1,15 ммоль) в DCM (30 мл) обрабатывали TFA (0,78 мл) и оставляли для перемешивания в течение 2,5 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу снова экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 24 г колонка, Biotage, 1-100% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (152 мг, 39%). ЖХМС (способ D): RT=2,40 мин, M+H+=340.

[00383] Получение 3-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00384] Раствор 3-амино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (45,4 мг, 0,134 ммоль) в 2M водном растворе серной кислоты (2,0 мл) и AcOH (1,0 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором нитрита натрия (10,2 мг, 0,147 ммоль) в воде (0,30 мл). Через 20 минут медленно добавляли раствор соли диазония к охлажденному (0°C) раствору хлорида меди(I) (29,1 мг, 0,294 ммоль) в 1M хлористоводородной кислоте (0,60 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем разбавляли DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу снова экстрагировали DCM и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, Biotage, 1-50% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (20 мг, 43%). ЖХМС (способ D): RT=3,61 мин, M+H+=359/361.

[00385] Получение 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00386] Стадия 1: 9-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00387] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (5,6 г, 14 ммоль), формиата аммония (8,8 г, 139 ммоль) и цинка (9,1 г, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (85 мл) нагревали при 75°C в течение 10 часов. Реакционной смеси давали охладиться, фильтровали через слой целита и промывали DCM (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 120 г, ISCO, 5-45% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,6 г, 80%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,17 (с, 1H), 8,73 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,39 (дд, J=7,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 3,60 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,93 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,09 (с, 9H).

[00388] Стадия 2: 9-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-1,7-диоксид

[00389] К суспензии аддукта пероксида водорода-мочевины (5,9 г, 62,2 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (8,7 мл, 61,6 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем добавляли 9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (2,0 г, 6,0 ммоль) в виде раствора в хлороформе (30 мл). Примечание: наблюдается выделение тепла при добавлении субстрата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и разбавляли водой (50 мл) и метанолом (10 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 0,5н раствором хлористоводородной кислоты (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г, ISCO, 0-10% метанола в дихлорметане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (930 мг, 40%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,86 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,9 Гц, 6,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 3,73 (т, J=8,0, 2H), 0,93 (т, J=8,0, 2H), -0,04 (с, 9H).

[00390] Стадия 3: 4-Хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксид

[00391] Смесь 9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-l,7-диоксида (2,1 г, 5,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,78 мл, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (200 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г, ISCO, 5-85% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде 6,5:1 смеси с 2-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксидом, соответственно, в виде не совсем белого твердого вещества (1,7 г, 77%). Смесь использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,86 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,9 Гц, 6,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 3,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,93 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,04 (с, 9H).

[00392] Стадия 4: 4-Хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00393] Раствор 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксида с 2-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксидом (6,5:1, 220 мг, 0,59 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (17 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,8 ммоль) в ацетонитриле (3,1 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г, ISCO, 5-85% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде 6,5:1 смеси указанного в заголовке соединения с 2-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом в виде не совсем белого твердого вещества (180 мг, 80%). Смесь использовали на следующих стадиях без какой-либо дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,20 (д, J=0,9Гц, 1H), 8,74 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,02 (с, 2H), 3,60 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,94 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,08 (с, 9H).

[00394] 2-Хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00395] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике предыдущей стадии.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,17 (c, 1H), 8,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,35 (c, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,97 (с, 2H), 3,61 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,95 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,07 (с, 9H).

[00396] Получение 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00397] Стадия 1: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00398] К метиловому эфиру 1-бензолсульфонил-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) добавляли NBS (0,178 г, 1,00 ммоль) и AIBN (0,032 г, 0,20 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли выпариванием и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, ISCO, 0-65% DCM в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,26 г, 72%). ЖХМС (способ B): RT=3,95 мин, MH-H+=409/411.

[00399] Стадия 2: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00400] К охлажденной (0°C) смеси метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,64 г, 4,00 ммоль) и N-цианометил-4-метилбензолсулфонамид (0,93 г, 4,40 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,176 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 4,40 ммоль) двумя равными порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры. Через 66 часов реакционную смесь разбавляли DCM (60 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (25 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали DCM (2×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ТГФ (5 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,72 г, 80%). ЖХМС (способ B): RT=3,91 мин, M+H+=539.

[00401] Стадия 3: 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00402] Бис(триметилсилил)амид лития (9,6 мл, 1н раствор в ТГФ, 9,60 ммоль) добавляли по каплям к охлажденной (-78°C) суспензии метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,72 г, 3,19 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Реакционной смеси давали нагреться до -30°C, перемешивали при -30°C в течение 2 часов, затем нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (2×20 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с ТГФ (2×4 мл), с получением указанного в заголовке соединения. Фильтрат очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, Si-SPE, этилацетат, затем 10-20% MeOH в DCM), с получением остального указанного в заголовке соединения. Две партии вещества объединяли, с получением желтого твердого вещества (1,03 г, 90%). ЖХМС (способ B): RT=3,26 мин, M+H+=351.

[00403] Получение 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00404] Стадия 1: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00405] Смесь метилового эфира 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (15,0 ммоль), бензолсульфонилхлорида (11,9 г, 8,61 мл, 67,5 ммоль) и триэтиламина (9,61 г, 13,2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов. Полученной суспензии давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и экстрагировали DCM (2×50 мл) и ТГФ (1×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г картридж, Si-SPE, 0-100% DCM в пентане). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и остаток растирали с пентаном (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,25 г, 88%). ЖХМС (способ B): RT=4,11 мин, M+H+=395/397.

[00406] Стадия 2: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00407] Раствор метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,58 г, 4,0 ммоль) в безводном ТГФ (14,0 мл) добавляли по каплям к охлажденному (-78°C) раствору LDA [свежеполученный из диизопропиламина (0,67 мл, 4,8 ммоль) и 2,5н раствора н-бутиллития (1,92 мл, 4,8 ммоль в гексане) в ТГФ (14 мл)]. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут перед добавлением йодметана (0,30 мл, 4,72 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 10°C в течение 3,5 часов. Затем добавляли раствор дигидрофосфата натрия (25 мл), полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (2×15 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 10 г картридж, Si-SPE, DCM, затем этилацетат) и растирали с пентаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 25%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,20-8,16 (м, 2H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,16 (с, 3H).

[00408] Стадия 3: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00409] К раствору метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9 мл) добавляли NBS (0,20 г, 1,1 ммоль) и AIBN (30 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли пентаном (4,0 мл), твердое вещество удаляли фильтрованием и жидкости затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 5 г картридж, Si-SPE, 30-100% DCM в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,46 г, 90%). ЖХМС (способ B): RT=4,55 мин, M+H+=489.

[00410] Стадия 4: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00411] Гидрид натрия (48 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 12,0 ммоль) добавляли к охлажденной (0°C) смеси метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,56 г, 1,16 ммоль) и N-цианометил-4-метилбензолсулфонамида (0,25 г, 1,20 ммоль) в безводном ТГФ (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляли DCM (40 мл), насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г картридж, Si-SPE, DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,59 г, 80%). ЖХМС (способ B): RT=4,28 мин, M+H+=617/619.

[00412] Стадия 5: 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00413] Бис(триметилсилил)амид лития (2,34 мл 1н раствора в ТГФ, 2,34 ммоль) добавляли по каплям к охлажденной (-78°C) суспензии метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,48 г, 0,78 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до - 10°C и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (8 мл). Реакционную смесь разбавляли водой и промывали DCM (2×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г картридж, Si-SPE, 10-100% ТГФ в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,20 г, 60%). ЖХМС (способ B): RT=3,83 мин, M+H+=429/431.

[00414] Получение 9-бензолсульфонил-3-бром-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты

[00415] Пиридин (23,5 мл, 290 ммоль) добавляли к суспензии 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (5,01 г, 11,7 ммоль) в DCM (400 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждали до 0°C, затем добавляли нонафторбутансульфоновый ангидрид (7,16 мл, 23,4 ммоль) порциями в течение 15 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 1M хлористоводородную кислоту (290 мл), затем смесь экстрагировали DCM (×3) и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток растирали с DCM и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, DCM) и соответствующие фракции объединяли с твердым веществом, собранным ранее, и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (6,63 г, 80%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 9,93 (с, 1H); 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,30-8,24 (м, 2H); 7,73-7,65 (м, 1H); 7,61-7,52 (м, 2H).

[00416] Получение 9-бензолсульфонил-3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00417] Смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты (6,63 г, 9,3 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (11,3 г, 35 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали до около трети исходного объема, затем оставляли выстаиваться в течение ночи. Остаток поглощали в DCM и очищали два раза флэш-хроматографией (диоксид кремния, 70 г колонка, DCM), с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г, 39%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 9,73 (д, J=0,6 Гц, 1H); 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,99 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,28-8,21 (м, 2H); 7,82-7,74 (м, 1H); 7,68-7,57 (м, 2H).

[00418] Получение 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00419] Смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (500 мг, 1,16 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (500 мг, 2,40 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (200 мг, 0,25 ммоль) в 2н водном растворе ацетата калия (3,6 мл) и ацетонитриле (7,2 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1М хлористоводородную кислоту (7,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (5 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного коричневого твердого вещества (500 мг, 99%). ЖХМС (способ G): RT=3,84 мин, MH-H+=431.

[00420] Получение 9-бензолсульфонил-6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты

[00421] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафторбутансульфоновый ангидрид (0,75 г, 0,40 мл, 1,3 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (106 мг, 0,25 ммоль) в пиридине (0,7 мл, 8,0 ммоль) и безводном DCM (7 мл) при 0°C. Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь обрабатывали 1н раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (2×10 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, градиент DCM/EtOAc) и затем растирали с пентаном (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, 84%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,95 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,35-8,32 (м, 2H), 7,86 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,61-7,56 (м, 2H), 4,04 (с, 3H). ЖХМС (способ G): RT=4,80 мин, M+H+=713.

[00422] Получение 9-бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00423] Смесь 9-бензолсульфонил-6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4-октафторпентан-1-сульфоновой кислоты (150 мг, 0,2 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (240 мг, 0,75 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, градиент DCM/EtOAc) и затем растирали с ацетонитрилом (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг, 60%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 9,84 (с, 1H), 8,95-8,92 (м, 2H), 8,27-8,24 (м, 2H), 7,84 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,55-7,49 (м, 2H), 4,01 (с, 3H). ЖХМС (способ G): RT=4,56 мин, M+H+=493.

[00424] Получение 9-бензолсульфонил-3-бром-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00425] Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-(пиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (102 мг, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали этилйодидом (34 мг, 17,4 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 50°C до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (10 мл) и раствором 1M карбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, Si-SPE, EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (72 мг, 60%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц,): 9,56 (с, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,25-8,22 (м, 2H), 7,67-7,62 (м, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 5,15 (с, 1H), 2,96 (с, 2H), 2,48 (с, 2H), 2,23 (с, 4H), 2,02 (д, J=16,9 Гц, 2H), 1,18-1,04 (м, 3H). ЖХМС (способ G): RT=3,5 мин, M+H+=541.

[00426] Получение 6-бром-3-йод-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола

[00427] Стадия 1: 6-Бром-4-йодникотиновая кислота

[00428] н-Бутиллитий (2,5M в гексане, 297 мл, 0,743 моль) добавляли в течение 1 часа к охлажденному (-25°C) раствору 2,2,6,6,-тетраметилпиперидина (131 мл, 0,77 моль) в тетрагидрофуране (1 л). Смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов при -25°C, затем охлаждали до -55°C перед добавлением твердой 6-бромникотиновой кислоты (50,0 г, 0,25 ммоль). Смеси давали нагреться до -20°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до -70°C, затем выливали в предварительно охлажденный (-70°C) раствор йода (188,5 г, 0,74 моль) в тетрагидрофуране (500 мл). Смесь затем выливали в исходный реакционный сосуд, содержимому давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, полученный остаток растворяли в воде (500 мл) и промывали дихлорметаном (3×300 мл). Водную фазу отделяли и pH доводили до 2 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты. Добавляли водный раствор метабисульфита натрия (20% масс/масс, 30 мл) и осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой (75 мл) и пентаном (75 мл) и сушили при 75°C в условиях вакуума, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (53,1 г, 65%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 8,62 (с, 1H), 8,35 (с, 1H). ЖХМС (способ B): RT=2,16 мин, M+H+=328/330.

[00429] Стадия 2: трет-бутиловый эфир (6-бром-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты

[00430] Смесь 6-бром-4-йодникотиновой кислоты (18,3 г, 55,7 ммоль), дифенилфосфорилазида (18 мл, 83,6 ммоль) и триэтиламина (23,5 мл, 167,2 ммоль) в трет-бутаноле (110 мл) и толуоле (120 мл) нагревали при 110°C в течение 3 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем упаривали при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывали водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением черного твердого вещества. Полученное черное твердое вещество растирали с метанолом (75 мл), отделяли фильтрованием, затем промывали диэтиловым эфиром (30 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (7,5 г, 34%). Остальной фильтрат упаривали и очищали флэш-хроматографией на толстом слое диоксида кремния. Данный слой промывали 20% этилацетатом в циклогексане. Собирали все фракции, содержащие продукт, с последующим упариванием в вакууме и растиранием с циклогексаном, с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (8,9 г, 40%) в виде белого твердого вещества (объединенный выход - 16,4 г, 74%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 8,95 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 1,54 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=3,83 мин, M+H+=399/401.

[00431] Стадия 3: 6-Бром-4-йодпиридин-3-иламин

[00432] трет-Бутиловый эфир (6-бром-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (13,6 г, 34,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и полученное твердое вещество обрабатывали водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (10,0 г, 98%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,81 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,14 (с, 2H). ЖХМС (способ B): RT=3,03 мин, M+H+=299/301.

[00433] Стадия 4: 6'-Бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00434] Смесь 6-бром-4-йодпиридин-3-иламина (10,0 г, 33,4 ммоль), 2-фторпиридин-3-бороновой кислоты (5,2 г, 36,8 ммоль) и комплекса 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (2,73 г, 3,34 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) и 1н водном растворе фторида калия (150 мл) дегазировали азотом в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 часов, давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток растирали со смесью дихлорметан:метанол (1:1, 100 мл), отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром (50 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,5 г, 39%). Фильтрат упаривали и очищали, пропуская полученный остаток через толстый слой диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат:циклогексан (1:1). Сбор соответствующих фракций и упаривание досуха давали твердое вещество, которое затем растирали с диэтиловым эфиром, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,7 г, 42%) (объединенный выход 7,22 г, 81%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 8,34 (ддд, J=4,9, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,85 (ддд, J=9,4, 7,4, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=7,4, 4,9, 2,0 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 3,75 (с, 2H). ЖХМС (способ B): RT=2,78 мин, M+H+=268/270.

[00435] Стадия 5: 6-Бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00436] Раствор 6'-бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (7,22 г, 26,9 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут бис(триметилсилил)амиду натрия (1н раствор в ТГФ, 54 мл, 53,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2,5 часов, затем добавляли 1н водный раствор фторида калия (7 мл) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой (100 мл) и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (20 мл) и смесью диэтиловый эфир:пентан (1:1, 20 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное твердое вещество растирали с метанолом (50 мл), отделяли фильтрованием, промывали метанолом (10 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и пентаном (20 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,0 г, 75%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 8,73-8,69 (м, 2H), 8,63 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=1,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): RT=2,43 мин, M+H+=248/250.

[00437] Стадия 6: 6-Бром-3-йод-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00438] Раствор монохлорида йода (32,5 г, 200 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавляли порциями в течение 2 часов к смеси 6-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (5,0 г, 20 ммоль) и ацетата натрия (18,2 г, 221 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор метабисульфита натрия (20% масс/масс, 400 мл). Полученный осадок отделяли фильтрованием и твердое вещество промывали водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (2×50 мл), затем сушили при 45°C до достижения постоянной массы, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (6,3 г, 83%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 12,49 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,49 (с, 1H). ЖХМС (способ B): RT=3,40 мин, M+H+=374/376.

[00439] Получение 3-бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола

[00440] Стадия 1: 6-Хлор-4-йодпиридин-3-иламин

[00441] трет-Бутиловый эфир (6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (3,67 г, 10,3 ммоль) растворяли в DCM (32 мл) и добавляли TFA (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем упаривали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали 5н водным раствором гидроксида натрия (25 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,37 г, 90%).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 7,80 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,14 (с, 2H). ЖХМС (способ B): RT=3,00 мин, M+H+=255.

[00442] Стадия 2: 5-Бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00443] Смесь 6-хлор-4-йодпиридин-3-иламина (2,37 г, 9,31 ммоль), 2-фтор-5-бромпиридин-3-бороновой кислоты (2,64 г, 12,0 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,76 г, 0,93 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) и 1н водном растворе фторида калия (35 мл) дегазировали азотом в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, давали охладиться до температуры окружающей среды, затем распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток растирали со смесью 1:1 DCM/метанол, отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (1,37 г, 49%). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в пентане), с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,73 г, 26%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 8,46 (дд, J=2,5, 1,3 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,57 (с, 2H). ЖХМС (способ B): RT=3,21 мин, M+H+=304.

[00444] Стадия 3: 3-Бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00445] Раствор 5-бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (2,21 г, 7,32 ммоль) в ТГФ (124 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к бис(триметилсилил)амиду натрия (1н раствор в ТГФ, 14,6 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем гасили добавлением воды (2 мл). Полученный коричневый раствор распределяли между этилацетатом (75 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Осаждалось не совсем белое твердое вещество, и его отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (1,01 г, 49%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H). ЖХМС (способ B): RT=3,33 мин, M+H+=284.

[00446] Получение 4-(4-бромбензил)-1-метилпиперидина

[00447] Смесь 4-(4-бромбензил)пиперидина (290 мг, 1,14 ммоль), муравьиной кислоты (12 мл) и 37% водного раствора формальдегида (0,30 мл, 3,75 ммоль) разделяли на три порции. Каждую порцию нагревали при 150°C в течение 5 минут в микроволновом реакторе. Объединенную охлажденную смесь загружали на 5 г SCX-2 картридж, который затем промывали метанолом (30 мл), затем 2н раствором аммиака в метаноле (50 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (300 мг, 98%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (способ B): RT=2,18 мин, M+H+=268, 270.

[00448] Получение 4-(3-бром-5-метоксифенокси)-1-метилпиперидина

[00449] К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 600 мг, 15,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 65°C медленно добавляли раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидина (1,15 г, 10 ммоль) в ДМФА (7,0 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор 3-бром-5-фторанизола (2,05 г, 10 ммоль) в ДМФА (7,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои загружали на SCX-2 картридж, который затем промывали ацетонитрилом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование основных метанольных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (1,5 г, 50%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 6,65 (дд, J=2,2, 1,6 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=2,3, 2,1 Гц, 1H), 4,29-4,21 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,70-2,61 (м, 2H), 2,31-2,21 (м, 5H), 2,01-1,93 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=2,1 мин, M+H+=300.

[00450] Получение 4-(3,5-дибромфенокси)-1-метилпиперидина

[00451] К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 600 мг, 15,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 65°C медленно добавляли раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидина (1,15 г, 10 ммоль) в ДМФА (7,0 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли раствор 1,3-дибром-5-фторбензола (1,26 мл, 10,0 ммоль) в ДМФА (7,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 дней. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и загружали на SCX-2 картридж, который затем промывали ацетонитрилом и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование основной метанольных фракции в вакууме давало указанное в заголовке соединение (1,88 г, 54%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,22 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,7 Гц, 2H), 4,31-4,23 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 2H), 2,37-2,18 (м, 5H), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=2,3 мин, M+H+=350.

[00452] Получение 1-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперидина

[00453] Метансульфонилхлорид (0,38 мл, 4,93 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору (4-бром-2,6-дифторфенил)метанола (1,00 г, 4,48 ммоль) и триэтиламина (0,75 мл, 5,38 ммоль) в DCM (50 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла. Масло растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли пиперидин (0,53 мл, 5,38 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,72 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,23 г, 99%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,07 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,62 (т, J=1,7 Гц, 2H), 2,41 (т, J=5,1 Гц, 4H), 1,59-1,50 (м, 4H), 1,42-1,33 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=1,67 мин, M+H+=290/292.

[00454] Получение 1-[1-(4-бромфенил)-1-метилэтил]пиперидина

[00455] В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную холодильником и вводом для потока азота, помещали небольшое количество мелкоколотого стекла и магниевых стружек (190 мг, 7,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут в условиях вакуума, затем помещали в атмосферу азота и добавляли йод (один небольшой кристалл), с последующим быстрым добавлением 1,4-дибромбензола (2,43 г, 10,3 ммоль) в 15 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 минут. Затем добавляли по каплям раствор 1-(1-циано-1-метилэтил)пиперидин (1,0 г, 6,60 ммоль) в безводном ТГФ, что приводило к образованию белого осадка. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали DCM. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 95%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (способ B): RT=1,99 мин, M+H+=282, 284.

[00456] Получение 1-(4-бромбензил)азетидина

[00457] Раствор 4-бромбензилбромида (1,00 г, 4,0 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Затем добавляли азетидин (0,54 мл, 8,0 ммоль), и происходило образование белого осадка. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем упаривали в вакууме. Полученный остаток распределяли между DCM и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, 3,40 ммоль) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 4H), 2,08 (кв., J=7,0 Гц, 2H).

[00458] Получение 1-(4-бромбензил)-цис-2,6-диметилпиперидина

[00459] Смесь 1-бром-4-бромметилбензола (500 мг, 2,0 ммоль), цис-2,6-диметилпиперидина (0,30 мл, 2,2 ммоль) и карбоната калия (332 мг, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (464 мг, 82%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,56-2,36 (м, 2H), 1,68-1,61 (м, 1H), 1,61-1,47 (м, 2H), 1,33-1,24 (м, 3H), 1,01 (д, J=6,2 Гц, 6H). ЖХМС (способ B): RT=0,8 мин, M+H+=282/284.

[00460] Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00461] Триэтиламин (3,69 мл, 26,3 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ола (5,18 г, 20,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (5,30 г, 20,2 ммоль) в DCM (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в DCM (3×50 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,03 г, 98%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,04 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,29-3,15 (м, 2H), 1,96 (тд, J=13,0, 5,0 Гц, 2H), 1,69 (дд, J=14,0, 2,5 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=3,88 мин.

[00462] Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00463] Гидрид натрия (76 мг, 1,90 ммоль) добавляли порциями к раствору трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (519 мг, 1,46 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C. Через 1 час добавляли метилйодид (136 мкл, 2,19 ммоль), реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакцию гасили добавлением воды (10 мл), органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (607 мг, количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,15 (т, J=13,0 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,97 (д, J=13,5 Гц, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,47 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=4,61 мин.

[00464] Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты

[00465] Трифторид [бис(2-метоксиэтил)амино]серы (2,1 мл, 11,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (810 мг, 2,28 ммоль) в безводном DCM (25 мл) при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия (10 мл) и экстрагировали в DCM (3×10 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (738 мг, 91%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,19-4,05 (м, 2H), 3,29-3,05 (м, 2H), 2,04-1,84 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=4,55 мин.

[00466] Получение 1-(5-бромтиофен-3-илметил)пиперидина

[00467] Стадия 1: 5-Бромтиофен-3-карбоновая кислота

[00468] К раствору тиофен-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 39,0 ммоль) в уксусной кислоте (140 мл) добавляли по каплям раствор брома (6,60 г, 40,0 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем выливали в воду. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (2,07 г, 26%). ЖХМС (способ B): RT=2,9 мин, M+H+=208.

[00469] Стадия 2: (5-Бромтиофен-3-ил)пиперидин-1-илметанон

[00470] К раствору 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (1,03 г, 5,00 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли HATU (2,09 г, 5,50 ммоль), DIPEA (2,6 мл, 15,0 ммоль) и пиперидин (1,0 мл, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (2×50 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток загружали на SCX-2 картридж. В результате элюирования ацетонитрилом и упаривания органической фракции в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (1,00 г, 73%). ЖХМС (способ B): RT=3,3 мин, M+H+=274.

[00471] Стадия 3: 1-(5-Бромтиофен-3-илметил)пиперидин

[00472] К раствору (5-бромтиофен-3-ил)пиперидин-1-илметанона (907 мг, 3,30 ммоль) в DCM (33 мл) порциями добавляли борогидрид тетрабутиламмония (2,54 г, 9,90 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов, затем к реакционной смеси добавляли дополнительное количество борогидрида тетрабутиламмония (2,54 мг, 9,90 ммоль) четырьмя порциями в течение 6 часов. Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем реакционную смесь распределяли между DCM (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением масла, которое отверждалось при выстаивании, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (301 мг, 35%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,23 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 2,97-2,87 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 2H), 1,70-1,52 (м, 2H), 1,41-1,25 (м, 2H); ЖХМС (способ B): RT=4,0 мин, M+H+=260.

[00473] Получение 1-(2-бромтиазол-4-илметил)пиперидина

[00474] Указанное в заголовке соединение получали из (2-бромтиазол-4-ил)метанола, следуя методике, описанной выше для 1-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперидина, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,09 (с, 1H), 3,61 (д, J=0,9 Гц, 2H), 3,19 (т, J=5,4 Гц, 1H), 2,45 (т, J=5,1 Гц, 4H), 1,69-1,62 (м, 4H), 1,48-1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=0,8 мин, M+H+=261/263.

[00475] Получение 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00476] Стадия 1: 3,5-Диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00477] Раствор 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида (0,30 г, 1,65 ммоль), пиперидина (0,20 мл, 1,98 ммоль) и уксусной кислоты (0,47 мл, 8,25 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 20 минут перед добавлением цианоборогидрида натрия (0,27 г, 4,30 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 часов, затем загружали на 10 г SCX-2 картридж, который затем промывали метанолом (30 мл) и затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле (50 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (220 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 9,39 (с, 1H), 6,03 (с, 2H), 3,66 (с, 6H), 3,30 (с, 2H), 2,32-2,24 (м, 4H), 1,42-1,35 (м, 4H), 1,34-1,26 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=1,90 мин, M+H+=252.

[00478] Стадия 2: 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00479] К охлажденному раствору (-20°C) 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенола (0,22 г, 0,88 ммоль) и пиридина (1,0 мл) в DCM (5 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,18 мл, 1,05 ммоль) в течение 5 минут. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Полученную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г, SPE колонка, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением оранжевого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании, с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 28%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 6,44 (с, 2H), 3,81 (с, 6H), 3,60 (с, 2H), 2,46 (т, J=5,0 Гц, 4H), 1,56 (п, J=5,8 Гц, 4H), 1,43-1,36 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=2,77 мин, M+H+=384.

[00480] Получение 1-(4-бром-2-метоксибензил)пиперидина

[00481] К перемешиваемому раствору 4-бром-1-хлорметил-2-метоксибензола (1,50 г, 6,36 ммоль) в ацетонитриле (64 мл) добавляли карбонат калия (1,05 г, 6,36 ммоль) и пиперидин (0,63 мл, 6,36 ммоль), затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали, фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка, который затем загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 96%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 2,39 (т, J=5,0 Гц, 4H), 1,62-1,51 (м, 4H), 1,47-1,39 (м, 2H).

[00482] Получение 1-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина

[00483] Дегазированную смесь 1-(4-бром-2-метоксибензил)пиперидина (1,73 г, 6,1 ммоль), бис(пинаколато)диборана (1,86 г, 7,3 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (249 мг, 0,31 ммоль) и ацетата калия (1,79 мг, 18,3 ммоль) в диоксане (31 мл) и ДМСО (5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем фильтровали и фильтрат промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (2,2 г, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,42 (д, J=0,7 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 2H), 2,72-2,64 (м, 4H), 1,74-1,65 (м, 4H), 1,50-1,39 (м, 2H), 1,35 (с, 12H).

[00484] Получение 2-бром-5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина

[00485] К суспензии 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (1,86 г, 8,50 ммоль) в ТГФ (30,6 мл) добавляли уксусную кислоту (17 мл), затем температуру реакции снижали до 0°C и порциями добавляли борогидрид натрия (2,55 г, 42,5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 часа, затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили добавлением воды. Полученный раствор распределяли между этилацетатом (75 мл) и 1н раствором гидроксида натрия (50 мл) и слои разделяли. Органическую фазу собирали, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, 89%).

1H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 6,78 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 2,81 (с, 4H), 2,62 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00486] Получение 4,4-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина

[00487] Стадия 1: 1-(4-Бромбензил)-4,4-диметилпиперидин

[00488] Смесь 4-бромбензилбромида (500 мг, 2,0 ммоль) и 4,4-диметилпиперидина (249 мг, 2,2 ммоль) и карбоната калия (331 мг, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, 57%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,42 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,24 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,35 (т, J=5,44 Гц, 4H), 1,37 (т, J=5,60 Гц, 4H), 0,90 (с, 6H).

[00489] Стадия 2: 4,4-Диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидин

[00490] Дегазированную смесь 1-(4-бромбензил)-4,4-диметилпиперидина (320 мг, 1,1 ммоль), бис(пинаколато)диборана (346 мг, 1,4 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (46,4 мг, 0,06 ммоль) и ацетата калия (334 мг, 3,4 ммоль) в диоксане (5,8 мл) и ДМСО (0,6 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), затем фильтровали и фильтрат промывали водой (75 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (264 мг, 71%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,77 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,47 (т, J=5,3 Гц, 4H), 1,43 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,38-1,31 (м, 12H), 0,91 (с, 6H).

[00491] Получение (2S,6R)-2,6-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина

[00492] Дегазированную смесь (2S,6R)-1-(4-бромбензил)-2,6-диметилпиперидина (1,70 г, 6,0 ммоль), бис(пинаколато)диборана (1,83 г, 7,2 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (245 мг, 0,3 ммоль) и ацетата калия (1,76 мг, 18,0 ммоль) в диоксане (31 мл) и ДМСО (4 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем фильтровали и фильтрат промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,54 г, 78%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,75 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 2,58-2,25 (м, 2H), 1,51-1,70 (м, 4H), 1,43-1,21 (м, 14H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 6H).

[00493] Получение 3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00494] Стадия 1: 3-Метокси-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00495] К предварительно перемешанному раствору 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида (1,02 г, 6,7 ммоль), изопропоксида титана (2,14 мл, 7,0 ммоль) и пиперидина (0,70 мл, 7,0 ммоль) в DCM (20 мл) порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,84 г, 13,4 ммоль). Через 3 часа реакционную смесь гасили добавлением метанола (1,0 мл) и затем растворители удаляли при пониженном давлении, с получением остатка. Полученный остаток затем загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (456 мг, 30%).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,16-2,99 (м, 4H), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,67-1,56 (м, 2H).

[00496] Стадия 2: 3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00497] К перемешиваемому раствору 3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенола (456 мг, 2,06 ммоль) и диизопропиламина (0,77 мл, 4,54 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли N-фенилтрифламид (958 мг, 2,68 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (408 мг, 56%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,87-2,74 (м, 4H), 1,82-1,75 (м, 4H), 1,57-1,50 (м, 2H).

[00498] Получение 1-(4-бром-2,6-диэтилбензил)пиперидина

[00499] Стадия 1: 4-Бром-2,6-диэтилбензонитрил

[00500] 4-Бром-2,6-диэтиланилин (4,80 г, 21,0 ммоль) суспендировали в смеси воды (25 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (8,0 мл), затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Полученную суспензию охлаждали до 0°C и медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,60 г, 23,1 ммоль) в воде (5 мл), поддерживая температуру реакции ниже 5°C. Через 30 минут реакционную смесь нейтрализовали осторожным добавлением бикарбоната натрия, затем полученную суспензию добавляли аликвотами к раствору цианида меди(I) (2,26 г, 25,2 ммоль) и цианида калия (3,43 г, 52,6 ммоль) в воде (25 мл) при 70°C. После завершения добавления нагревание при 70°C продолжали в течение 1 часа, затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду и DCM, затем органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, с получением коричневого остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-10% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (4,43 г, 88%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 7,58 (с, 2H), 2,78 (кв., J=7,6 Гц, 4H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 6H).

[00501] Стадия 2: 4-Бром-2,6-диэтилбензиламин

[00502] В инертной атмосфере литийалюминийгидрид (359 мг, 9,4 ммоль) суспендировали в безводном ТГФ (9 мл), охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям раствор 4-бром-2,6-диэтилбензонитрила (1,73 г, 7,36 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 20 часов. Затем добавляли декагидрат сульфата натрия (6 г) для гашения реакции и полученную реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (96 мг, 5%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 400 МГц): 7,18 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,73-2,64 (м, 4H), 2,52-2,48 (м, 2H), 1,19-1,11 (м, 6H).

[00503] Стадия 3: 1-(4-Бром-2,6-диэтилбензил)пиперидин

[00504] 4-Бром-2,6-диэтилбензиламин (90 мг, 0,37 ммоль), 1,5-дибромпентан (56 мкл, 0,41 ммоль) и карбонат калия (206 мг, 1,5 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением оранжевого масла. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанол в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (66 мг, 58%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,16 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 2,80-2,62 (м, 4H), 2,35 (с, 4H), 1,54-1,34 (м, 6H), 1,27-1,13 (м, 6H).

[00505] Получение 3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00506] Стадия 1: 3,5-Дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00507] К предварительно перемешанному раствору 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (1,88, 9,8 ммоль) и пиперидина (1,07 мл, 10,8 ммоль) в DCM (40 мл) порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,13 г, 14,8 ммоль). Через 14 часов реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл), pH раствора доводили до 2 добавлением хлористоводородной кислоты и раствор промывали DCM (50 мл). pH водой фазы затем доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и затем органический компонент экстрагировали DCM (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (2,03 г, 80%), которое использовали без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 6,81-6,77 (м, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,67-2,57 (м, 4H), 1,64-1,54 (м, 4H), 1,51-1,44 (м, 2H).

[00508] Стадия 2: 3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00509] К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенола (290 мг, 1,1 ммоль) и пиридина (0,36 мл, 4,5 ммоль) в DCM (10 мл) при -20°C добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,38 мл, 2,2 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 10 минут. Смесь разбавляли DCM (20 мл), промывали водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (334 мг, 76%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,26 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,53-2,44 (м, 4H), 1,58-1,48 (м, 4H), 1,50-1,34 (м, 2H).

[00510] Получение 3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00511] Стадия 1: 1-(2-Хлор-4,6-диметоксибензил)пиперидин

[00512] К предварительно перемешанному раствору 2-хлор-4,6-диметоксибензальдегида (2,7 г, 13,5 ммоль) и пиперидина (1,46 мл, 14,9 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,29 г, 20,0 ммоль). Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 3 часов перед добавлением воды (50 мл). pH водной фазы доводили до 2 добавлением хлористоводородной кислоты и затем промывали DCM (50 мл). pH водной фазы затем доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и затем органический компонент экстрагировали в DCM (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (3,3 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,35 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,6-2,57 (очень ушир.м, 4H), 2,29-1,88 (ушир.м, 4H), 1,71-1,40 (ушир.м, 2H).

[00513] Стадия 2: 3-Хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00514] Йодистоводородную кислоту (57% раствор, 5 мл) добавляли к 1-(2-хлор-4,6-диметоксибензил)пиперидину (360 мг, 1,3 моль) и смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бежевого твердого вещества, которое затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% (2н раствор аммиака в метаноле) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (277 мг, 88%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 6,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,31 (ушир.с, 1H), 2,74-2,64 (м, 4H), 1,70-1,62 (м, 4H), 1,60-1,43 (м, 2H).

[00515] Стадия 3: 3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00516] К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенола (223 мг, 0,87 ммоль) и пиридина (0,28 мл, 3,5 ммоль) в DCM (10 мл) при -20°C добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,29 мл, 1,7 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем разбавляли DCM (20 мл), затем промывали водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла (341 мг, 73%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,72-3,42 (м, 1H), 3,06-2,72 (м, 1H), 2,23-1,75 (м, 4H), 1,73-1,36 (м, 4H).

[00517] Получение 3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00518] Стадия 1: 1-[2-Метокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензил]пиперидин

[00519] К предварительно перемешанному раствору 2-метокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензальдегида (2,14 г, 8,6 ммоль) и пиперидина (0,93 мл, 9,4 ммоль) в DCM (35 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,72 г, 12,8 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем распределяли между водой (30 мл) и этилацетатом (75 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,78 г, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1H), 3,98-3,88 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,64-3,55 (м, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,42-2,27 (м, 7H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 2H), 1,75-1,52 (м, 3H), 1,54-1,44 (м, 4H), 1,43-1,34 (м, 2H).

[00520] Стадия 2: 3-Метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00521] 1н раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) добавляли к 1-[2-метокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензил]пиперидину (2,33 г, 7,3 ммоль) в метаноле (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. pH раствора доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (20 мл) и водную фазу экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% (2н раствор аммиака в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (570 мг, 33%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 6,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,56-2,46 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,65-1,51 (м, 4H), 1,48-1,36 (с, 2H).

[00522] Стадия 3: 3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00523] К перемешиваемому раствору 3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенола (563 мг, 2,4 ммоль) и пиридина (0,77 мл, 10,0 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,81 мл, 4,8 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла (698 мг, 58%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,67-3,35 (м, 1H), 2,99-2,66 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,21-1,75 (м, 4H), 1,73-1,35 (м, 4H).

[00524] Получение 1-(4-бром-2-фторбензил)пиперидина

[00525] К предварительно перемешанному раствору 4-бром-2-фторбензальдегида (1,82 г, 9,0 ммоль) и пиперидина (0,97 мл, 9,9 ммоль) в DCM (40 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,85 г, 13,4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 14 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,6 г, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,33-7,17 (м, 3H), 3,49 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,43-2,33 (м, 4H), 1,61-1,53 (м, 4H), 1,46-1,38 (м, 2H).

[00526] Получение 1-(4-бром-2-этоксибензил)пиперидина

[00527] Гидрид натрия (306 мг, 60%, 7,6 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-(4-бром-2-фторбензил)пиперидина (520 мг, 1,9 ммоль) и этилуретан (0,91 мл, 7,6 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь затем обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут до тех пор, пока не прекращалось выделение газа, затем нагревали при 140°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла, которое затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (416 мг, 74%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,99 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,46-2,35 (м, 4H), 1,61-1,53 (м, 4H), 1,45-1,36 (м, 5H).

[00528] Получение 1-(4-бром-2-трифторметоксибензил)пиперидина

[00529] К предварительно перемешанному раствору 4-бром-2-трифторметоксибензальдегида (1,82 г, 9,0 ммоль) и пиперидина (0,97 мл, 9,9 ммоль) в DCM (40 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,85 г, 13,4 ммоль). Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 14 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали в этилацетат (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,6 г, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,42-2,32 (м, 4H), 1,64-1,51 (м, 4H), 1,48-1,37 (м, 2H).

[00530] Получение 1-(3-бром-5-метоксибензил)пиперидина

[00531] К предварительно перемешанному раствору 3-бром-5-метоксибензальдегида (0,56 г, 2,61 ммоль) и пиперидина (0,29 мл, 3,93 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C порциями добавляли борогидрид натрия (197 мг, 5,22 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали в этилацетат (75 мл), затем промывали водой (50 мл), затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (510 мг, 69%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,08-7,06 (м, 1H), 6,94-6,91 (м, 1H), 6,83-6,80 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,39 (с, 2H), 2,40-2,30 (с, 4H), 1,61-1,51 (м, 4H), 1,47-1,38 (м, 2H).

[00532] Получение 4-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-ил]морфолина

[00533] 4-Бромбензилбромид (0,5 г, 2,0 ммоль) перемешивали с 4-пиперидин-4-илморфолином (0,67 г, 4,0 ммоль) и триэтиламином (0,42 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре окружающей среды в течение 28 часов, затем дополнительно добавляли 1,5 экв. триэтиламина и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане, затем 0-10% (2н раствор аммиака в метаноле) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,62 г, 92%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,44-7,40 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 2H), 3,74-3,69 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,56-2,50 (м, 4H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,82-1,74 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 2H).

[00534] Получение [1-(4-бромбензил)пиперидин-4-ил]диметиламина

[00535] 4-Бромбензилбромид (0,5 г, 2,0 ммоль) перемешивали с 4-диметиламинопиперидином (0,51 г, 4,0 ммоль) и триэтиламином (0,42 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре окружающей среды в течение 96 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 86%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,44-7,40 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 2,91-2,85 (м, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,17-2,07 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H).

[00536] Получение 4-(4-Бромбензил)-2,2-диметилморфолина

[00537] Смесь 4-бромбензилбромида (1,5 г, 6,0 ммоль), 2,2-диметилморфолина (0,69 г, 6,0 ммоль) и карбоната калия (0,99 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) нагревали при 85°C в течение 20 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток растворяли в смеси DCM/метанол и загружали на 20 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций давало указанное в заголовке соединение (1,65 г, 97%) в виде оранжевого масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,39 (с, 2H), 2,37 (т, J=4,6 Гц, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,23 (с, 6H).

[00538] Получение цис-4-(4-бром-2-этоксибензил)-2,6-диметилморфолина

[00539] Стадия 1: цис-4-(4-Бром-2-фторбензил)-2,6-диметилморфолин

[00540] К суспензии 4-бром-2-фторбензилбромида (1,0 г, 3,7 ммоль) и карбоната калия (0,61 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (37 мл) добавляли цис-2,6-диметилморфолин (0,43 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и затем охлаждали, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток загружали на 10 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (76 мг, 7%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,28-7,19 (м, 3H), 3,73-3,59 (м, 2H), 3,49 (д, J=1,5 Гц, 2H), 2,71-2,64 (м, 2H), 1,86-1,73 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 6H). ЖХМС (способ G): RT=2,84 мин, M+H+=302.

[00541] Стадия 2: цис-4-(4-Бром-2-этоксибензил)-2,6-диметилморфолин

[00542] К раствору цис-4-(4-бром-2-фторбензил)-2,6-диметилморфолина (0,76 г, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) в атмосфере азота добавляли этилуретан (1,2 мл, 10,0 ммоль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,40 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 24 часов, затем распределяли между DCM и водой и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в пентане), с получением указанного в заголовке соединения (0,114 г, 14%).

1H ЯМР (CD3OD и CDCl3, 300 МГц): 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,01 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,75-3,62 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,75-2,66 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 6H). ЖХМС (способ G): RT=3,24 мин, M+H+=328.

[00543] Получение 2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена

[00544] Стадия 1: 4,5,6,7-Тетрагидробензо[b]тиофен

[00545] Трихлорид алюминия (0,61 г, 4,60 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (5 мл) помещали в атмосферу аргона и добавляли по каплям литийалюминийгидрид (1M в диэтиловом эфире, 4,6 мл, 4,60 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 минут и затем добавляли по каплям раствор 6,7-дигидро-4-бензо[b]тиофен-4-она (0,59 г, 3,83 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов, затем реакцию гасили водой (5 мл), затем 6M серной кислотой (10 мл), затем экстрагировали в диэтиловый эфир (4×15 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 91%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,04 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,67-2,59 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 4H).

[00546] Стадия 2: 2-Бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен

[00547] 4,5,6,7-Тетрагидробензо[b]тиофен (0,252 г, 1,79 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл), охлаждали до 0°C и добавляли N-бромсукцинимид (0,334 г, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем при температуре окружающей среды в течение 1,75 часов и затем нагревали при 40°C еще в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (4×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 88%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 6,69 (с, 1H), 2,73-2,59 (м, 2H), 2,58-2,49 (м, 2H), 1,88-1,70 (м, 4H).

[00548] Получение 6-(4-бромбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана

[00549] Смесь 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (~3,72 ммоль), 4-бромбензилбромида (0,39 г, 1,54 ммоль), карбоната калия (0,64, 4,63 ммоль) и йодида натрия (11 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием, промывали ТГФ и объединенные фильтраты упаривали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в пентане, затем 10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 68%) в виде вязкого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании до бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,15-7,09 (м, 2H), 4,73 (с, 4H), 3,48 (с, 2H), 3,35 (с, 4H).

[00550] Получение 1-[2-(4-бромфенил)этил]пиперидина

[00551] Метансульфонилхлорид (0,43 мл, 5,47 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)этанола (1,0 г, 4,97 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 5,96 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и DCM и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением бесцветного масла. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли пиперидин (0,491 мл, 4,97 ммоль) и карбонат калия (0,823 г, 5,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, полученный остаток растворяли в метаноле и загружали на 10 г SCX-2 картридж. Колонку промывали метанолом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле и основные фракции упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 95%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,41-7,36 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 2H), 2,79-2,71 (м, 2H), 2,54-2,40 (м, 6H), 1,66-1,56 (м, 4H), 1,50-1,40 (м, 2H).

[00552] Получение 1-(4-бромбензил)-3-метилпиперидин-3-ола

[00553] Смесь 4-бромбензилбромида (0,50 г, 2,0 ммоль), триэтиламина (0,42 мл, 3,0 ммоль) и 3-метилпиперидин-3-ола (0,46 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 88%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,49-7,43 (м, 2H), 7,23-7,15 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,69-3,59 (м, 2H), 2,63-2,51 (м, 2H), 2,14 (ушир.с, 1H), 1,77-1,49 (м, 4H), 1,15 (с, 3H).

[00554] Получение 1-(4-бромбензил)-4-метокси-4-метилпиперидина

[00555] Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты

[00556] К раствору трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 10,05 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) при температуре в пределах от -25 до -30°C добавляли метилмагнийбромид (3M в диэтиловом эфире, 3,35 мл, 10,05 ммоль) по каплям в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли воду (20 мл) по каплям с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл) и эфирный слой отделяли. Водную фазу снова экстрагировали простым эфиром (50 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (2,09 г, 97%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,76-3,62 (м, 2H), 3,30-3,13 (м, 2H), 2,48-2,39 (м, 1H), 1,57-1,51 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,27 (с, 3H).

[00557] Стадия 2: 4-Метокси-4-метилпиперидин

[00558] Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,44 г, 11,66 ммоль) в ДМФА (20 мл) охлаждали до 0°C, затем добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2,09 г, 9,72 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли йодид натрия (3,03 мл, 48,6 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем нагревали при 70°C в течение 16 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли охлажденный льдом насыщенный раствор соли, затем смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-20% этилацетата в циклогексане), с получением бесцветного масла (0,94 г). Полученное масло растворяли в DCM (5 мл) и TFA (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь загружали на SCX-2 картридж, который промывали ацетонитрилом и метанолом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Основные метанольные фракции упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 40%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,19 (с, 3H), 2,96-2,85 (м, 2H), 2,81-2,70 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,51-1,38 (м, 2H), 1,15 (с, 3H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый.

[00559] Стадия 3: 1-(4-Бромбензил)-4-метокси-4-метилпиперидин

[00560] Смесь 4-бромбензилбромида (0,44 г, 1,74 ммоль), триэтиламина (0,37 мл, 2,61 ммоль) и 4-метокси-4-метилпиперидина (0,45 г, 3,49 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,50 г, 96%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,45-7,39 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 2H), 3,44 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,52-2,42 (м, 2H), 2,36-2,25 (м, 2H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 2H), 1,13 (с, 3H).

[00561] Получение 4-(4-бромбензил)тиоморфолина

[00562] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и тиоморфолина (0,82 мл, 8,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,13 г, количественный выход).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,15-3,09 (м, 1H), 2,76-2,60 (м, 6H), 2,62-2,57 (м, 1H).

[00563] Получение 1,1-диоксида 4-(4-бромбензил)тиоморфолина

[00564] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и 1,1-диоксида тиоморфолина (1,09 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,90 г, 74%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,50-7,44 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,09-3,02 (м, 4H), 3,00-2,94 (м, 4H).

[00565] Получение 1-оксида 4-(4-бромбензил)тиоморфолина

[00566] Смесь 4-(4-бромбензил)тиоморфолина (0,20 г, 0,735 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) в атмосфере азота и добавляли порциями м-хлорпербензойную кислоту (0,13 г, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-75% (10% метанола в DCM)), с получением указанного в заголовке соединения (0,125 г, 59%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 400 МГц): 7,55-7,49 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,92-2,80 (м, 4H), 2,78-2,65 (м, 2H), 2,64-2,54 (м, 2H). ЖХМС (способ G): RT=2,66 мин, M+H+=289.

[00567] Получение 4-(4-бромбензил)пиперазин-2-она

[00568] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и пиперазин-2-она (0,81 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 93%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,49-7,43 (м, 2H); 7,24-7,16 (м, 2H); 6,20 (с, 1H); 3,53 (с, 2H); 3,38-3,32 (м, 2H); 3,15 (с, 2H); 2,66-2,59 (м, 2H),). ЖХМС (способ G): RT=2,54 мин, M-H+=268.

[00569] Получение (4-бромбензил)диэтиламина

[00570] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и диэтиламина (0,84 мл, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 88%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,45-7,38 (м, 2H), 7,27-7,18 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,50 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). ЖХМС (способ G): RT=1,98 мин, M-H+=242.

[00571] Получение (S)-1-(4-бромбензил)пиперидин-3-ола

[00572] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и (S)-3-метилпиперидин-3-ола (1,11 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 50-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 74%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 3,85-3,76 (м, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 1H), 1,86-1,70 (м, 1H), 1,67-1,45 (м, 3H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый. ЖХМС (способ G): RT=1,42 мин, M+H+=270.

[00573] Получение (R)-1-(4-бромбензил)пиперидин-3-ола

[00574] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и (R)-3-метилпиперидин-3-ола (1,11 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 50-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 69%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2,H), 3,85-3,76 (м, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 1H), 1,86-1,70 (м, 1H) 1,67-1,45 (м, 3H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый. ЖХМС (способ G): RT=2,00 мин, M+H+=270.

[00575] Получение 4-(3-бромфенил)-1-метилпиперидина

[00576] Смесь 4-(3-бромфенил)-1-N-Boc-пиперидина (430 мг, 1,26 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл) и формальдегида (0,5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь загружали на 70 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом (200 мл) и затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле (200 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (318 мг, 99%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,38-7,36 (м, 1H); 7,35-7,29 (м, 1H); 7,17-7,14 (м, 2H); 3,03-2,92 (м, 2H); 2,52-2,37 (м, 1H); 2,32 (с, 3H); 2,10-1,99 (м, 2H); 1,87-1,69 (м, 4H).

[00577] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00578] H-Бутиллитий (2,5M в гексане, 8,2 мл, 20,5 ммоль) добавляли в течение 10 минут к раствору 1-бром-4-йодбензола (5,79 г, 20,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C. Через 15 минут добавляли раствор 1-boc-3-пиперидона (3,71 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 часа, затем нагревали до 0°C и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (3,69 г, 56%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,52-7,46 (м, 2H); 7,42-7,36 (м, 2H); 4,16-3,87 (м, 2H); 3,13 (д, J=13,7 Гц, 1H); 2,92-2,77 (м, 1H); 2,03-1,53 (м, 4H); 1,47 (с, 9H).

[00579] Получение 3-(4-бромфенил)-1-метилпиперидин-3-ола

[00580] Смесь трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,39 г, 3,9 ммоль), муравьиной кислоты (18,4 мл) и формальдегида (1,6 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 5 минут. Охлажденную реакционную смесь загружали на 70 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом (200 мл) и затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле (200 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (978 мг, 93%) в виде коричневого масла. ЖХМС (способ B): RT=1,84 мин, M+H+=270.

[00581] Получение трет-бутилового эфира 3-(3-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00582] н-Бутиллитий (2,5M в гексане, 7,6 мл, 19,0 ммоль) добавляли в течение 10 минут к раствору 1-бром-3-йодбензола (5,37 г, 19,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C. Через 15 минут добавляли раствор 1-boc-3-пиперидона (3,44 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 часа, затем нагревали до 0°C и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (1,99 г, 33%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,70-7,67 (м, 1H); 7,46-7,40 (м, 2H); 7,24-7,20 (м, 1H); 4,15-3,88 (м, 2H); 3,21-3,08 (м, 1H); 2,93-2,79 (м, 1H); 2,03-1,82 (м, 2H); 1,75-1,51 (м, 2H); 1,48 (с, 9H). ЖХМС (способ B): RT=3,88 мин, M-[Boc-18]+ 238.

[00583] Получение 4-[(3,3-диметилпирролидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00584] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (565 мг, 2,63 ммоль), 3,3-диметилпирролидина (390 мг, 3,94 ммоль), карбоната калия (1,09 г, 7,88 ммоль) и йодида натрия (20 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (способ B): RT=1,69 мин, M+H+=234

[00585] Получение 4-[(3,3-дифторпирролидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00586] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (517 мг, 2,40 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (415 мг, 2,89 ммоль), карбоната калия (1,33 г, 9,62 ммоль) и йодида натрия (18 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

1H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 7,48 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H); 3,58 (с, 2H); 2,89-2,70 (м, 4H); 2,32-2,14 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=1,46 мин, M+H+=242.

[00587] Получение 4-[(3-трифторметилпиперидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00588] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (473 мг, 2,20 ммоль), 3-трифторметилпиперидина (403 мг, 2,63 ммоль) и карбоната калия (910 мг, 6,60 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме, полученный остаток суспендировали в MeOH и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

1H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 7,49 (д, J=7,6 Гц, 2H); 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H); 3,56-3,43 (м, 2H); 3,10-3,01 (м, 1H); 2,98-2,88 (м, 1H); 2,46-2,24 (м, 1H); 2,00-1,85 (м, 3H); 1,81-1,70 (м, 1H); 1,67-1,43 (м, 1H); 1,34-1,14 (м, 1H). ЖХМС (способ G): RT=1,85 мин, M+H+=288.

[00589] Получение 4-[(3-Фторпиперидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00590] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (419 мг, 1,95 ммоль), 3-фторпиперидина (326 мг, 2,34 ммоль) и карбоната калия (1,08 г, 7,71 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученный остаток суспендировали в MeOH и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

1H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2H); 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H); 4,72-4,44 (м, 1H); 3,50 (с, 2H); 2,77-2,60 (м, 1H); 2,54-2,27 (м, 3H); 1,90-1,73 (м, 2H); 1,67-1,44 (м, 2H). ЖХМС (способ G): RT=1,35 мин, M+H+=238.

[00591] Получение 1-(4-бромбензил)пиперидин-4-карбонитрила

[00592] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и пиперидин-4-карбонитрила (880 мг, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 99%).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,46-7,41 (м, 2H); 7,21-7,15 (м, 2H); 3,44 (с, 2H); 2,70-2,57 (м, 3H); 2,38-2,22 (м, 2H); 1,99-1,74 (м, 4H). ЖХМС (способ B): RT=1,82 мин, M+H+=280.

[00593] Получение (4-бром-2-метоксибензилокси)трет-бутилдиметилсилана

[00594] трет-Бутилдиметилсилилхлорид (1,04 г, 6,9 ммоль) добавляли к смеси (4-бром-2-метоксифенил)метанола (1,0 г, 4,6 моль) и имидазола (470 мг, 7,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 66 часов. Смесь концентрировали до около трети исходного объема, затем разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (×3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 5% диэтилового эфира в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,51 г, 98%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,34 (дт, J=8,1, 1,05 Гц, 1H); 7,11 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H); 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1H); 4,69 (д, J=1,0 Гц, 2H); 3,81 (с, 3H); 0,97-0,94 (м, 9H); 0,13-0,08 (м, 6H).

[00595] Получение цис-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидина и транс-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидина

[00596] Суспензию 4-бромбензилбромида (4,0 г, 16,0 ммоль), цис, транс-(3,5-диметилпиперидина) (1,81 г, 16,0 ммоль) и карбоната калия (2,65 г, 19,2 ммоль) в ТГФ (160 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток загружали на 50 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме с последующей флэш-хроматографией полученного остатка (диоксид кремния, 330 г колонка, ISCO, 0-25% этилацетата в пентане) давали цис-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидин (1,60 г, 35%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,47-7,39 (м, 2H); 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H); 3,42 (с, 2H); 2,82-2,71 (м, 2H); 1,76-1,61 (м, 4H); 1,51-1,37 (м, 2H); 0,82 (д, J=6,4 Гц, 6H).

[00597] Дальнейшее элюирование давало транс-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидин (956 мг, 21%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2H); 3,46-3,26 (м, 2H); 2,40-2,28 (м, 2H); 2,08-1,96 (м, 2H); 1,95-1,80 (м, 2H); 1,32-1,23 (м, 2H); 0,94 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[00598] Получение 1-(4-бром-2-хлорбензил)пиперидина

[00599] К предварительно перемешанному раствору 4-бром-2-хлорбензальдегида (1,01 г, 4,6 ммоль) и пиперидина (500 мкл, 5,0 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,46 г, 6,9 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток загружали на 20 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,15 г, 87%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,50-7,48 (м, 1H); 7,40-7,33 (м, 2H); 3,50 (с, 2H); 2,46-2,38 (м, 4H); 1,62-1,53 (м, 4H); 1,49-1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ B): RT=2,03 мин, M+H+=288.

[00600] Получение (4-бромбензилокси)трет-бутилдиметилсилана

[00601] трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,42 г, 16 ммоль) добавляли к смеси (4-бромфенил)метанола (2,0 г, 107 ммоль) и имидазола (1,09 г, 16 ммоль) в ДМФА (30 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Смесь концентрировали до трети исходного объема, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 0-5% диэтилового эфира в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,2] г, 100%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,45-7,42 (м, 2H); 7,21-7,17 (м, 2H); 4,68 (с, 2H); 0,93 (с, 9H); 0,09 (с, 6H).

[00602] Получение [1-(4-бромфенил)-1-метилэтокси]трет-бутилдиметилсилана

[00603] трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,1O г, 14 ммоль) добавляли к смеси 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола (2,0 г, 9,3 ммоль) и имидазола (0,95 г 14 ммоль) в ДМФА (30 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали до трети исходного объема, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 0-5% диэтилового эфира в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,39 г, 46%).

1H ЯМР (MeOD, 400 МГц): 7,46-7,37 (м, 4H); 1,56 (с, 6H); 0,95-0,91 (м, 9H); 0,06 (с, 6H).

[00604] Получение 1-(5-трибутилстаннанилизотиазол-3-илметил)пиперидина

[00605] Стадия 1: 1-(5-Бромизотиазол-3-илметил)пиперидин

[00606] 5-Бром-3-бромметилизотиазол (1,92 г, 7,5 ммоль), триэтиламин (1,57 мл, 11,2 ммоль) и пиперидин (1,5 мл, 15,0 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,49 г, 97%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,25 (с, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,46-2,33 (м, 4H), 1,62-1,53 (м, 4H), 1,48-1,38 (м, 2H).

[00607] Стадия 2: 1-(5-Трибутилстаннанилизотиазол-3-илметил)пиперидин

[00608] К охлажденному (-78°C) раствору н-BuLi (2,5M в гексане, 0,88 мл, 0,35 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли диизопропиламин (0,32 мл, 2,2 ммоль). Раствору давали нагреться до -20°C в течение 30 минут, затем охлаждали до -78°C перед добавлением раствора 1-(5-бромизотиазол-3-илметил)пиперидина (600 мг, 1,2 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Через 30 минут реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали DCM (3×50 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла, которое очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% ацетона в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (110 мг, 73%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,23 (с, 1H), 3,74 (с, 2H), 2,49-2,36 (м, 4H), 1,69-1,50 (м, 10H), 1,48-1,40 (м, 2H), 1,39-1,19 (м, 6H), 1,18-1,12 (м, 6H), 0,95-0,86 (м, 9H).

[00609] Получение 1-(5-трибутилстаннанилтиазол-2-илметил)пиперидина

[00610] К охлажденному (-78°C) раствору 1-тиазол-2-илметилпиперидина (2,73 г, 15,0 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли н-бутиллитий (8,95 мл, 16,5 ммоль). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли раствор хлорида трибутилолова (4,93 мл, 18,2 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл). Через 10 минут раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла, которое затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (5,1 г, 72%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,62 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 2,54-2,47 (м, 4H), 1,69-1,49 (м, 10H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,40-1,26 (м, 6H), 1,15-1,08 (м, 6H), 0,95-0,85 (м, 9H).

[00611] Получение 5-этил-2-трибутилстаннанил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5c]пиридина

[00612] К охлажденному (-78°C) раствору 5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридина (262 г, 1,56 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5M в гексане, 0,68 мл, 1,72 ммоль). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли раствор хлорида трибутилолова (0,51 мл, 1,87 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Через 10 минут раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла (450 мг, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без очистки.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,78 (м, 1H), 2,96-2,88 (м, 2H), 2,78 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,64 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,62-1,49 (м, 6H), 1,36-1,12 (м, 12H), 0,94-0,82 (м, 12H).

[00613] Получение 1-метил-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазола

[00614] К перемешиваемому раствору 1-метил-1H-1,2,3-триазола (0,5 г, 6,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5M раствор в гексане, 2,6 мл, 6,6 ммоль) по каплям в течение десяти минут. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до -30°C и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли по каплям раствор хлортриметилстаннана (1,3 г, 6,6 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 10 минут, затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл), затем разбавляли водой (20 мл). Растворитель выпаривали в вакууме и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, с получением бледно-желтого масла (1,4 г, 90%).

1H ЯМР (ДМСО-D6,400 МГц): 7,61 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 0,40 (с, 9H).

[00615] Получение 1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазола

[00616] Стадия 1: 1-Бензил-4-трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-йод-1H-1,2,3-триазол

[00617] Смесь трет-бутилдиметил(проп-2-инилокси)силана (1,2 мл, 5,9 ммоль), (азидометил)бензола (0,81 мл, 6,5 ммоль), N-бромсукцинимида (1,25 г, 7,0 ммоль), йодида меди(I) (1,23 г, 6,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,9 ммоль) в тетрагидрофуране (48 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в этилацетате (75 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-25% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (970 мг, 40%).

1H ЯМР (ДМСО-D6, 400 МГц,) δ 7,34 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 0,85 (с, 9H), 0,07 (с, 6H).

[00618] Стадия 2: 1-Бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазол

[00619] Дегазированную смесь 1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-йод-1H-1,2,3-триазола (450 мг, 1,0 ммоль),