Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью



Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью
Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью
Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью
Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью
Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью
Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью
Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i)-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью

 


Владельцы патента RU 2516936:

Киселев Олег Иванович (RU)

Изобретение относится к области биологически активных соединений и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов. Подробнее изобретение раскрывает конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид представляет собой трипептид Глицин-Цистеин-Глутамин или другой пептид, содержащий Цистеин, SH-группа которого способна переходить в состояние тиолятного аниона и взаимодействовать с нитрогруппами азолоазинов,

атом S происходит из SH-группы Цистеина, а Х и Y могут быть представлены любой аминокислотой, включая L- и D-аминокислоты, их модифицированные аналоги, (n) - до 100-аминокислотных остатков при сохранении конформации полипептида, не изменяющей реактогенности и доступности остатков Цистеина. Применение данного изобретения приводит к снижению токсичности конъюгата при сохранении высокого уровня противовирусной активности и усилении прямого противовирусного действия на уровне клеточных культур. 2 табл., 2 пр., 3 ил.

 

Изобретение относится к области биологически активных соединений и, в частности, к производным 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она типа ковалентных аддуктов с глутатионом и цистеин-содержащими пептидами, отличающихся низкой токсичностью и обладающих широким спектром противовирусной активности, и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов, сочетающих в структуре компоненты органических соединений, пептиды и пептидомиметики, для создания средств лечения вирусных заболеваний животных и человека.

Производные азолоазинов идентифицированы в качестве химических соединений, проявляющих высокий уровень и широкий спектр противовирусной активности, в частности противовирусное действие в отношении вирусов гриппа типов А и В.

В качестве аналога выбраны соединения, описанные в работе (В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, С.Л. Деев, Т.С. Шестакова, Е.Н. Уломский, Л.И. Русинова, О.И. Киселев, Э.Г. Деева. Синтез и противовирусная активность аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[3,2-с][1,2,4]триазин-7-онов. Известия АН, Серия химическая, 2010, №1, с.135-142). Данная группа препаратов, включая 2-R-6-нитро-4-аллилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-оны, содержит ряд характерных заместителей: R=Н, СН3, SCH3, и NO2. Для всех этих соединений наиболее метаболически нестабильной является NO2-группа. В связи с этим появляются возможности направить метаболизм данных соединений и, в частности, -Метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-С]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он, по пути природных модификаций, обеспечивающих существенное изменение базовых фармакологических свойств соединения и усиления его противовирусной активности. К недостаткам данных соединений можно отнести относительно высокую токсичность в клеточных культурах (низкую токсичность in vivo), невысокую растворимость и, следовательно, биодоступность, а также низкий уровень противовирусной активности в клеточных культурах.

В качестве прототипа выбран 2-Метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-С]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он, дегидрат проявляющий противовирусную активность (патент РФ 2294936, приоритет 29.06.2005 г.), имеющий следующую структуру:

Данный препарат получил товарное название «Триазавирин». Он характеризуется относительно высокой токсичностью в клеточных культурах (низкой токсичность in vivo), невысокой растворимостью и, следовательно, биодоступностью и низким уровнем противовирусной активности в клеточных культурах.

Препарат «Триазавирин» (ТЗВ) (2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он) находится на 2 фазе клинических испытаний и поэтому представляет особый интерес с точки зрения усовершенствования его фармакологических свойств без существенных изменений его структуры и основных химических свойств.

Изобретение направлено на усовершенствование фармакологических свойств препарата ТЗВ, а именно снижение клеточной токсичности при сохранении высокого уровня противовирусной активности in vivo, а также усиление прямого противовирусного действия на уровне тканевых культур.

Для этого предложен конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид представляет собой трипептид Глицин-Цистеин-Глутамин или другой пептид, содержащий Цистеин, SH - группа которого способна переходить в состояние тиолятного аниона и взаимодействовать с нитрогруппами азолоазинов,

атом S происходит из SH - группы Цистеина, а Х и Y могут быть представлены любой аминокислотой, включая L- и D- аминокислоты, их модифицированные аналоги, (n) - до 100-аминокислотных остатков при сохранении конформации полипептида, не изменяющей реактогенности и доступности остатков Цистеина.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где на фиг.1 представлена хроматограмма инкубационной смеси ТЗВ/Г-SH после инкубации в течение 24 часов при +37°С. Детекция по поглощению на 214 нм (пептидная связь -·-). Пик - Глутатион, пик - возможно, комплекс ТЗВ/Г-SH, пик - свободный ТЗВ, на фиг.2 - хроматограмма 50 mM раствора ТЗВ после 24 часов инкубации при +37°С. Детекция осуществлялась проточным UV-детектором по поглощению на длине волны 214 нм. Масс-спектрометрический анализ структуры аддукта ТЗВ-ГТН, на фиг.3 - хроматограмма инкубационной смеси Г-SH (10 мг/мл) и препарата ТЗВ (1 мг/мл) после 24 ч инкубации при +50°С. Детекция осуществлялась проточным UV-детектором по поглощению на длине волны 214 нм. Пик 1 - Г-SH, пик 2 - ТЗВ-Г-SH, пик 3 - ТЗВ.

Изобретение может быть реализовано следующим образом.

Пример 1. Способ получения соединения конъюгатов ТЗВ с восстановленным глутатионом.

Для получения конъюгата препарата ТЗВ с восстановленным Глутатионом получали растворы ТЗВ в концентрации 50 мкМ и эквимолярный раствор из восстановленного Глутатиона (Г-SH) в 50 мМ буфере Tris-HCl, pH=7.4. Смешивали равные объемы исходных растворов, далее смесь инкубировали на термошейкере 24 часа при 4°C и 37°C.

После инкубации 100 мкл смеси наносились на колонку через инжекторную петлю. Хроматографию проводили на колонках Phenomenex С 12 и YMC Pack Pro С4 в буферной системе 50 мМ Tris-HCl - ацетонитрил (линейный градиент ацетонитрила 0→100%).

Хроматографическим анализом инкубационной смеси ТЗВ показано, что ТЗВ, способен связываться с Г-SH. Как видно на фиг.1, после инкубации смеси ТЗВ и Г-SH в течение 24 часов при 37°C на хроматограмме наряду с пиками ТЗВ и Г-SH выявляется дополнительный пик ТЗВ/Г-SH, который отсутствует на хроматограммах компонентов смеси, инкубированных в тех же условиях. Установлено, что инкубация при 37°C приводила к существенному повышению выхода комплекса, происходит более эффективно в отличие от 4°C. Фракции, соответствующие пику комплекса ТЗВ/Г-SH, отбирали и проводили исследование структуры методом масс-спектрометрии.

Анализ поведения ТЗВ в растворах показал, что при длительной инкубации в физиологических условиях (фиг.2) ТЗВ не образует димеров и других производных, которые могли бы иметь такие же, как комплекс ТЗВ/Г-SH хроматографические свойства.

Аддукт ТЗВ/Г-SH с достаточно высоким выходом образуется при 10-кратном избытке Г-SH. Это свидетельствует о том, что данный процесс может осуществляться без каталитической активности оксидоредуктаз или, например, глутатион-S-трансферазы (Gallogly M.M., Mieyal J.J. Mechanisms of reversible protein glutathionylation in redox signaling and oxidative stress. Current Opinion in Pharmacology, 2007, Volume 7, p.381-391, Dalle-Donne I., Colombo G., Nicoletta Gagliano N., et al. S-Glutathiolation in life and death decisions of the cell. 2011, Vol.45, No.1, p.3-15 (doi:10.3109/10715762.2010.515217)). В присутствии окислительно-восстановительных ферментов клеток данный процесс в физиологических условиях для аналоговых природных соединений протекает с более высоким выходом, приближающимся к 90 и более %, если не происходит каталитической трансформации соединения в амино-производные (Karpenko I., Deev S., Kiselev O., Charushin V. et al Antiviral Properties, Metabolism, and Pharmacokinetics of a Novel Azolo-1,2,4-Triazine-Derived Inhibitor of Influenza A and В Virus Replication Antimicrob. Agents Chemother. 2010, Vol.54, p.2017-2022). На фиг.3 представлена хроматограмма реакционной смеси ТЗВ с избытком Г-SH в присутствии донора NO и перекиси водорода. Данные условия моделируют in vitro условия окислительного стресса, характерного для вирусных инфекций, в целом, и гриппа, в частности (Ludwig S, Planz О, Pleschka S, Wolff T. Influenza-virus-induced signaling cascades: targets for antiviral therapy? Trends Mol. Med. 2003, Vol.9, p.46-52. Nencioni L, Iuvara A, Aquilano K, et al. Influenza A virus replication is dependent on an antioxidant pathway that involves GSH and Bcl-2. FASEB J. 2003, Vol.17, p.758-60. Cai J., Chen Y., Seth S. et al. Inhibition of influenza infection by glutathione. Free Rad. Biol. & Med. 2003, Vol.34, p.928-936).

На фиг.3 отчетливо виден существенный прирост Г-SH. Поэтому при образовании конъюгата существенным фактором является температура инкубации. Вероятно, в клетках такая реакция осуществляется как при участии свободного радикального окисления Глутатиона и нитрогруппы ТЗВ, а при взаимодействии с тиолятным анионом Глутатиона нитрогруппа ТЗВ элиминируется. В результате образуется соединение 1 с характерным масс-спектром (фиг.2).

Глутатион является трипептидом Глутамин-Цистеин-Глицин. В связи с расширением спектра функциональной активности представляет интерес выяснение вопроса о возможности получения коньюгатов с цистеином и пептидами различного состава.

В связи с этим исследовали взаимодействие ТЗВ с цистеином и другими цистеин-содержащими пептидами. Данные по взаимодействию ТЗВ с аминокислотами и пептидами приведены в таблице 1.

Таблица 1
Взаимодействие ТЗВ с цистеином и короткими пептидами (условия инкубации изложены в тексте и подписи к фиг.3)
Аминокислота или пептид Концентрация ТЗВ в реакционной смеси Выход коньюгата
Цистеин (50 мкг/мл) 200 мкг/мл 30%
Аланин (50 мкг/мл) 200 мкг/ 0,00%
Цистеин-Глицин 100 мкг/мл 26,5%
Цистеин-Лизин 100 мкг/мл 40%
Аргинин-Цистеин 100 мкг/мл 68%
Лейцин-Цистеин-Лизин 100 мкг/мл 52%

Как видно из данных, представленных в таблице 1, ТЗВ взаимодействует с цистеином, не взаимодействует с аланином и близкими по структуре аминокислотами. При этом наблюдается взаимодействие с образованием коньюгатов с короткими Цистеин-содержащими пептидами. Повышение выхода аддукта может быть достигнуто путем изменения условия проведения реакции.

Пример 2. Противовирусные свойства аддуктов препарата ТЗВ.

Клетки. В качестве клеточной культуры для репродукции вирусов гриппа использовали односуточную монослойную эпителиальную культуру клеток MDCK (почка собаки).

Вирусы. Для оценки противовирусной активности использовали эталонный вирус A/Puerto Rico/8/34, устойчивый к ремантадину, а также пандемический вирус гриппа H1N1v А/Санкт-Петербург/2/09 (идентичный так называемому пандемическому вирусу «свиного гриппа» A/California/7/09). Вирус H1M1vA/Санкт-Петербург/2/09, как и вирус A/California/7/09 также проявлял устойчивость к ремантадину, что делает оба вирусных изолята идентичными по лекарственной резистентности и удобным объектом для испытания новых противовирусных препаратов.

Токсичность соединений определяли с помощью МТТ-теста в культуре клеток MDCK.

Исследование цитотоксичности заявляемого соединения (ТЗВ/Г-SH) показало, что СС50 (концентрация препарата, при которой гибнет 50% клеток монослоя) в условиях тестирования на клетках MDCK, составила 1200 мкг/мл (при сравнении с ТЗВ - 362 мкг/мл). Концентрация соединения, при которой выживают все клетки монослоя, составила 620 мкг/мл (при 212 мкг/мл для ТЗВ).

Изучение противовирусной активности соединения in vitro в отношении вируса A/Puerto Rico/8/34 и вируса пандемического гриппа H1N1v А/Санкт-Петербург/2/09 (A/California/7/09-подобный) оценивали по подавлению цитотоксической активности вируса (%).

Таблица 2
Результаты исследования эффективности ТЗВ и его аддуктов с Г-SH по подавлению цитопатической активности пандемического вируса гриппа А/Санкт-Петербург/2/2011 вируса A/Puerto Rico/8/34/.
Препарат Доза препарата, мкг/мл ЦПД Коэффициент подавления ЦПД,%
А/Санкт-Петербург /2/2011 A/Puerto Rico/8/34/ А/Санкт-Петербург /2/2011 A/Puerto Rico/8/34/
Триазавирин 150 0/30 0/30 100 100
50 3/30 4/30 90 87
20 3/30 4/30 90 87
10 9/30 10/30 70 66,6
Аддукт ТЗВ- 50 0/30 0/30 100 100
Глут
20 2/30 2/30 93,3 93,3
10 3/30 4/30 90 87
Арбидол 50,0 21/30 21/30 30 30
Ремантадин 50,0 21/30 26/30 30 13,3
Контроль(без препарата) - 10/10 10/10 - -

Из данных, представленных в таблице 2, видно, что аддукт ТЗВ-Глут проявляет более высокую прямую (в клеточной культуре) противовирусную активность. Аддукт ТЗВ подавляет репродукцию вируса A/Puerto Rico/8/34/ на 93,3% при концентрации 20 мкг/мл. Такого эффекта можно достигнуть только при концентрации ТЗВ 100-150 мкг/мл и Арбидола - 50 мкг/мл. Низкий уровень активности ремантадина в данном тесте связан с тем, что вирус PR8/34 является резистентным к этому препарату. При концентрации 10 мкг/мл соединение ТЗВ-Г-SH обеспечивает защиту клеток от цитопатического действия вирусной инфекции на 87%. При этом снижение токсичности ТЗВ в составе аддукта в 4 раза повышает химиотерапевтический индекс почти в 10 раз.

Таким образом, аддукты ТЗВ-Глут проявляют высокую противовирусную активность на штамме вируса гриппа типа А, устойчивом к препарату ремантадин.

Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат ТЗВ в виде конъюгата с Глутатионом может быть использован в лечебных схемах в широком диапазоне дозировок в зависимости от тяжести заболевания и осложнений.

Таким образом, аддукты ТЗВ-Г-SH характеризуются низкой токсичностью и при этом сохраняют высокий уровень противовирусной активности. С одной стороны, это объясняет один из механизмов действия препарата ТЗВ, а с другой стороны, открывает новое направление в получении противовирусных препаратов с максимальной адаптацией к системам дезинтоксикации клеток организма и контроля окислительно-восстановительного потенциала, в значительной степени определяющегося функциями Глутатиона. Получение аддуктов Г-SH в физиологических условиях свидетельствует о том, что данные соединения могут образовываться в условиях нормального и измененного инфекцией метаболизма клеток. Простота получения аддуктов позволяет осуществить их промышленный выпуск, а при совместном применении достигнуть аддитивного противовирусного эффекта путем метаболической активации препарата ТЗВ через S-глутатионирование.

Конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид представляет собой трипептид Глицин-Цистеин-Глутамин или другой пептид, содержащий Цистеин, SH-группа которого способна переходить в состояние тиолятного аниона и взаимодействовать с нитрогруппами азолоазинов,

атом S происходит из SH-группы Цистеина, а Х и Y могут быть представлены любой аминокислотой, включая L- и D-аминокислоты, их модифицированные аналоги, (n) - до 100-аминокислотных остатков при сохранении конформации полипептида, не изменяющей реактогенности и доступности остатков Цистеина.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения кандидоза полости рта, вызванного приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой.
Предложено применение бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы.

Изобретение относится к соединению формулы и к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также касается фармацевтической композиции, предназначенной для лечения β-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий, на основе указанного соединения.

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции.

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и нанотехнологий, конкретно к фармацевтической композиции на основе флуконазола - противогрибкового средства из группы производных триазола, получаемого химическим синтезом, и к способу ее получения.
Изобретение относится к медицине и фармации, а именно к синтезу новых соединений, которые можно использовать в создании лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а конкретно к способу получения (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для подавления опухолевого роста. .

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I: где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью.
Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой композиции для лечения нарушений ногтей и ногтевого ложа и способы лечения нарушения ногтей. Указанные композиции не образуют пленки при нанесении на поверхность ногтя и содержат носитель, в котором растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы все компоненты композиции, нелетучий растворитель, смачивающее средство и фармацевтически активный ингредиент, растворимый в нелетучем растворителе и/или в смеси носителя и нелетучего растворителя, и при этом композиция эффективна при лечении нарушения ногтей или ногтевого ложа. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 5 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных деструктивными формами туберкулеза легких. Для этого на фоне проведения противотуберкулезной терапии с первого дня в курс лечения включают пероральный прием препаратов вобэнзим и тиотриазолин, при этом вобэнзим вводят в течение 4 месяцев по 1 таблетке 1 раз в день, за 30 минут до завтрака, а тиотриазолин в течение первых 15 дней в дозе по 100 мг 2 раза в день, с 16-го по 45-й день в дозе 100 мг 1 раз в день, а на 46-й день тиотриазолин отменяют. Способ позволяет повысить эффективность лечения и снизить частоту побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты за счет улучшения показателей иммунного статуса и свободнорадикального окисления.6таб.,2пр.

Описывается новое соединение формулы I , где X и Y означают О или S R, R3, G1- G3 означают Н или С1-9алкил; R1 и R2 - Н или С1-4алкил; R4 - Н или фенил; G4- G6 и G8- G9 - Н; G7 - трифторметил, фармацевтическая композиция, его содержащая, способы получения, исходное соединение в описываемых способах и способ получения исходного соединения и применение соединения формулы I для лечения или профилактики заболевания путем активации рецептора δ(РPARδ); указанное заболевание представляет собой метаболический синдром, ожирение, дислипидемию, патологическую гликемию, резистентность к инсулину, сенильную деменцию и опухоли. 9 н. и 11 з.п. ф-лы, 47 пр., 3 ил., 5 табл.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил. Также изобретение относится к конкретным соединениям, к способу уменьшения или ослабления горького вкуса, к композиции пищевого/непищевого продукта или напитка или лекарственного средства для уменьшения или смягчения горького вкуса, к способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные в качестве ингибиторов горького вкуса или модуляторов вкуса. 19 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл., 186 пр. (I)

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов NHE3 обмена Na+/H+. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 1 табл., 756 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы 1.0: где Q представляет собой тетрагидропиридинильное кольцо замещенное. R5, R1 выбирают из группы, состоящей из: (1) пиридила, замещенного заместителем, выбираемым из группы, состоящей из: -O-СН3, -O-C2H5, -O-СН(СН3)2, и -О-(СН2)2-O-СН3, R2 выбирают из группы, состоящей из: -ОСН3 и -SCH3; и R5 выбирают из группы, состоящей из: (a) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен одной или двумя алкильными группами, выбранными из группы, состоящей из: -С1-С4алкила, (b) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С1-С4алкилом, (c) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2алкилен-O-С1-С2алкилом, (d) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2-С4алкилен-O-СН3, и (e) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота гидрокси-замещенным -С1-С4алкилом, и где фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые заявлены в качестве ингибиторов ERK. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 32 пр.
Изобретение относится к медицине, фармации и фармакологии. Предложено применение бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (Гипертрил) как активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы органов-мишеней при гомоцистеинемии и острых нарушениях мозгового кровообращения. Технический результат: показано достижение заявленного назначения - нормализация работы нитроксидергической системы независимо от того, имеет место дефицит или гиперпродукция NO; при этом Гипертрил втрое эффективнее снижал образование гомоцистеина против известного препарата аналогичного действия L-аргинина и не оказывал побочного эффекта. 2 табл., 2 пр.
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противогрибковый препарат в суппозиториях для детей, включающий рекомбинантный человеческий интерферон 2α и флуконазол, в который дополнительно введены лизоцим, ликопид и димефосфон. Препарат обладает повышенной эффективностью лечения грибковых заболеваний у детей, что приводит к уменьшению сроков лечения и удлинению межрецидивных промежутков. 1 табл., 3 прим.

Описывается новое биологически активное соединение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат формулы обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства в форме геля для лечения проявлений герпетической инфекции у больных с ожогами или отморожениями. Сущность изобретения: лекарственное средство содержит рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма, метронидазол, флуконазол и/или вариконазол и фармацевтически приемлемую основу при следующем соотношении компонентов, в г на 1 мл смеси: рекомбинантный интерферон, ME 100-10000000 метронидазол 0,00001-0,5 флуконазол и/или вариконазол 0,00001-0,5 фармацевтически приемлемая основа остальное Кроме того, лекарственное средство содержит борную кислоту в количестве 0,00001-0,5 г и гипромеллозу в количестве 0,00001-0,5 г. А в качестве фармацевтически приемлемой основы содержит макрогол 400 или макрогол 1500, или макрогол 4000. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.
Наверх