Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения



Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения

 


Владельцы патента RU 2517216:

Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") (RU)

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной форме (таблетке или капсуле)) ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl - иматиниба (4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид). Фармацевтическая композиция содержит 25-45 мас.% иматиниба, предпочтительно иматиниба мезилата, более предпочтительно α-кристаллической формы иматиниба мезилата, связующее, представляющее собой повидон, и, по меньшей мере, два дезинтегранта, представляющих собой низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и карбоксиметилкрахмал натрия. Изобретение обеспечивает высвобождение иматиниба из таблетки не менее 80% в течение 15 минут после приема внутрь и позволяет расширить ассортимент лекарственных препаратов, применяемых для лечения лейкоза. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной форме, предпочтительно таблетке или капсуле) соединения (I)

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (такой как мезилат (метансульфонат)), а также к способу получения такой фармацевтической композиции и к способам лечения.

Соединение (I) (международное непатентуемое название: иматиниб, химическое название: (4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид), STI571), раскрытое в виде основания в патенте [1] (а также в соответствующем ему российском патенте [2]) и в публикации [3], представляет собой ингибитор рецепторной протеинтирозинкиназы, который эффективно ингибирует тирозинкиназы Bcr-Abl, с-Abl на клеточном уровне как in vitro, так и in vivo.

В основе действия иматиниба лежит блокирование участков тирозинкиназы, ответственных за связывание с АТФ, что приводит к нарушению передачи сигнала и остановке пролиферации или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих тирозинкиназу Bcr-Abl.

Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом с филадельфийской положительной хромосомой и с острым лимфобластным лейкозом. В анализах трансформации колоний, проводимых ex vivo на пробах периферийной крови и костного мозга, наблюдалось селективное ингибирование иматинибом Bcr-Abl-позитивных колоний у пациентов с хроническим миелолейкозом.

Активность иматиниба и его фармацевтически приемлемых солей показана в отношении хронического миелоидного лейкоза [4]; лейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме (лейкоза Ph+) [5]; системного мастоцитоза (у пациентов с мутацией c-Kit D816V) [6], [7]; CD117-позитивных неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) [8], [9].

Иматиниб также является ингибитором рецептора тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовой клетки (SCF), с-Kit (с-набора) и подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами.

Из уровня техники иматиниб известен не только в виде основания [1], [2], но и в виде фармацевтически приемлемых солей - в частности, D(-) и L(+)-тартрата, сукцината, малоната [10].

Международная публикация РСТ [11] и соответствующий патент РФ [12] раскрывают мезилат ((моно)метансульфонат) иматиниба, а также ряд кристаллических форм иматиниба мезилата (в частности, β-кристаллическую форму);

при этом β-форма характеризуется физическо-химическими свойствами, обеспечивающими особое преимущество при получении твердых пероральных дозированных лекарственных форм иматиниба; в частности, β-форма иматиниба (или его фармацевтически приемлемой соли) является менее гигроскопичной, обладает более предпочтительными характеристиками текучести и термодинамически стабильна при температурах менее 140°С. Растворимость мезилата иматиниба в воде при рН менее 5,5 составляет >1300 мг/мл.

Поскольку компании «Новартис АГ» принадлежат до 2018 года исключительные права на β-кристаллическую форму иматиниба мезилата, а также на фармацевтические композиции, содержащие β-кристаллическую форму иматиниба мезилата [12] (на основе данной кристаллической формы иматиниба мезилата изготавливается, в частности, препарат Гливек®), существует потребность в разработке воспроизведенных пероральных дозированных лекарственных форм иматиниба (или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей) на основе других кристаллических и аморфных форм данного вещества; ряд таких кристаллических и аморфных форм иматиниба и его фармацевтически приемлемых солей раскрыт в патентных документах [13]-[22].

Из уровня техники известна [23] фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (в частности, мезилата), предназначенная для перорального применения, включающая полученные из расплава гранулы иматиниба или любой его соли и замедлитель высвобождения, в которой указанным замедлителем высвобождения является полимер с температурой стеклования ниже температуры плавления мезилата иматиниба и/или неполимерный замедлитель высвобождения, который плавится при более низкой температуре по сравнению с температурой плавления иматиниба или применяемой соли иматиниба;

в качестве замедлителя высвобождения указанная фармацевтическая композиция содержит гидрированное касторовое масло (неполимерный замедлитель высвобождения) или полимер, выбранный из нерастворимых, но способных к набуханию в воде полимеров на основе целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы), акриловых (метакрилатных) полимеров, полисахаридов (каррагинанов, галактоманнанов, ксантановой камеди или их смесей) и полиолов.

Композиция иматиниба в соответствии с патентом [23] обеспечивает высвобождение не более 80% активного вещества в течение 1 часа и не менее 80% - в течение 10 часов после приема (в другом варианте - не более 80% активного вещества в течение 2 часов и не менее 80% в течение 8 часов после приема),

а также обеспечивает средний уровень иматиниба в плазме здоровых людей не более 3,5 мкг/мл (через 2 часа после приема натощак или после легкого завтрака).

В ряде случаев, однако, существует потребность в фармацевтических композициях немедленного высвобождения, способных в течение небольшого промежутка времени после приема (15-20 минут) высвобождать высокие дозы иматиниба.

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция (таблетка) [24], предлагаемая в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения и содержащая фармакологически эффективное количество иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве приблизительно от 30 до 80 мас.% (предпочтительно от 50 до 600 мг иматиниба или его соли, более предпочтительно от 100 до 400 мг, наиболее предпочтительно, 100 или 400 мг иматиниба или его соли); указанная таблетка содержит по меньшей мере одно связующее, включающее микрокристаллическую целлюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или их смеси.

В патенте [24] описан также способ получения таблетки иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с которым смешивают иматиниб или его фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемыми наполнителями, проводят влажное гранулирование, смешивают гранулят с фармацевтически приемлемыми наполнителями с образованием смеси, и прессуют полученную смесь с получением таблетки; дополнительно на таблетку может быть нанесено покрытие.

Несмотря на известность из уровня техники фармацевтической композиции иматиниба [24], по-прежнему существует задача расширения ассортимента препаратов (твердых дозированных лекарственных форм, в особенности, таблеток) иматиниба или его фармацевтически приемлемых солей (таких, как иматиниба мезилат), содержащих высокие дозы активного вещества и способных высвобождать иматиниб в течение небольшого промежутка времени после приема твердой дозированной лекарственной формы (не менее 80% активного вещества в течение 15 минут после приема), не уступающих по своим характеристикам оригинальному препарату (Гливек®).

Указанные твердые дозированные лекарственные формы должны при этом быть патентно-чистыми (не нарушать принадлежащие компании-разработчику иматиниба исключительные права на фармацевтические композиции иматиниба или его фармацевтически приемлемых солей) и иметь невысокую себестоимость производства.

Данная задача была решена заявителем в рамках настоящего изобретения путем разработки оригинального состава фармацевтической композиции (таблетки или капсулы) иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей связующее, отличное от микрокристаллической целлюлозы, или гидроксипропилметилцеллюлозы, или их смесей, и комбинацию из двух разрыхлителей, где указанные разрыхлители включают в себя гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную) и карбоксиметилкрахмал натрия.

Следует подчеркнуть, что гидроксипропилцеллюлоза указана в патенте [23] в числе возможных замедлителей высвобождения активного вещества из пероральной фармацевтической композиции иматиниба (см. [23], стр.3 (последний абзац), стр.6, стр.12 (строки 20-25)).

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Профиль растворения оригинального препарата иматиниба мезилата (β-кристаллическая форма) (Гливек®, таблетки, покрытые оболочкой, НОВАРТИС АГ), дозировка 100 мг.

Фиг.2. Профиль растворения оригинального препарата иматиниба мезилата (β-кристаллическая форма) (Гливек®, таблетки, покрытые оболочкой, НОВАРТИС АГ), дозировка 400 мг.

Фиг.3. Профиль растворения препарата иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма) в соответствии с изобретением (таблетки, покрытые оболочкой, ЗАО «Биокад»), дозировка 100 мг.

Фиг.4. Профиль растворения препарата иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма) в соответствии с изобретением (таблетки, покрытые оболочкой, ЗАО «Биокад»), дозировка 400 мг.

Сущность изобретения

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что использование в составе твердой дозированной лекарственной формы (таблетки или капсулы) иматиниба гипролозы (гидрокспропилцеллюлозы низкозамещеннои) и карбоксиметилкрахмала натрия, с одной стороны, и связующего, отличного от микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или их смесей, - с другой, позволяет создать лекарственные формы, обеспечивающие быстрое высвобождение активного начала из таблетки (≥80% активного вещества в течение 15 минут после приема препарата).

Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью иматиниба, в соответствии с настоящим изобретением, является иматиниба мезилат (монометансульфонат); наиболее предпочтительной кристаллической формой иматиниба мезилата, в соответствии с изобретением, является α-кристаллическая форма иматиниба мезилата.

Таким образом, одним из объектов, заявляемых в соответствии с настоящим изобретением, является таблетка, покрытая оболочкой, содержащая в качестве активного вещества иматиниб

или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в количестве от 25 до 45 мас.% (в расчете на основание иматиниба, в пересчете на общую массу твердой дозированной лекарственной формы),

и вспомогательные вещества,

где вспомогательные вещества включают в себя по меньшей мере одно связующее, отличное от гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы или их смесей, и по меньшей мере два разрыхлителя (дезинтегранта), отличных от поперечно-сшитого поливинилпирролидона.

Опытным путем было установлено, что наиболее предпочтительный (хотя и не ограничивающий объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением) состав твердой лекарственной формы (таблетки или капсулы) иматиниба (или фармацевтически приемлемой соли иматиниба, такой как иматиниба мезилат, в α-кристаллической форме) включает в себя:

- 25-45 массовых % (мас.%) иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, такой как иматиниб мезилат (в пересчете на основание соединения (I), в расчете на общую массу фармацевтической композиции);

- 35-50 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) гидроксипропилцеллюлозы (гипролозы) низкозамещенной (разрыхлитель 1);

- 10-20 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) Na-карбоксиметилкрахамала (разрыхлитель 2);

- 0,1-1,0 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) повидона (связующее);

- 0,5-5,0 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) коллоидного диоксида кремния (глидант, дезинтегрант);

- 0,5-1,0 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) магния стеарата (лубрикант).

На таблетку в соответствии с изобретением может быть (опционально) нанесено покрытие (пленочная оболочка) на основе гипромеллозы, например, такое как Opadry®.

Наиболее предпочтительными воплощениями настоящего изобретения являются:

- таблетка, содержащая иматиниба мезилат (α-кристаллическую форму), включающая ядро и покрывающую его оболочку, содержащая:

Ядро:

- иматиниба мезилат - 45-65 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 59,75 мг иматиниба мезилата, что соответствует 50 мг основания иматиниба);

- гипролозу низкозамещенную - 60-70 мг;

- повидон - 0,15-0,4 мг;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 17-25 мг;

- кремния диоксид коллоидный - 1,0-3,0 мг;

- магния стеарат - 0,5-2,0 мг;

Оболочка:

коммерчески доступная смесь для покрытия на основе гипромеллозы (например, Opadry®) - 5-9 мг;

- таблетка, содержащая иматиниба мезилат (α-кристаллическую форму), включающая ядро и покрывающую его оболочку, содержащая:

Ядро:

иматиниба мезилат - 105-125 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 119,5 мг иматиниба мезилата, что соответствует 100 мг основания иматиниба);

- гипролозу низкозамещенную - 120-140 мг;

- повидон - 0,4-0,8 мг;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 40-45 мг;

- кремния диоксид коллоидный - 3,0-5,0 мг;

- магния стеарат - 1,5-2,5 мг.

Оболочка:

коммерчески доступная смесь для покрытия на основе гипромеллозы (например, Opadry®) - 11-17 мг;

- таблетка, содержащая иматиниба мезилат (α-кристаллическую форму), включающая ядро и покрывающую его оболочку, содержащая:

Ядро:

- иматиниба мезилат - 450-500 мг (в максимально предпочтительном воплощении, 478 мг, что соответствует 400 мг основания иматиниба);

- гипролозу низкозамещенную - 480-560 мг;

- повидон - 1,0-4,0 мг;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 150-185 мг;

- кремния диоксид коллоидный - 12-20 мг;

- магния стеарат - 6-10 мг.

Оболочка:

коммерчески доступная смесь для покрытия на основе гипромеллозы (например, Opadry®) - 25-45 мг.

Другим (альтернативным) предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются желатиновые капсулы, содержащие:

- иматиниба мезилат - 45-65 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 59,75 мг иматиниба мезилата, что соответствует 50 мг основания иматиниба);

- гипролозу низкозамещенную - 60-70 мг;

- повидон - 0,15-0,4 мг;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 17-25 мг;

- кремния диоксид коллоидный - 1,0-3,0 мг;

- магния стеарат - 0,5-2,0 мг;

или

- иматиниба мезилат - 105-125 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 119,5 мг иматиниба мезилата, что соответствует 100 мг основания иматиниба);

- гипролозу низкозамещенную - 120-140 мг;

- повидон - 0,4-0,8 мг;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 40-45 мг;

- кремния диоксид коллоидный - 3,0-5,0 мг;

- магния стеарат - 1,5-2,5 мг;

или

- иматиниба мезилат - 450-500 мг (в максимально предпочтительном воплощении, 478 мг, что соответствует 400 мг основания иматиниба);

- гипролозу низкозамещенную - 480-560 мг;

- повидон - 1,0-4,0 мг;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 150-185 мг;

- кремния диоксид коллоидный - 12-20 мг;

- магния стеарат - 6-10 мг.

В рамках настоящего изобретения испрашивается также охрана на способ получения таблетки иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с которым:

(i) измельчают навеску иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, иматиниба мезилата, в α-кристаллической форме);

(ii) просеивают навески гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния через сито;

(iii) готовят водный раствор связующего (повидона);

(iv) смешивают просеянную навеску иматиниба (или фармацевтически приемлемой соли иматиниба), гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния (дезинтегрант) в грануляторе псевдоожиженного слоя;

(v) увлажняют полученную смесь водным раствором связующего (повидона), полученным на этапе (iii);

(vi) сушат влажные гранулы в псевдоожиженном слое;

(vii) смешивают высушенный на этапе (vi) гранулят с гипромеллозой и карбоксиметилкрахмалом натрия;

(viii) опудривают полученную смесь коллоидным диоксидом кремния и магния стеаратом;

(ix) прессуют гранулят на таблетирующей машине, с получением таблеток-ядер;

(x) наносят покрытие на таблетки-ядра.

Также заявляется в рамках настоящего изобретения способ получения капсулы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с которым:

(i) измельчают навеску иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, иматиниба мезилата, в α-кристаллической форме);

(ii) просеивают навески гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния через сито;

(iii) готовят водный раствор связующего (повидона);

(iv) смешивают просеянную навеску иматиниба (или фармацевтически приемлемой соли иматиниба), гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния (дезинтегрант) в грануляторе псевдоожиженного слоя;

(v) увлажняют полученную смесь водным раствором связующего (повидона), полученным на этапе (iii);

(vi) сушат влажные гранулы в псевдоожиженном слое;

(vii) смешивают высушенный на этапе (vi) гранулят с гипромеллозой и карбоксиметилкрахмалом натрия;

(viii) опудривают полученную смесь коллоидным диоксидом кремния и магния стеаратом;

(ix) заполняют полученной смесью желатиновые капсулы.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из впервые выявленного положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронического миелоидного лейкоза (у детей и взрослых),

Ph+хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе (при неудаче предшествующей терапии интерфероном α), или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза (у детей и взрослых),

впервые диагностированного положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых пациентов,

рецидивирующего или рефрактерного (Ph+) острого лимфобластного лейкоза у взрослых пациентов,

миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний,

связанных с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов (у взрослых пациентов),

гиперэозинофильного синдрома и/или хронической эозинофильной лейкемии у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF α-тирозинкиназой,

неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомы (у взрослых пациентов),

где указанный способ лечения включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.

Изобретательский уровень объекта «способ лечения», на наш взгляд, определяется, в первую очередь, возможностью создания высоких концентраций активного вещества в биологических средах организма пациента в течение небольшого промежутка времени после приема фармацевтической композиции в соответствии с изобретением;

показания к применению фармацевтической композиции по изобретению соответствуют показаниям к применению препарата Гливек® производства Новартис АГ (СН)) [25].

Ниже представлены примеры получения таблеток иматиниба в соответствии с изобретением, а также результаты исследования их профиля растворения в среде, имитирующей желудочный сок человека (0,1 н. HCl).

Указанные примеры приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.

Пример 1. Получение таблеток иматиниба мезилата в соответствии с изобретением.

Рецептура таблеток по настоящему изобретению (для доз иматиниба 50 мг, 100 мг и 400 мг) представлена в Таблице 1. Во всех составах в качестве активного начала использовали иматиниба мезилат (α-кристаллическую форму).

Таблица 1.
Рецептура таблеток иматиниба мезилата в соответствии с изобретением

Навески предварительно измельченной и просеянной а-кристаллической формы иматиниба мезилата (59,75 г, 119,5 г или 478,00 г, что соответствует 50,00 г, 100,00 г или, соответственно, 400,00 г основания иматиниба), предварительно

КомпонентДоза I (50 мг)Доза II (100 мг)Доза III (400 мг)Ядро:Активное вещество - иматиниба мезилат (в пересчете на основание), мг59,75 мг (50 мг)119,5 мг (100 мг)478,00 мг (400 мг)Гипролоза (гидроксипропил-целлюлоза) низкозамещенная, мг (Eur. Pharm.1, USP2)65,19 мг130,38 мг521,52 мгПовидон (Eur. Pharm., USP)0,285 мг0,57 мг2,28 мгКарбоксиметилкрахмал натрия (Eur. Pharm., USP)21,055 мг42,11 мг168,44 мгКремния диоксид коллоидный (Eur. Pharm., USP)1,99 мг3,98 мг15,92 мгМагния стеарат (Eur. Pharm.,1,035 мг2,07 мг8,28 мгUSP)Оболочка:Смесь для покрытия таблеток на основе гипромеллозы7,2 мг14,4 мг34, 64 мг1европейская Фармакопея
2Фармакопея Соединенных Штатов Америки, United States Pharmacopeia

просеянной низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (соответственно, 52,45 г, 104,91 г или 419,64 г), и кремния диоксида коллоидного (Aerosil®, 0,99 г, 2,0 г или 8,0 г, соответственно) смешивают в грануляторе псевдоожиженного слоя;

навеску повидона Plasdone® К90 (соответственно, 0,285 г, 0,57 г или 2,28 г) растворяют в воде, получая 0,5% водный связующий раствор;

смесь в грануляторе псевдоожиженного слоя увлажняют связующим раствором;

затем полученные влажные гранулы сушат в установке псевдоожиженного слоя до тех пор, пока остаточная влага в грануляте составит не более 3%;

другую часть низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (соответственно, 12,74 г, 25,47 г или 101,88 г), вместе с карбоксиметилкрахмалом натрия (соответственно, в количестве 1,035 г, 2,07 г или 8,28 г), просеивают через сито, смешивают в течение 10 минут, с полученным сухим гранулятом, опудривают магния стеаратом и II частью кремния диоксида коллоидного (соответственно, в количестве 0,99 г, 1,98 г или 7,92 г) в течение 3 минут;

из полученной смеси с использованием соответствующего пресс-инструмента на таблетирующем прессе получают таблетки-ядра.

Из каждого образца смеси для таблетирования получают 1000 шт. таблеток-ядер, массой 149,305 мг, 298,61 мг или 1194,44 мг, содержащих, соответственно, 59,75 мг, 119,5 мг или 478,00 мг иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма), что соответствует 50 мг, 100 мг и 400 мг основания иматиниба.

Полученные таблетки покрывают пленочной оболочкой в установке для нанесения покрытия барабанного типа - коаторе; в частном воплощении изобретения, оболочка может быть выполнена из коммерчески доступных покрывающих смесей на основе гипромеллозы (Opadry® и др.).

Пример 2. Профиль растворения таблеток иматиниба мезилата в соответствии с изобретением.

Используя описанный в Примере 1 способ, получали составы таблеток в соответствии с изобретением, содержащие 119,5 мг и 478 мг иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма).

Профиль растворения указанных таблеток исследовали в соответствии с общей фармакопейной статьей (ОФС) 42-0003-04 «Растворение», с использованием аппарата «Лопастная мешалка», при температуре среды растворения +37,0±0,5°С и при скорости вращения лопастей мешалки 50 об/мин.

В качестве среды растворения использовали 1000 мл 0,1 н. соляной кислоты (среда, имитирующая желудочный сок человека); в качестве препарата сравнения использовали препарат Гливек® компании «НОВАРТИС АГ», таблетки, покрытые оболочкой (дозировки 100 и 400 мг соответственно).

Для каждой дозировки иматиниба мезилата (100 мг и 400 мг, в пересчете на основание иматиниба) исследовали по 3 таблетки (№1-№3) из разных серий препарата.

В начале эксперимента (0 минут), а также через 5, 10, 15, 20, 30 и 45 минут после начала процесса растворения таблетки, отбирали пробу раствора, фильтровали через мембранный фильтр, отбрасывали первые порции фильтрата и определяли (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии) процент высвободившегося в среду основания иматиниба.

Результаты исследования представлены в Таблицах 2-3 и на Фигурах 1-4 (в координатах: % высвободившегося иматиниба - время (мин))

Таблица 2
Высвобождение (%) иматиниба из препарата Гливек® (таблетки, покрытые оболочкой, НОВАРТИС АГ (СН))
Время от начала растворения таблетки, мин Гливек, 100 мг, №1 Гливек, 100 мг, №2 Гливек, 100 мг, №3 Гливек, 400 мг, №1 Гливек, 400 мг, №2 Гливек, 400 мг, №3
0 0 0 0 0 0 0
5 57,42 40,47 55,82 70,15 71,22 77,40
10 90,79 89,94 90,03 90,11 94,51 94,52
15 89,53 88,45 87,86 91,86 96,57 93,84
20 90,62 91,26 92,34 93,98 95,07 96,42
30 91,44 92,77 93,44 96,47 94,69 98,58
45 92,91 93,20 92,50 95,70 93,68 98,00
Таблица 3
Высвобождение (%) иматиниба из твердой лекарственной формы в соответствии с изобретением (таблетки иматиниба мезилата, покрытые оболочкой, ЗАО «Биокад»)
Время от начала растворения таблетки, мин Иматиниб (Биокад) 100 мг, №1 Иматиниб (Биокад) 100 мг, №2 Иматиниб (Биокад) 100 мг, №3 Иматиниб (Биокад) 400 мг, №1 Иматиниб (Биокад) 400 мг, №2 Иматиниб (Биокад) 400 мг, №3
0 0 0 0 0 0 0
5 62,20 66,80 71,80 56,91 57,78 61,91
10 76,40 78,90 82,21 74,67 79,33 82,12
15 84,10 85,30 85,70 81,77 85,21 82,06
20 88,70 87,50 86,80 89,87 91,50 87,01
30 90,80 89,21 93,69 95,39 92,58 90,25
45 91,60 93,90 90,28 97,45 96,81 95,43

Представленные экспериментальные данные убедительно показывают, что в рамках настоящего изобретения удалось создать твердую лекарственную форму иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, иматиниба мезилата, более предпочтительно, α-кристаллической формы иматиниба мезилата), имеющую профиль растворения, близкий к оригинальному препарату иматиниба (Гливек®), и способную при попадании в организм быстро (в течение 15 минут) высвобождать не менее 80% активного вещества, обеспечивая создание высоких концентраций иматиниба в биологических средах организма пациента.

Источники

1. Патент ЕПВ ЕР 0564409 B1 «Pyrimidine derivatives and process for their preparation)), патентообладатели CIBA-GEIGYAG [CH]; NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT M.B.H. [AT], автор изобретения ZIMMERMANN JUERG [CH], опубликован 19.01.2000.

2. Патент РФ RU 2125992 C1 «ПРОИЗВОДНЫЕ И-ФЕНИЛ-2-ПИРИМИДИНАМИНА ИЛИ ИХ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ», патентообладатель Новартис АГ (СН), автор изобретения Юрг Циммерманн (СН), опубликован 10.02.1999.

3. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. // National Medicine, 1996; 2: 561-6. URL: reading/D ruker.pdf (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).

4. Druker B.J., Lydon N.B. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. // Journal of Clinical Investigations, 2000; 105(l):3-7. URL: (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).

5. Beran М, Cao X, Estrov Z, Jena S, Jin G, O'Brien S, Talpaz M, Arlinghaus RB, Lydon NB, Kantarjian H. Selective inhibition of cell proliferation and BCR-ABL phosphorylation in acute lymphoblastic leukemia cells expressing Mr 190,000 BCR-ABL protein by a tyrosine kinase inhibitor (CGP-57148). // Clinical Cancer Research, 1998 Jul;4(7):1661-72. URL: (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).

6. Vega-Ruiz A, Cortes JE, Sever М, Manshouri Т, Quintas-Cardama A, Luthra R, Kantarjian HM, Verstovsek S. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. // Leukemia Research, 2009 Nov;33(11):1481-4. Epub 2009 Feb 3.

7. Патент РФ RU 2304436 C2 «ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ N-ФЕНИЛ-2-ПИРИМИДИНАМИНА ПРОТИВ ОСНОВЫВАЮЩИХСЯ НА МАСТОЦИТАХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПОДОБНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЯМ», патентообладатели НОВАРТИС АГ (СН),

ДЗЕ ГАВЕНМЕНТ ОФ ДЗЕ ЮНАЙТЕД СТЕЙТС (US), ОРЕГОН ХЕЛС ЭНД САЙЕНС ЮНИВЕРСИТИ (US), КОЙКЕ Кеничи (JP), КОМИЯМА Атсуши (JP), ТАКЕУЧИ Коуичи (JP), авторы изобретения КОЙКЕ Кеничи (JP), КОМИЯМА Атсуши (JP), ТАКЕУЧИ Коуичи (JP), ХАЙНРИХ Майкл (US), НАКАДЖИМА Мотово (JP), опубликован 20.08.2007.

8. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, Fletcher JA, Demetri GD. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. // Oncogene. 2001 Aug 16;20(36):5054-8. URL:

(доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).

9. Патент РФ RU 2301066 С2 «ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БУХДУНГЕР Элизабет (DE), КАПДЕВИЛЛЬ Рено (FR), ДЕМЕТРИ Джордж Даниел (US), ДИМИТРЬЕВИС Саса (FR), ДРУКЕР Брайан Дж. (US), ФЛЕТЧЕР Джонатан A. (US), ЙОЕНСУУ Хейкки (FI), СИЛБЕРМАН Сандра Лита (US), ТУВЕСОН Дейвид (US), ХЕЙНРИЧ Майкл С.(US), опубликован 20.06.2007.

10. Патент РФ RU 2375355 С2 «СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 4-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-N-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИРИДИН-3-ИЛ)ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО) ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИД», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БЮРГЕР Ханс Михаэль (СН), МАНЛИ Пол Уилльям (СН), МУТЦ Михаэль (DE), опубликован 10.12.2009.

11. Международная публикация РСТ WO 99/03854 A1 «CRYSTAL MODIFICATION OF А N-PHENYL-2-PYRIMIDINEAMINE DERIVATIVE, PROCESSES FOR ITS MANUFACTURE AND ITS USE», заявители NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT GMBH [AT], опубликована 28.01.1999.

12. Патент РФ RU 2208012 C2 «КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-ФОРМА КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И 4-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-N-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИРИДИН-3-ИЛ) ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО) ФЕНИЛ] БЕНЗ АМИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ЦИММЕРМАНН Йюрг (СН), СЮТТЕР Бертран (FR), БЮРГЕР Ханс Михаэль (СН), опубликован 10.07.2003.

13. Патент РФ RU 2365587 С1 «РЕНТГЕНОАМОРФНАЯ БЕЗВОДНАЯ МОДИФИКАЦИЯ 4-[(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]- N-[4-МЕТИЛ-3-[[4-(3-ПИРИДИНИЛ)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-АМИНО]-ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДА МЕТАНСУЛЬФОНАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ», патентообладатель Закрытое Акционерное общество "Фарм-Синтез" (RU), авторы изобретения Шабатин Владимир Петрович (RU),

Морозов Юрий Николаевич (RU)»

Сергеев Глеб Борисович (RU), опубликован 27.08.2009.

14. Международная публикация РСТ WO 2004/106326 А1 «NOVEL POLYMORPHS OF I MATIN IB MESYLATE)), заявитель HETERO DRUGS LIMITED [IN], авторы изобретения PARTHASARADHI REDDY BANDI [IN]; RATHNAKAR REDDY KURA [IN]; RAJI REDDY RAPOLU [IN]; MURALIDHARA REDDY DASARI [IN]; SUB ASH CHANDER REDDY KESIREDDY [IN], опубликована 09.12.2004.

15. Международная публикация РСТ WO 2005/077933 Al «NOVEL POLYMORPHIC FORM OF I MATIN I В MESYLATE AND A PROCESS FOR ITS PREPARATION)), заявитель NATCO PHARMA LTD [IN], авторы изобретения AMALA KOMPELLA [IN]; SRINIVASA RAO THUNGATHURTHI [IN]; ADIBHATLA KALI SATYA BHUJANGA [IN]; RACHAKONDA SREENIVAS [IN]; VENKAIAH CHOWDARY NANNAPANENI [IN]; PODILI KHADGAPATHI [IN], опубликована 25.08.2005.

16. Опубликованная патентная заявка США US 2005/0234069 Al «Novel polymorphs of imatinib mesylate)), заявитель HETERO DRUGS LIMITED [IN], авторы изобретения PARTHASARADHI REDDY В [IN]; RATHNAKAR REDDY К [IN]; RAJI REDDY R [IN]; MURALIDHARA REDDY D [IN]; SUB ASH CHANDER REDDY К [IN], опубликована 20.10.2005.

17. Международная публикация РСТ WO 2006/048890 А1 «IMTINIB MESYLATE CRYSTAL FORM AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF*, заявитель SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LIMITED [IN], авторы изобретения PATEL HETALKUMAR VIRENDRABHAI [IN]; JANI RAJA JYOTIR [IN]; THENNATI RAJAMANNAR [IN], опубликована 11.05.2006.

18. Опубликованная патентная заявка США US 2006/0223816 A1 «Imatinib mesylate alpha form and production process therefore)), заявитель CHEMAGIS LTD [IL], авторы изобретения ADIN ITAI [EL]; IUSTAIN CARMEN [IL]; DAVIDI GUY [IL]; WEISMAN ALEX [IL]; BENTOLILA MOSHE [IL]; MEYER ELAZAR [IL]; KASPI JOSEPH [IL], опубликована 05.10.2006.

19. Международная публикация РСТ WO 2006/054314 A1 ((POLYMORPHIC FORMS OF I MATIN I В MESYLATE)), заявитель NATCO PHARMA LIMITED [IN], авторы изобретения KOMPELLA AMALA KISHAN [IN]; ADIBHATLA KALI SATYA BHUJANGA [IN]; PODILI KHADGAPATHI [IN]; VENKAIAH CHOWDARY NANNAPANENI [IN], опубликована 26.05.2006.

20. Международная публикация РСТ WO 2007/023182 A1 ((DELTA AND EPSILON CRYSTAL FORMS OF I MAT IN I В MESYLATE)), заявители NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS PHARMA GMBH [AT], автор изобретения MUTZ MICHAEL [DE], опубликована 01.03.2007.

21. Международная публикация РСТ WO 2007/059963 A1 ((F, G, H, I AND К CRYSTAL FORMS OF I MATIN I В MESYLATE)), заявители NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS PHARMA GMBH [AT], автор изобретения MUTZ MICHAEL [DE], опубликована 31.05.2007.

22. Опубликованная патентная заявка США US 2007/0197545 А1 ((Crystalline Polymorphs Of Methanesulfonic Acid Addition Salts Of Imatinib», заявитель INSTYTUT FARMACEUTYCZNY [PL], авторы изобретения SZCZEPEK WOJCIECH [PL]; SAMSON-LAZINSKA DOROTA [PL]; ZAGRODZKI BOGDAN [PL]; GLICE MAGDALENA [PL]; MARUSZAK WIOLETA [PL]; KORCZAK KATARYZNA [PL]; MODZELEWSKI RYSZARD [PL]; LAWECKA MARTA [PL]; KACZMAREK LUKASZ [PL]; SZELEJEWSKI WIESLAW [PL]; FRACZEK URSZULA [PL]; CMOCH PIOTR [PL], опубликована 23.08.2007.

23. Патент РФ RU 2404775 C2 «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИМАТИНИБ И ЗАМЕДЛИТЕЛЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ВАСАНТАВАДА Мадхав (US), ЛАКШМАН Джей Партибан (US), ТОН Вэйцинь (US), СЕРАДЖУДДИН Абу Т.М. (US), опубликован 27.11.2010.

24. Патент РФ RU 2363450 С2 «ТАБЛЕТКА С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ЛЮФТЕНШТАЙНЕР Кристиан-Петер (DE), БЬАНШИ Жан-Клод (FR), ОГОРКА Йерг (DE), КАЛЬБ Оскар (DE), опубликован 10.08.2009.

25. Инструкция по медицинскому применению препарата ГЛИВЕК® (GLIVEC®) (иматиниб: таблетки, покрытые оболочкой; капсулы), NOVARTIS (AG): (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества иматиниба мезилат в количестве 25-45 мас.% (в расчете на основание) и вспомогательные вещества, содержащие в качестве связующего повидон в количестве 0,1-1,0 мас.%, и в качестве разрыхлителей 35-50 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (гипролозы) и 10-20 мас.% Nа-карбоксиметилкрахмала.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что иматиниба мезилат находится в α-кристаллической форме.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит агент скольжения (глидант), представляющий собой коллоидный диоксид кремния в количестве 0,5-5,0 мас.%.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит смазывающее вещество (лубрикант), выбранный из группы, включающей стеариновую кислоту, магния стеарат или кальция стеарат, в количестве 0,5-1,0 мас.%.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что дополнительно покрыта оболочкой.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что оболочка представляет собой пленочную оболочку на основе гипромеллозы.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме капсулы.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что высвобождает по крайней мере 80% активного вещества в течение 15 минут по результатам анализа по методике (ОФС) 42-0003-04 «Растворение» с использованием аппарата «Лопастная мешалка» (при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин в 1000 мл 0,1 н. соляной кислоты и при температуре среды растворения +37,0±0,5°С).

10. Фармацевтическая композиция, содержащая иматиниба мезилат, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки, включающей ядро и покрывающую оболочку, где указанная таблетка содержит:
25-45 мас.% иматиниба мезилата (в расчете на основание),
35-50 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (гипролозы),
10-20 мас.% Na-карбоксиметилкрахмала,
0,5-5,0 мас.% коллоидного диоксида кремния,
0,5-1,0 мас.% магния стеарата, кальция стеарата или стеариновой кислоты.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что иматиниба мезилат находится в α-кристаллической форме.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что она получена способом, в соответствии с которым:
(i) измельчают навеску иматиниба мезилата,
(ii) просеивают навески гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния через сито,
(iii) готовят водный раствор повидона,
(iv) смешивают просеянные навески иматиниба мезилата, гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния в грануляторе псевдоожиженного слоя,
(v) увлажняют полученную смесь водным раствором повидона, полученным на этапе (iii),
(vi) сушат влажные гранулы в псевдоожиженном слое,
(vii) смешивают высушенный на этапе (vi) гранулят с гипромеллозой и карбоксиметилкрахмалом натрия,
(viii) опудривают полученную смесь коллоидным диоксидом кремния и магния стеаратом,
(ix) прессуют гранулят на таблетирующей машине, с получением таблеток-ядер,
(х) наносят покрытие на таблетки-ядра.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая иматиниба мезилат, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы, где указанная капсула содержит:
25-45 мас.% иматиниба мезилата (в расчете на основание),
35-50 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (гипролозы),
10-20 мас.% Na-карбоксиметилкрахмала,
0,5-5,0 мас.% коллоидного диоксида кремния,
0,5-1,0 мас.% магния стеарата, кальция стеарата или стеариновой кислоты.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она получена способом, в соответствии с которым:
(i) измельчают навеску иматиниба мезилата,
(ii) просеивают навески гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния через сито,
(iii) готовят водный раствор повидона,
(iv) смешивают просеянные навески иматиниба мезилата, гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния в грануляторе псевдоожиженного слоя,
(v) увлажняют полученную смесь водным раствором повидона, полученным на этапе (iii),
(vi) сушат влажные гранулы в псевдоожиженном слое,
(vii) смешивают высушенный на этапе (vi) гранулят с гипромеллозой и карбоксиметилкрахмалом натрия,
(viii) опудривают полученную смесь коллоидным диоксидом кремния и магния стеаратом,
(ix) заполняют полученной смесью желатиновые капсулы.



 

Похожие патенты:

Описываются новые производные пиразинтриазинона общей формулы , в которой Ra - C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил; Rb - фенил, замещенный ацилом, алкокси, гидроксилом, нитро, NH2, тиоалкильной группой или -C(=O)Re, где Re - C1-C6 алкил, или группой -C(=O)Re, где Re представляет собой C1-C6 алкил или циклопропил и Rp представляет собой -H, -РО3Н2, -HPO3 -Na+, -PO3 2-Na2 +, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения острого миелолейкоза.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению производных пурина при изготовлении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии и поликистоза почек.

Изобретение относится к новым алкилтиопиримидинам, имеющим формулу III, или их фармацевтически приемлемым солям. .
Изобретение относится к стабилизированной аморфной форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, к фармацевтическим композициям, содержащим данную форму, к применению такой формы в способах диагностики или, предпочтительно, для терапевтического лечения теплокровных животных, особенно людей и к применению активных агентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, в качестве интермедиатов для получения фармацевтических композиций.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и гематологии, и может быть использовано при лечении больных с рефракторным и рецидивным течением лимфомы Ходжкина.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных стерола, и может быть использовано при получении 4-hydroxy-17R-methylincisterol из эргостерола с использованием фотоизомеризации.
Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам. Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов осуществляется физико-химическим методом осаждения нерастворителем.
Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов, витаминов, гербицидов, ароматизаторов и полисахаридов. Получение микрокапсул осуществляется физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием бензола в качестве осадителя.
Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к -лактамным антибиотикам, в конжаковой камеди физико-химическим методом осаждения нерастворителем.

Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов на примере риванола, который может быть использован в качестве противомикробного, противогрибкового препарата наружного применения.
Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к -лактамным антибиотикам. .
Изобретение относится к композиции для перорального введения, обладающей свойствами модифицированного высвобождения. .
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к носителю для лекарственных средств, биологически-активных веществ, биообъектов, используемому в медицине при диагностике и лечении, в фармацевтической промышленности.
Наверх