Церебропротекторное средство



Церебропротекторное средство
Церебропротекторное средство
Церебропротекторное средство

 


Владельцы патента RU 2517282:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ФГБУ "НИИ фармаколоии" СО РАМН (RU)

Предложено применение гипаконитина (гетероциклического азотсодержащего органического соединения, извлекаемого из растений рода Аконит семейства лютиковых с известной ранее анальгетической активностью) в качестве церебропротекторного средства. Показано предотвращение гибели животных после перенесенной гипоксии. Механизмом действия средства является активация нейральных стволовых клеток головного мозга. Изобретение может найти применение в медицине, конкретно в фармакологии, неврологии и клеточных технологиях. 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, неврологии и клеточным технологиям.

Известно большое количество церебропротекторных средств и способов терапии и профилактики поражений головного мозга [1].

Недостатком данных средств является зачастую их недостаточная эффективность [2].

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала высокоэффективных церебропротекторных средств.

Поставленная задача достигается применением гипаконитина в качестве церебропротекторного средства.

Новым в предлагаемом изобретении является использование в качестве церебропротекторного средства гипаконитина.

Используемое оригинальное средство гипаконитина разработано и получено ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН (г.Томск) совместно с Национальным исследовательским Иркутским Государственным Техническим Университетом (г.Иркутск) и представляло собой 0,00025% водный раствор данного алкалоида. Гипаконитин извлекался из травы растений семейства лютиковых в виде свободных оснований экстракцией стандартным методом [3].

Фармакологическое действие существующих церебропротекторных средств заключается преимущественно в защите либо стимуляции сохранившихся клеточных элементов [1]. Однако данная концепция фармакологического вмешательства в ряде случаев оказывается абсолютно несостоятельной. Имеющиеся церебропротекторы оказываются не способными зачастую не только полностью восстановить морфофункциональное состояние органа, но и предупреждать развитие прогредиентного характера течения патологического процесса [2].

В связи с этим, безусловно, актуальным представляется разработка принципиально новых церебропротекторных средств с качественно новыми механизмами действия.

Полученные в последние годы сведения о свойствах и закономерностях жизнедеятельности мультипотентных клеток-предшественников взрослого организма открыли возможность развития нового направления в лечении многих заболеваний - с помощью клеточной терапии. При этом наиболее физиологичным и перспективным подходом к решению задач регенеративной медицины является фармакологическая стратегия клеточной терапии, основанная на принципе стимуляции эндогенных стволовых клеток (СК) путем подражания деятельности естественных регуляторных систем их функционирования в организме [4].

В ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН показана принципиальная возможность и высокая эффективность фармакологической стратегии клеточной терапии на разных моделях заболеваний, в том числе и при патологических состояниях ЦНС [4].

Важная роль в регенерации тканей принадлежит резидентным прогениторным, в том числе стволовым (СК), клеткам [4, 5]. При этом существует фармакологическая стратегия регенеративной медицины, заключающаяся в стимуляции эндогенных родоначальных элементов [5]. Причем активация последних может являться следствием как прямого воздействия фармакологических агентов на прогениторные элементы, так и результатом стимуляции клеток микроокружения тканей, опосредованно определяющей ускоренное течение репаративных процессов [4, 5].

При этом ранее нами было показано ускорение заживления ран кожи комплексными экстрактами и алкалоидной фракцией живокости высокой [6]. При этом максимальный ранозаживляющий эффект наблюдался при использовании суммы алкалоидов, среди которых доминирующим является элатин [7]. В то же время с помощью метода тонкослойной хроматографии в алкалоидной фракции было установлено содержание других алкалоидов, в том числе гипаконитина. Гипаконитин (C33H45NO10)

представляет собой гетероциклическое азотсодержащее органическое соединение растительного происхождения. Чаще всего его извлекают из растений рода Аконит, хотя он встречается и в других растениях [6, 8]. Известно, что гипоаконитин, как и некоторые другие алкалоиды аконитиновой группы, обладают анальгетической активностью [9]. В то же время нами было выявлено его стимулирующее влияние в отношении стромальных прогениторных клеток кожи и процессов заживления ран поверхностных тканей при использовании наружно [10].

При этом влияние гипаконитина на процессы регенерации тканей внутренних органов, в том числе пораженной патологическим процессом ЦНС, и возможность осуществления церебропротекции за счет активации механизмов регенерации, связанных со стволовыми клетками (СК) при его применении in vivo, не изучено. Эксперимент показал непредсказуемые результаты.

Факт применения гипоаконитина с достижением нового технического результата, заключающегося в получении выраженных церебропротекторных эффектов, для специалиста является не очевидным.

Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области и не обнаружены в патентной и научно-технической литературе.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Эксперименты были проведены на 74 беспородных мышах-самцах. Животные получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН.

Исследования проводили в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), Приказом МЗСР РФ №708н от 23.08.2010 «Об утверждении правил лабораторной практики», Федеральным Законом от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2005).

Пример 1

Предлагаемое средство получали из травы аконита байкольского и живокости высокой. Надземная часть растений, собранная в период цветения в Иркутской области, измельчалась до размера частиц менее 5 мм, обрабатывалась раствором карбоната натрия и подвергалась непрерывной экстракции хлороформом в течение 5 суток. Хлороформный экстракт упаривали до небольшого объема и тщательно экстрагировали 5% серной кислотой. Кислотную вытяжку подщелачивали карбонатом натрия до рН 9-10 и экстрагировали сначала эфиром. Эфирный экстракт упаривали досуха, растворяли в небольшом количестве эфира и хроматографировали на дезактивированной окиси алюминия в системе гексан-ацетон (90→50%). При этом гипаконитин, дополнительно очищенный перекристаллизацией из смеси тех же растворителей, элюировался после мезаконитина. Вещество растворяли в дистиллированной воде до конечной концентрации 0,00025%.

Пример 2

Фармакологические свойства средства изучали на модели гипоксического поражения ЦНС. Гипоксическое воздействие представляло собой гипоксию гермобъема и моделировалось с использованием гермокамеры [11]. Гермокамера представляла собой стеклянный сосуд с выверенным объемом в 500 мл (±<1,0%) и герметически закрывающейся крышкой. Животных помещали в гермокамеру, после чего ее крышка плотно закрывалась. Мыши находились там до появления предсмертного судорожного припадка или первого агонального вдоха, после чего их извлекали и давали «раздышаться». Для получения выраженной энцефалопатии гипоксическое воздействие моделировалось дважды с интервалом в 48 часов. При этом при использовании гермокамеры 500 мл у животных сразу после гипоксической травмы наблюдается быстрое (в течение 2-3 часов) восстановление всех функций. Функциональные нарушения со стороны центральной нервной системы, вызванные гипоксическим воздействием, оценивались по изменению ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле и сохранности УРПИ [7].

При такой постановке методики в течение 10-15 дней после последней гипоксии мыши, подвергнутые ее воздействию, практически ничем не отличаются от нормальных животных, однако начиная с 14-21 дня у них начинают проявляться нарушения мнестической деятельности, а к концу четвертой недели наблюдается частичная гибель. Оценку состояния животных по сохранности УРПИ проводили через 48 часов, на 7, 14, 21 и 28 дни после выработки рефлекса. Гибель животных учитывалась к 35 дню эксперимента. Результаты оценивались по доле животных с сохранившимся рефлексом и по доле животных погибших к исходу пятой недели после гипоксической травмы. Ориентировочно-исследовательское поведение в открытом поле и выработку УРПИ осуществляли через 1 час после повторной гипоксической травмы.

Экспериментальная установка «открытое поле» представляла собой камеру размером 40×40×20 см с квадратным полом и стенками белого цвета [12]. Ее пол, разделенный на 16 квадратов, имел в каждом квадрате круглое отверстие диаметром 3 см. Сверху камера освещалась электрической лампой накаливания мощностью 100 ватт, расположенной на высоте 1 м от пола. Мышь помещалась в один из ее углов и в течение 3-х минут, раздельно в первую и две последующие минуты, регистрировали количество перемещений с квадрата на квадрат (горизонтальная активность), количество вставаний на задние лапки (вертикальная активность), количество обследований отверстий (норковый рефлекс), количество умываний (груминг) и количество актов дефекации по количеству фекальных шариков (болюсов) и вычислялся коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженного в процентах. Результаты первой и двух последующих минут тестирования оценивались раздельно и в сумме.

Методика УРПИ основана на подавлении врожденного рефлекса предпочтения темного пространства, имеющегося у грызунов [12]. Экспериментальная установка представляла собой камеру, состоящую из двух отсеков: большого - освещенного и малого - темного. Животное помещалось в светлый отсек и вскоре (через 10-20 секунд), в силу врожденного рефлекса предпочтения темного пространства, переходило в малый отсек, после чего дверка, соединяющая оба отсека, перекрывалась и на пол темного отсека, состоящего из параллельных чередующихся электродов, подавали электрический ток импульсами продолжительностью 50 мс, частотой 5 Гц и амплитудой 50 мА. Через 10 секунд дверку открывали, и животное могло выскочить в светлый отсек с обычным полом. В результате описанной процедуры у животных вырабатывался условный рефлекс избегания темного пространства. При проверке воспроизводимости рефлекса животных помещали в светлый отсек в угол, противоположный от входа в темный отсек, и наблюдали в течение 3-х минут. Регистрировали время первого захода в темный отсек (латентное время захода), суммарное время пребывания в темном отсеке. Выработанным рефлекс считался, если в течение всех 3-х минут наблюдения животное ни разу не посетило темный отсек или латентное время захода превышало 150 с. О качестве рефлекса судили по доле животных с наличием рефлекса. Дополнительными показателями, характеризующими условно-рефлекторную деятельность и поведенческий статус служили количество дефекаций, груминг, количество обследований входа в темный отсек, время пребывания в светлом отсеке, количество заходов в темный отсек и время пребывания в темном отсеке. Животные, которые после помещения в светлый отсек сохраняли неподвижность и не приближались ко входу в темный отсек, при подсчете результатов не учитывались.

С целью изучения механизмов действия препарата с помощью метода клонирования in vitro на 5-е сутки после гипоксического воздействия изучали его влияние на содержание нейральных СК в паравентрикулярной области головного мозга животных, перенесших гипоксию [13].

Для изучения церебропротекторных свойств средство в дозе 0,2 мл вводили перорально в виде 0,00025% раствора по двум схемам: 1) ежедневно, начиная за 4 дня до гипоксического воздействия, и 5-й раз за 1 час перед гипоксией; 2) 1 раз в сутки в течение 5 дней после моделирования патологического состояния. Указанные схемы введения позволяют оценивать церебропротекторное, антигипоксическое и ноотропное действие фармакологических веществ [14].

В качестве препарата сравнения использовали Г-КСФ (Нейпоген, «Hoffman-la Roche», Швейцария), который вводили подкожно в дозе 125 мкг/кг по аналогичным схемам. Данное средство является наиболее близким по технической сущности достигаемого результата. Оно обладает выраженным церебропротекторным действием, определяемым стимуляцией механизмов регенерации «глубокого резерва», связанных с СК [11], однако является достаточно токсичным [4], что делает маловероятным его применение в эффективных режимах в клинике по данным показаниям.

Проведенные исследования показали (табл.1, 2) что перенесенная гипоксия вызывала снижение ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле со сдвигом коэффициента асимметрии поведения. В группе гипоксического контроля отмечалось увеличение латентного времени захода в темную камеру при выработке рефлекса, что свидетельствует о нарушении ориентировочного рефлекса. Применение заявляемого средства по обеим схемам приводило к нормализации ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле, в то время как Г-КСФ был эффективен лишь при 2 схеме введения (табл.1).

Проявления постгипоксической энцефалопатии у животных гипоксического контроля при регистрации мнестических функций (УРПИ) начались с 14 суток, прогрессивно нарастая к 28 дню, при этом в этой группе отмечалась гибель 65% животных. Применение гипоконитина оказало защитное действие на животных. Имело место повышение уровня воспроизводимости рефлекса и предотвращение гибели животных. При этом использование препарата сравнения сопровождалось развитием терапевтических эффектов только при его введении после моделирования патологического состояния (табл.2).

Исследование механизмов церебропротекторного действия данного средства выявило его значительное стимулирующее влияние в отношении регионарных нейральных клеток-предшественников паравентрикулярной области головного мозга, что проявлялось в значительном увеличении их количества (табл.3).

Исходя из представленных результатов следует, что гипаконитин обладает выраженной церебропротекторной активностью, определяемой активацией нейральных СК головного мозга, очевидно, за счет как прямого действия на них алкалоида, так и в результате возрастания фидерной способности клеточных элементов микроокружения в отношении родоначальных клеток [5, 10].

Таблица 3
Влияние гипаконитина в сравнении с Г-КСФ на динамику содержания нейральных стволовых клеток (НСК) в паравентрикулярной области головного мозга беспородных мышей после моделирования энцефалопатии, (Х±m)
Сроки исследования, сутки НСК, на 5×104 нуклеаров
5-е Контроль интактный 5,87±0,39
Контроль гипоксический 6,3±0,62
Г-КСФ по первой схеме 5,93±0,36
Г-КСФ по второй схеме 12,64±0,63*
Заявляемое средство по первой схеме 8,67±0,34*
Заявляемое средство по второй схеме 16,72±1,06*
* - различия достоверны в сравнении с гипоксическим контролем при p<0,05.

Цитируемая литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15-е изд. - М.: 00 «Изд-во Новая Волна», 2008. - 1206 с.

2. Алексеева Г.В., Гурвич A.M., Семченко В.В. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение). - Омск: Омская областная типография, 2003. - 152 с.

3. Погодаева Н.Н., Жапова Ц., Верещагин А.Л., Горшков А.Г., Семенов А.А. Изучение алкалоидного состава некоторых видов сибирских аконитов // Раст. ресурсы, вып.2, 2000 г., с.79-84.

4. Дыгай A.M., Зюзьков Г.Н. Фундаментальные аспекты перспективы использования нанотехнологичных модификаторов функций стволовых клеток в регенеративной медицине // Нанотехнологии и охрана здоровья. - 2012. - Том IV. - №2 (11). - С.30-38.

5. Дыгай A.M., Зюзьков Г.Н., Жданов В.В. и др. Иммобилизированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Фармакологические свойства и перспективы использования. - Томск: Изд-во: ООО «Печатная мануфактура», 2011. - 149 с.

6. Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Нагорняк Ю.Г., Перова А.В., Андреева Т.И., Рослякова Е.П., Суслов Н.И. Механизмы влияния комплексных и выделенных веществ на репаративную активность тканей в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72, №3. - С.40-43.

7. Муравьева Д.А., Самылина И.А., Яковлев Г.П. Фармакогнозия: Учебник, 3-е изд. М.: Медицина, 2002.

8. Осадчий С.А., Ганбаатар Ж., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Алкалоиды сибирских видов живокости и аконита и их превращения // Материалы Первой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (том 1) Москва, 9-12 октября 2001 г.

9. Алефиров А.Н. Борец за жизнь. Аконит / А.Н. Алефиров. - СПб.: ИД «Весь», 2002. - 192 с.

10. Зюзьков Г.Н., Крапивин А.В., Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Жданов В.В., Суслов Н.И., Фомина Т.И., Удут Е.В., Мирошниченко Л.А., Симанина Е.В., Семенов А.А., Кравцова С.С., Дыгай A.M. Механизмы регенераторного действия дитерпеновых алкалоидов аконита байкальского // Бюл. эксперим. биол. и медицины, 2012. - №6. - С.823-827.

11. Патент (RU) на изобретение №2240604 «Способ моделирования постгипоксической энцефалопатии и связанных с ней нарушений в системе крови», 2004 г.(опубл. 20.11.2004 г., Бюл. №32). Авторы: Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Зюзьков Г.Н., Суслов Н.И.

12. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. / Пер. с англ. Под ред проф. А.С.Батуева). - М.: Высшая школа, 1991. - 398 с.

13. Патент (RU) на изобретение №2284060 «Способ экспериментальной терапии энцефалопатии», 2006 г. (опубл. 20.09.2006 г., Бюл. №26). Авторы: Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Зюзьков Г.Н., Жданов В.В., Суслов Н.И.

14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред Р.У. Хабриева. - 2-е изд. - М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - С.54-69.

Применение гипаконитина в качестве церебропротекторного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство, обладающее ноотропным воздействием на организм на основе циклических дипептидов, содержащее последовательность пролин-аланин.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью связываться с амилоидными пептидами и/или амилоидами.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и неонатологии, и может быть использовано для профилактики развития перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза у детей из группы риска.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, физиологии труда, и может быть использовано для оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся. Для этого на обучающихся воздействуют электромагнитным излучением крайне высокой частоты с модуляциями частотного диапазона от 43 ГГц до 44 ГГц.

Описываются новые соединения общей формулы [I]: или их фармакологически приемлемые соли, где R1 - С1-6 алкил; R2 - С1-6 алкокси; m и n означают 1; W означает N; кольцо А представляет собой фрагменты формулы , или , которые могут быть замещены; X1 - одинарная связь, С1-6 алкиленовая группа или -C(O)NR3-, где R3 водород, С1-6 алкил или фенил; и кольцо B - фрагменты формулы [5]-[11]: , , которые могут быть замещены, и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к соединениям, обладающим повышенной эффективностью в модуляции активности НМДА-рецептора. Такие соединения предназначены для применения в лечении заболеваний и расстройств, таких как расстройств обучения, когнитивных активностей, а также для устранения и/или снижения невропатической боли.

Изобретение относится к производным 2-Амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-фенил]-амида формулы I, обладающим ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в качестве терапевтически активных веществ.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Изобретение относится к области иммунологии и медицины. Представлено антитело для восстановления центральной нервной системы, содержащее антиген-связывающий участок, который специфично связывается с полипептидом Nogo А человека или NiG человека (SEQ ID NO: 2 и 3, соответственно, приведенные в описании), где указанный антиген-связывающий участок содержит: CDR-H1-6А3 (SEQ ID NO:8), CDR-H2-6А3 (SEQ ID NO:9) и CDR-H3-6А3 (SEQ ID NO:10); и CDR-L1-6А3 (SEQ ID NO:11), CDR-L2-6А3 (SEQ ID NO:12) и CDR-L3-6А3 (SEQ ID NO:13).

Изобретение относится к улучшенному способу получения мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана. Указанное соединение может быть использовано при заболеваниях и состояниях, таких как шум в ушах, невропатической боли и при лечении болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-6-алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; R2 представляет собой галогено; R3 представляет собой водород; n равно 2; X представляет собой -СН2СН2-O или -СН=СН-; Y представляет собой -О- или -CR4(OH)-; R4 представляет собой водород или С1-3 алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой a представляет собой 0, 1 или 2; каждый R1 независимо представляет собой галоген или трифторметил; R3 представляет собой водород, галоген или -C1-6алкил; R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или галоген; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к средству для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, неврологических или нейродегенеративных расстройств, которое представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и производные, выбранные из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила: в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7; b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(О-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2.

Изобретение относится к равномерномеченному тритием пиро-Glu-His-Pro-NH2, который может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. 1 пр. .

Изобретение относится к применению соединений Формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, C(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-C1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -O-(СН2)2-, -O-CHR″-CH2-, -O-CH2-CHR′, -O-CR″2-CH2-, -(CH2)2-CHR′-, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CHR″-O-CH2-, -CR″2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR″2-CH2-, -SiR″2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-, формулу (а) или (b), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в изготовлении лекарственного средства для лечения тревожных расстройств, биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии и мигрени.

Изобретение относится к новым производным индола и бензоксазина, обладающим положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении mGluR2 рецептора. В формуле (I) R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом, R2 представляет собой циано или галогено, R3 представляет собой водород, С1-3алкил, С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, пиридинил, гидроксиС2-4алкил, С1-3алкилоксиС2-4алкил, 4-тетрагидропиранил, 4-(гидрокси)-циклогексанил, 4-(гидрокси)-4-(С1-3алкил)циклогексанил, фенил, пиридинилметил, пиридинилметил, замещенный одной С1-3алкил группой, или фенил или пиридинил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкила, R4 представляет собой водород или галогено, А представляет собой радикал формулы -СН=СН-(а) или -СН2-СН2-O-(б), где один или два атома водорода могут быть замещены С1-3алкилом.

Описываются новые алкилциклогексилэфиры 5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовых производных формулы I R1 - C1-8-алкил, возможно замещенный галогено, гидрокси или С1-12-алкокси, CF3, С3-7-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один O; R2 - Н, С1-8-алкил, возможно замещенный OH, -(CH2)q-Ra, где Ra - 6-членный гетероарил, содержащий один N, -С(O)-С1-8-алкил, где алкил возможно замещен OH, -С(O)(СН2)qOC(O)-С1-8-алкил, -C(O)O-С1-8-алкил, -S(O)2-С1-8-алкил или -S(O)2NRiRii, где Ri и Rii одинаковы и означают С1-8-алкил, q=1; R3 - Cl или F, и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию.
Предложено применение напеллина (гетероциклическое азотсодержащее соединение, его экстрагируют из растений рода Аконит семейства лютиковых) в качестве гемостимулирующего средства.
Наверх