Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина



Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина
Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина

 


Владельцы патента RU 2518102:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ФГБОУ ВПО "КубГТУ") (RU)

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к синтезу гетероциклических соединений - производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина общей формулы I,

, где 1a R1=OMe, R2=морфолин-4-ил; 1б R1=Н, R2=морфолин-4-ил; 1в R1=Н, R2=пиперидин-1-ил; 1г R1=OMe, R2=пиперидин-1-ил; 1д R1=Н, R2=диэтиламино; 1e R1=OMe, R2=диэтиламино. Способ получения производных 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a]-[1,4]бензодиазепина общей формулы I заключается во введении диалкиламинометильной группы в β-положение пиррольного кольца производных пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина в результате аминометилирования по Манниху производных пирроло[1,2-a][1,4]диазепина, реакцию проводят при кипячении указанных соединений в ацетонитриле в течение 4-10 часов с добавлением смеси формалина, уксусной кислоты и вторичного амина (4,2 ммоль : 17,4 ммоль : 1,2 ммоль) на 1 ммоль пирроло[1,2-a][1,4]диазепина. Технический результат: разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ и полупродуктов для синтеза новых гетероциклических систем. 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина.

Изобретение относится к разработке способа получения оснований Манниха - производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина - общей формулы I,

где 1a R1=OMe, R2=морфолин-4-ил; 1б R1=Н, R2=морфолин-4-ил;

1в R1=Н, R2=пиперидин-1-ил; 1г R1=OMe, R2=пиперидин-1-ил;

1д R1=Н, R2=диэтиламино; 1e R1=OMe, R2=диэтиламино,

которые могут найти применение как биологически и фармакологически активные вещества, в частности, обладающие потенциальной активностью в отношении ЦНС [Mai, A.; Di Santo, R.; Massa, S.; Artico, M.; Pantaleoni, G.C.; Giorgi, R.; Coppolino, M.F.; Barracchini, A. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 593].

Способы получения подобных структур не описаны в литературе.

Аминоалкилирование по Манниху является широко известной реакцией, позволяющей ввести в молекулу органического вещества аминометильный фрагмент. Эта реакция находит применение для модификации электроноизбыточных аренов и гетероциклов, таких как тиофены [Hartough H.D., Meisel S.L. J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1418; Barker J.M., Huddleston P.R., Wood M.L. Synth. Commun., 1975, 59; Dowle M.D., Hayes R., Judd D.B., Williams C.N. Synthesis, 1983, 73], индолы [Семенов Б.Б., Юровская М.А. Препаративная химия граминов. - М.: Компания Спутник+, 2005. - 184 с.], пирролы.

К недостатку методов аминоалкилирования пирролов можно отнести тот факт, что большинство известных способов пригодны для пирролов со свободным α-положением, по которому легко идут реакции электрофильного замещения [Hanck A., Kutscher, W.Z. Physiol. Chem., 1964, 338, 272], тогда как примеры протекания реакции по β-положению пиррольного кольца немногочисленны [Herz, W.; Settine, R.L. J. Org. Chem. 1959, 24, 201; Biava, М.; Fioravanti, R.; Porretta, G.C; Mencarelli, P.; Sleiter, G. Gazz. Chim. Ital. 1995, 125, 9; Biava, М.; Fioravanti, R.; Porretta, G.C; Frachey, G.; Mencarelli, P.; Sleiter, G., Perazzi, М.E.; Simonetti, N.; Villa, A. II Farmaco 1995, 50, 431].

Наиболее близким к заявляемому среди известных методов введения диалкиламинометильной группы в β-положение производных пиррола является реакция аминометилирования 2,5-диалкил-N-арилпирролов в условиях реакции Манниха, описанная в работах [Biava, М.; Fioravanti, R.; Porretta, G. С; Mencarelli, P.; Sleiter, G. Gazz. Chim. Ital. 1995, 125, 9; Biava, М.; Fioravanti, R.; Porretta, G.C; Frachey, G.; Mencarelli, P.; Sleiter, G., Perazzi, М.E.; Simonetti, N.; Villa, A. II Farmaco 1995, 50, 431]. По сообщению авторов реакция аминоалкилирования ряда N-арил-(фенил, n-хлорфенил) и N-азагетероарил-(2-пиридил, 2-пиримидинил, 2-тиазолил)пирролов действием формалина в водном растворе уксусной кислоты в присутствии морфолина, N-метилпиперазина или пиперидина гладко протекает по β-положению пиррольного кольца с образованием продуктов монозамещения.

К недостаткам этого метода с точки зрения его возможного использования для аминоалкилирования пирролобензодиазепинов можно отнести довольно мягкие условия проведения процесса (взаимодействие протекает при комнатной температуре), что в случае 2,5-диметилпиррола позволяет избежать нежелательных побочных реакций, однако непригодно для конденсированных полициклических структур, содержащих сопряженный пиррольный цикл. Кроме того, для выделения продуктов реакции используется такой трудоемкий способ как колоночная хроматография, что увеличивает расход растворителей и снижает выход продуктов аминоалкилирования за счет адсорбции на силикагеле.

Техническим результатом является формирование новой не описанной ранее гетероциклической системы - 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина, содержащего в положении 4 пиррольного кольца диалкиламинометильный заместитель, в результате аминоалкилирования в условиях реакции Манниха соответствующих пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина общей формулы I

где 1а R1=ОМе, R2 = морфолин-4-ил; 1б R1=Н, R2 = морфолин-4-ил;

1в R1=Н, R2 = пиперидин-1-ил; 1г R1=ОМе, R2 = пиперидин-1-ил;

1д R1=Н, R2 = диэтиламино; 1е R1=ОМе, R2 = диэтиламино,

включающем введение диалкиламинометильной группы в β-положение пиррольного кольца производных пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина в результате аминометилирования последних в условиях реакции Манниха, реакцию проводят при кипячении указанных соединений в ацетонитриле в течение 4-10 часов с добавлением смеси формалина, уксусной кислоты и вторичного амина (4,2 ммоль : 17,4 ммоль : 1,2 ммоль) на 1 ммоль пирроло[1,2-a][1,4]диазепина 2а,б.

В предлагаемом способе получения 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина Iа-е в качестве исходных соединений использованы синтетически легко доступные производные пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина 2а,б, которые получены в результате катализируемой кислотами рециклизации N-фурфуриламидов антраниловых кислот по методике, приведенной в работах [Патент РФ №2323939. Способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина / Т.А.Строганова, В.К.Василин, A.B.Бутин, Т.А.Неволина, Г.Д.Крапивин; Stroganova, Т.; Butin, A.; Vasilin, V.; Nevolina, Т.; Krapivin, G.Synlett, 2007, 1106].

Реакция аминоалкилирования пирроло[1,2-a][1,4]диазепинов 2а, б по Манниху проводится при кипячении реагентов, что способствует гладкому протеканию реакции. Выбор в качестве растворителя ацетонитрила объясняется хорошей растворимостью в нем исходных веществ и продуктов реакции.

Все вышесказанное способствует протеканию реакции и позволяет достичь полной конверсии исходных веществ в производные 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина в течение 4-10 часов без нежелательных побочных превращений исходных веществ и продуктов реакции в ходе процесса, что способствует получению высоких выходов целевых продуктов.

На стадии очистки продукты аминоалкилирования переводят в соли (гидрохлориды), обрабатывая раствор после экстракции 10%-ным раствором соляной кислоты. Последующая очистка с активированным углем и нейтрализация 10%-ным раствором гидроксида натрия приводит к выделению аналитически чистых образцов 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]диазепинов. Предлагаемый метод выделения позволяет снизить потери на стадии выделения и очистки и тем самым повысить суммарный выход целевых продуктов.

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что оптимальным является проведение реакции при кипячении реагентов, поскольку в этом случае выходы производных 2-диалкиламинометил-пирроло[1,2-a][1,4]-диазепинов достигают 51-81%, а длительность процесса составляет 4-10 часов.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными 1Н ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Ниже приведены примеры осуществления заявляемого способа получения производных 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]диазепина I.

Исходные пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепины 2а, б получены в результате рециклизации N-фурфуриламидов антраниловых кислот под действием смеси уксусной и соляной кислот при 60-70°C по методике, приведенной в [Патент РФ №2323939. Способ получения производных пирроло[1,2-a][1,4]диазепина / Т.А.Строганова, В.К.Василии, А.В.Бутин, Т.А.Неволина, Г.Д.Крапивин; Stroganova, Т.; Butin, A.; Vasilin, V.; Nevolina, Т.; Krapivin, G.Synlett, 2007, 1106].

Физико-химические характеристики пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов 1а, б соответствуют литературным данным [Stroganova, Т.; Butin, А.; Vasilin, V.; Nevolina, Т.; Krapivin, G. Synlett, 2007, 1106; Stroganova, Т.А.; Vasilin, V.K.; Zelenskaya, E.A.; Red′kin, V.M.; Krapivin, G.D.Synthesis, 2008, 19, 3088].

Пример 1.

1-Метил-2-(морфолин-4-илметил)-4,5-дигидро-6Н-пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепин-6-он (1б)

К раствору пирроло[1,2-a][1,4]диазепина 2а (1,2 г, 5,6 ммоль) в 20 мл ацетонитрила прибавляют смесь морфолина (0,5 мл, 5,6 ммоль), формалина (0,4 мл, 5,6 ммоль) (40% водный раствор) и 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 6 часов, затем выливают в 10%-ный раствор гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой и выливают в 100 мл 10% раствора соляной кислоты. Органический слой отделяют, кислотный слой экстрагируют этилацетатом (15 мл), добавляют активированный уголь и кипятят в течение 3 мин. После фильтрации водный раствор охлаждают и нейтрализуют 10%-ным раствором гидроксида натрия до рН 8. Полученную смесь перемешивают до формирования осадка. Осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из смеси этилацетат/петролейный эфир получают белые кристаллы с выходом 76%. Тпл. 199-201°C. 1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20 (с, 3Н, CH3), 2,42 (м, 4Н, N((CH2)2), 3,33 (м, 4Н, O(СН2)2), 3,86 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Ja-NH = 4,9, На), 3,99 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Jb-NH = 6,8, Hb), 5,97 (с, 1Н, 3-H), 7,39 (д, 1Н, J = 8,1, HAr), 7,41 (д.д, 1Н, J = 8,1, J = 8,0, HAr), 7,60 (д.д.д, 1Н, J = 8,1, J = 8,0, J = 1,5, HAr), 7,78 (д.д, 1Н, J = 8,1, J = 1,5, 1Н, HAr), 8,60 (д.д, 1Н, Ja-NH = 4,9, Jb-NH = 6,8, NH). 13С ЯМР (125 MHz, DMSO-d6): δ = 11,54; 36,66; 52,99; 54,26; 64,00; 106,77; 117,43; 124,89; 125,95; 126,32; 129,91; 130,71; 131,16; 142,21; 134,93; 168,54. Масс-спектр: m/z (Iотн, %) = 226 (55), 225 (100), 224 (71), 223 (13), 196 (12), 180 (18), 167 (17), 105 (27), 76 (13), 59 (26), 58 (12), 57 (21), 43 (38), 42 (23), 41 (16). Вычислено для C18H21N3O2: С 69,43; Н 6,80; N 13,49. Найдено: С 69,27; Н 6,89; N 13,58.

Пример 2.

1-Метил-2-(морфолин-4-илметил)-4,5-дигидро-6H-пирроло[1,2-a][1,4]-бензодиазепин-6-он (16) получают аналогично, проводя реакцию при комнатной температуре в течение 48 часов. Наблюдается образование только следовых количеств продукта (контроль ТСХ).

Пример 3.

1-Метил-2-(морфолин-4-илметил)-4,5-дигидро-6H-пирроло[1,2-a][1,4]-бензодиазепин-6-он (1б) получают аналогично, проводя реакцию при температуре 40°C. Продолжительность реакции составляет 28 ч (контроль ТСХ), выход продукта реакции 53%.

Как следует из приведенных примеров, понижение температуры реакции вызывает увеличение продолжительности процесса, что приводит к нежелательным побочным превращениям и, как следствие, к снижению выхода целевого продукта (Пример 3). При проведении реакции при комнатной температуре, несмотря на увеличение продолжительности реакции, образование продукта практически не идет. Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции при кипячении, поскольку в этом случае выход соединения (16) достигает 76%, а длительность процесса составляет 6 ч.

Заявляемым способом получен ряд оснований Манниха производных пирроло[1,2-a][1,4]диазепина Iа-е, для которых в таблице 1 приведены длительность реакции, выходы и температуры плавления, а в таблице 2 - спектральные характеристики.

Таблица 1
Выходы и физико-химические характеристики производных 2-диалкиламинометилпирроло[1,2-a][1,4]диазепина 1а, в-д
Соединение Продолжит-ть реакции, ч Выход, % tпл, °C Брутто-формула Н а й д е н о , % В ы ч и с л е н о , %
с Н N
7,0 78 208-210 C20H25N3O4 6,65 6,78 11,16 11,31
5,0 74 123-125 C19H23N3O 73,52 73,76 7,33 7,49 13,41 13,58
4,0 81 122-124 C21H27N3O3 68,15 68,27 7,25 7,37 11,14 11,37
10,0 51 153-155 C18H23N3O 72,32 72,70 7,92 7,80 14,00 14,13
Ie 8,0 56 139-141 C20H27N3O3 67,32 67,20 7,47 7,61 11,64 11,76
Таблица 2
Соединение 1H ЯМР-спектр (500 МГц), δ (м.д.), КССВ (J, Гц) 13C ЯМР-спектр (125 МГц), δ (м.д.) Масс-спектр
Ia 2,24 (с, 3Н, 1-CH3), 2,37 (м, 4Н, N(CH2)2), 3,27 (д, 1Н, JA-B = 13,0, HA), 3,29 (д, 1Н, JA-B = 13,0, HB), 3,56 (м, 4Н, N(CH2)2), 3,83 (с, 3Н, OCH3), 3,86 (с, 3Н, OCH3), 3,88 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Ja-NH = 4,8, На), 3,97 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Jb-NH = 6,8, Hb), 5,94 (с, 1Н, 3-Н), 6,90 (с, 1Н, 10-Н), 7,26 (с, 1Н, 7-Н), 8,47 (д.д, 1Н, Ja-NH = 4,8, Jb-NH = 6,8, NH) 11,72; 36,74; 53,94; 54,35; 55,54; 55,95; 66,19; 106,24; 108,45; 112,92; 117,12; 121,75; 126,74; 129,03; 132,13; 146,47; 150,38 286 (38); 285 (90); 284 (100); 269 (14); 241 (12); 57 (13); 43 (22)
1,35 (м, 2Н, 4′-CH2), 1,55 (м, 4Н, 2 3′-CH2), 2,20 (с, 3Н, 1-CH3), 2,34 (м, 4Н, 2 2′-CH2), 3,23 (д, 1Н, JA-B = 13,1, HA), 3,27 (д, 1Н, JA-B = 13,1, HB), 3,86 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,6, Ja-NH = 4,9, На), 3,99 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,6, Jb-NH = 6,8, Hb), 7,38 (д, 1Н, J = 8,1, 10-Н), 7,41 (д.д, 1Н, J = 8,1, J = 8,0, 8-H), 7,60 (д.д.д, 1Н, J = 8,0, J = 8,1, J = 1,5, 9-H), 7,78 (д,д, 1Н, J = 8,0, J = 1,5, 7-Н), 8,60 (д,д, 1Н, Ja-NH = 4,9, Jb-NH = 6,8, NH) 11,69; 24,19; 25,62; 36,82; 33,80; 54,77; 106,95; 118,2; 125,02; 126,03; 124,20; 130,04; 130,86; 131,32; 132,24; 135,12; 168,71 226 (40); 225 (100); 224 (58); 196 (19); 182 (10); 181 (14); 180 (10); 140 (16); 105 (30); 77 (18); 65 (11); 59 (13); 55 (15); 43 (44); 42 (41); 41 (17)
0,83 (м, 2Н, 4′-CH2), 1,50 (м, 4Н, 2 3′-CH2), 2,23 (с, 3Н, 1-CH3), 2,42 (м, 4Н, 2 2′-CH2), 3,23 (д, 1Н, JA-B = 14,1, HA), 3,26 (д, 1Н, JA-B = 14,1, HB), 3,83 (с, 3Н, OCH3), 3,86 (с, 3Н, OCH3), 3,87 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Ja-NH = 4,8, Ha), 3,97 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Jb-NH = 5,8, Hb), 5,91 (с, 1Н, 3-Н), 6,89 (с, 1Н, 10-Н), 7,26 (с, 1Н, 7-Н), 9,7 (д.д, 1Н, Ja-NH = 4,8, Jb-NH = 5,8, NH) 11,81; 24,17; 25,80; 36,89; 53,67; 54,84; 55,68; 56,08; 106,40; 108,49; 112,67; 117,89; 121,87; 126,87; 129,21; 132,15; 144,57; 150,51; 168,42 286 (44); 285 (76); 284 (100); 287 (12); 98 (12); 84 (10); 57 (25); 56 (10); 55 (11); 43 (37); 42 (18); 41(17)
0,98 (т, 6Н, J = 7,1, 2 CH2Н 3), 2,20 (с, 3Н, 1-CH3), 2,45 (кв, 4Н, J = 7,1, 2 CH2-СН3), 3,34 (д, 1Н, JA-B - 14,1, HA), 3,36 (д, 1Н, JA-B = 14,1, HB), 3,86 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Ja-NH = 4,9, На), 3,99 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Jb-NH = 6,8, Hb), 5,97 (с, 1Н, 3-Н), 7,37 (д.д, 1Н, J = 8,0, J = 1,5, 10-H), 7,41 (д.д.д, 1Н, J = 7,8, J = 8,0, J = 1,5, 8-H), 7,60 (д.д.д, 1Н, J = 7,8, J = 8,0, J = 1,5, 9-H), 7,78 (д.д, 1H, J = 7,9, J = 1,5, 7-H) 11,68; 11,73; 36,84; 45,83; 48,83; 106,83; 119,82; 124,48; 125,86; 125,98; 130,04; 130,87; 131,07; 131,31; 132,17; 135,14; 163,72 226 (94); 225 (100); 224 (100); 223 (19); 211 (16); 196 (21); 195 (11); 181 (12); 180 (15); 168 (14); 167 (19); 154 (10); 141 (12); 105 (67); 101 (11); 86 (16); 77 (69); 59 (25); 57 (14); 56 (15); 43 (71); 42 (24)
Ie 1,01 (т, J = 7,1, 2 CH2-CH3), 2,20 (с, 3Н, 1-CH3), 2,50 (кв, 4Н, J = 7,1, 2 CH2-CH3), 3,30 (с, 3Н, OCH3), 3,32 (с, 3Н, OCH3), 3,37 (д, 1Н, JA-B = 14,l, HA), 3,39 (д, 1Н, JA-B = 14,1, HB), 3,87 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Ja-NH = 4,8, На), 3,97 (д.д, 1Н, Ja-b = 15,5, Jb-NH = 8,7, Hb), 5,94 (с, 1Н, 3-Н), 6,79 (с, 1Н, 10-H), 7,28 (с, 1Н, 7-H), 8,97 (д.д, 1Н, Ja-NH = 4,8, Jb-NH = 8,7, NH) 11,45; 11,81; 11,88; 36,89; 45,79; 48,75; 55,75; 56,08; 104,11; 106,12; 108,35; 108,56; 112,68; 121,16; 129,16; 132,20; 146,59; 150,51; 168,40 286 (45); 285 (100); 284 (57); 271 (11); 225 (39); 224(21); 165 (16); 101 (15); 85 (70); 70 (11); 65 (11); 59 (51); 58 (21); 57 (11); 56 (22); 43 (47); 42 (37); 41 (17)

Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина общей формулы I

где R1=OMe, R2 = морфолин-4-ил; R1=H, R2 = морфолин-4-ил;
R1=H, R2 = пиперидин-1-ил; R1=OMe, R2 = пиперидин-1-ил;
R1=H, R2 = диэтиламино; R1=OMe, R2 = диэтиламино,
включающий введение диалкиламинометильной группы в β-положение пиррольного кольца производных пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина в результате аминометилирования по Манниху производных пирроло[1,2-a][1,4]диазепина, реакцию проводят при кипячении указанных соединений в ацетонитриле в течение 4-10 часов с добавлением смеси формалина, уксусной кислоты и вторичного амина (4,2 ммоль : 17,4 ммоль : 1,2 ммоль) на 1 ммоль пирроло[1,2-a][1,4]диазепина 2а,б.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (IA) или (IB), или его фармацевтически приемлемой соли, где R2a, R2b, R2c независимо выбирают из H, галогена и C1-C6алкила; Y представляет собой -O- или -S(O)p-, где p равно 0, 1 или 2; и R1 представляет собой радикал формулы (IIC), где T представляет собой -N или -CH; R3 представляет собой H или F.

Описываются новые производные пиразинтриазинона общей формулы , в которой Ra - C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил; Rb - фенил, замещенный ацилом, алкокси, гидроксилом, нитро, NH2, тиоалкильной группой или -C(=O)Re, где Re - C1-C6 алкил, или группой -C(=O)Re, где Re представляет собой C1-C6 алкил или циклопропил и Rp представляет собой -H, -РО3Н2, -HPO3 -Na+, -PO3 2-Na2 +, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения острого миелолейкоза.

Описываются новые соединения общей формулы [I]: или их фармакологически приемлемые соли, где R1 - С1-6 алкил; R2 - С1-6 алкокси; m и n означают 1; W означает N; кольцо А представляет собой фрагменты формулы , или , которые могут быть замещены; X1 - одинарная связь, С1-6 алкиленовая группа или -C(O)NR3-, где R3 водород, С1-6 алкил или фенил; и кольцо B - фрагменты формулы [5]-[11]: , , которые могут быть замещены, и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации. Соединения могут быть использованы для получения лекарства для лечения рака.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению формулы (I), где Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из: a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6; b) пиридина, имидазола, тиазола, фурана, триазола, хинолина или имидазопиридина, в случае необходимости замещенного 1 R6; и c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила или пиперидина; R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, OH и C1-C6алкила; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила и C3-C8циклоалкила; или RA и RB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий дополнительно один гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)- и -NCO(C1-C6-алкила)-, и 6-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен одной или двумя C1-C6алкильными группами; R4 и R5, каждый, обозначают водород; и каждый R6 выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, пирролидина, в случае необходимости замещенного одним C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галоген-C1-C6алкила, гидрокси-C1-C6алкилена, -(NRARB)C1-C6алкилена и (NRARB)карбонила; или к его индивидуальному изомеру, стереоизомеру или энантиомеру, или их смеси, в случае необходимости фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где Wc представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R9)-; Wd представляет собой R1 и R2 представляют собой C1-6алкил или галогено; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; и в каждом случае R9 независимо представляет собой водород или С1-6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А означает -CHR7-, где R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -COOH и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, C6 циклоалкил-C1 алкил, С6 арил или C6 циклоалкил; G означает -NR6- или -О-, где R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила; R1 означает -Ra-R10; где Ra означает C1-6 алкилен и R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена; R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(СО)-; W22 означает -О- или -NH-; Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и R20 означает C1-6 алкил, С6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил; и R3 означает C1-6 алкил; где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и "бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом.

Описываются новые алкилциклогексилэфиры 5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовых производных формулы I R1 - C1-8-алкил, возможно замещенный галогено, гидрокси или С1-12-алкокси, CF3, С3-7-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один O; R2 - Н, С1-8-алкил, возможно замещенный OH, -(CH2)q-Ra, где Ra - 6-членный гетероарил, содержащий один N, -С(O)-С1-8-алкил, где алкил возможно замещен OH, -С(O)(СН2)qOC(O)-С1-8-алкил, -C(O)O-С1-8-алкил, -S(O)2-С1-8-алкил или -S(O)2NRiRii, где Ri и Rii одинаковы и означают С1-8-алкил, q=1; R3 - Cl или F, и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола формулы (I) Технический результат - повышение выхода соединения формулы (I) и его высокое качество в отсутствие перекристаллизации.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу маркировки парных спиральных филаментов (PHF), включающему взаимодействие PHF с соединением и детектирование присутствия указанного соединения, где соединение имеет формулу , в которой -R- означает , -Q- выбран из: -NHC(O)-, -N=N-, -CH=CH-; -P выбран из: ; -T выбран из: ; X представляет собой N или CH; -W1-6, -G1-4, -Р1-5 являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу маркировки агрегированного тау-белка, включающему взаимодействие агрегированных молекул тау-белка с соединением и детектирование присутствия указанного соединения, и к самим соединениям формулы , в которой значения заместителей являются такими, как указано в формуле изобретения. Технический результат - соединения формулы в качестве меток тау-белка и парных спиральных филаментов (PHF). 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 5 ил., 225 пр.

Описывается новая кристаллическая соль ситаглиптина - ситаглиптин малат и фармацевтическая композиция, ее содержащая; описываемая соль является ингибитором дипептидилпептидазы-IV и может найти применение в медицине при лечении сахарного диабета 2 типа. 2 н.п. ф-лы, 17 пр., 29 табл., 18 ил.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение, имеющее структуру согласно формуле I: композиции, включающие соединения указанной формулы, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов. Настоящее изобретение может быть использовано при лечении заболеваний и состояний, характеризующихся потерей нейронов и пониженным нейрогенезом, включая болезнь Альцгеймера, инсульт, травматическое повреждение головного мозга, травматическое повреждение нервов и депрессию. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр., 1 ил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов NHE3 обмена Na+/H+. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 1 табл., 756 пр.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутаноил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты, где соль присоединения кислоты выбрана из группы, состоящей из фосфата, малата и тартрата, соль присоединения основания выбрана из группы, состоящей из соли натрия, соли лития, соли калия, соли кальция, соли магния, соли тетраметиламмония, соли тетраэтиламмония, соли этаноламина, соли холина и соли аргинина. Изобретение также относится к способам получения указанных солей, к лекарственному средству в качестве ингибитора дипептидилпептидазы (DPP-IV) на их основе. Технический результат: получены новые соли (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутаноил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в медицине в качестве терапевтического агента для лечения диабета 2 типа, гипергликемии, ожирения или устойчивости к инсулину. 13 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 13 пр.

Изобретение относится к новым производным пиразоло[1,5-a]пиримидинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-зависимых киназ (Trk). В формуле I R1 является H или (1-6C алкилом); R2 представляет собой NRbRc, (1-4C)алкил, (1-4C)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4Cалкил)hetAr1, -(1-4Cалкил)NH2, -(1-4C алкил)NH(1-4Салкил), -(1-4Cалкил)N(1-4Cалкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4Cалкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4C алкилом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкилом), CO2H; C(=O)NReRf или C(=O)ORg; Rb является H или (1-6C алкилом); Rc представляет собой H, (1-4C)алкил, (1-4C)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4C алкила); Re представляет собой H или (1-4C)алкил; Rf представляет собой H, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; Rg представляет собой H или (1-6C)алкил; X отсутствует или является -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- или -CH2NRd; Rd представляет собой H или (1-4C алкил); R3 представляет собой H или (1-4C алкил); и n равняется 0-6. Значения радикалов NRbRc, Y, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc1, hetCyc2, NReRf, R4 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к способу лечения опосредованных Trk-киназами заболеваний и состояний, таких как боль, рак, воспаление, нейродегенеративное заболевание, инфекция Typanosoma cruzi, остеолетическое заболевание, и к способу получения указанных соединений. 9 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл., 105 пр.

Описывается конкретный перечень разнообразных новых азаазуленовых соединений, содержащих 6,5-конденсированный гетероцикл индольного типа, бензимидазольного типа, пуринового типа, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридин, 3Н-имидазо[4,5-с] пиридин т.д., которые могут быть изображены общей формулой (I). где R1 - =О; R2- Н или диэтиламиноС2-4алкил; R3-R7 - Н; другие переменные в этой формуле (I) отражены в конкретных структурных формулах описываемых соединений. Также описывается фармацевтическая композиция, их содержащая. Соединения обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы для лечения рака, такого как рак груди, рак легких, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки острая миелоидная лейкемия. 2 н.и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 14 пр.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. Технический результат - соединения по п.1, обладающие ингибирующей активностью в отношении антиапоптозного белка Bcl-XL. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 126 пр.

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формул (IA) и (IB) для получения соединений формулы (I), к профилактическому или терапевтическому средству, содержащему соединения формулы (I), фармацевтическим композициям, применению соединений формулы (I) и к способу профилактики или лечения заболеваний. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве селективных антагонистов 5-HT2B рецептора. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 18 табл., 88 пр. ,
Наверх