Противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2519199:

СИЗУОКА ПРЕФЕКЧЕ (JP)
ТАЙХО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Группа изобретений относится к медицине и касается противоопухолевого препарата, включающего комбинацию (1) комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия, (2) по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II); набора для лечения рака у млекопитающего, включающего комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающего; способа лечения рака, включающего введение млекопитающему указанной комбинации. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект в лечении опухоли. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому препарату, в котором используется новая комбинация противоопухолевых агентов, набору для лечения рака и способу лечения рака, предназначенному для усиления противоопухолевых эффектов.

Предшествующий уровень техники

Были интенсивно проведены исследование и разработка противоопухолевых агентов и различных сильнодействующих противоопухолевых агентов, клинически используемых для лечения злокачественных опухолей. Тегафур, например, является лекарственным средством, которое активируется in vivo и постепенно высвобождает действующее начало, 5-фторурацил (в дальнейшем упоминаемый как «5-FU»), тем самым снижая токсичность или побочные эффекты 5-FU.

Также известно комбинированное лекарственное средство тегафура и урацила (торговое название: UFT, тегафур:урацил (молярное отношение)=1:4, производимое Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.). Обычно 5-FU быстро метаболизирует in vivo и инактивируется; однако это комбинированное лекарственное средство проявляет значимо увеличенные противоопухолевые эффекты по сравнению с использованием одного тегафура, потому что урацил, который сам по себе не имеет противоопухолевой активности, ингибирует инактивацию 5-FU.

Также известна трехлекарственная комбинация тегафура, гимерацила и отерацила калия (торговое название: TS-1, тегафур:гимерацил:отерацил калия (молярное отношение)=1:0,4:1, производимая Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.). Это комбинированное лекарственное средство проявляет дальнейшее увеличение противоопухолевых эффектов, потому что гимерацил обладает ингибирующим разложение 5-FU действием, примерно в 200 раз большим чем таковое урацила. Кроме того, это комбинированное лекарственное средство проявляет усиленные терапевтические эффекты, потому что отерацил калия специфически ингибирует потенциальное увеличение токсичности в желудочно-кишечном тракте, вызванное усиленными противоопухолевыми эффектами, обеспечиваемыми тегафуром и гимерацилом (Патентная Литература 1). UFT и TS-1, таким образом, способствуют лечению различных злокачественных опухолей.

Однако существует еще потребность в лекарственных средствах и терапевтических способах, которые обеспечивают дальнейшее усиление терапевтических эффектов с тем, чтобы способствовать продлению выживаемости пациентов со злокачественной опухолью. Для этой цели были предприняты попытки (комбинированные терапии) для усиления терапевтических результатов путем введения в комбинацию множества лекарственных средств, имеющих различные механизмы проявления противоопухолевого действия и имеющих различные побочные эффекты. Например, было раскрыто, что использование фолиновой кислоты или ее соли в комбинации с противоопухолевым агентом, содержащим комбинированное лекарственное средство тегафур и урацил, или трехлекарственной комбинации тегафура, гимерацила и отерацила калия, может значительно усилить противоопухолевые эффекты противоопухолевого препарата без увеличения токсичности, тем самым способствуя улучшению терапевтических результатов (смотри, например, Патентная Литература 2-6). Например, оксалиплатин, который проявляет низкие противоопухолевые эффекты, когда используется индивидуально, используется с другими фармацевтическими агентами в комбинированных терапиях. Комбинированные терапии, использующие оксалиплатин вместе с 5-фторурацилом и кальция фолинатом (FOLFOX), обычно применяются на практике во всем мире (смотри, например, Непатентная Литература 1, 2 и 3). Однако в связи с ее сложными процедурами FOLFOX ставит проблемы, такие как сниженное QOL [качество жизни] пациентов вследствие ограничений, которые сопровождают непрерывную инфузию, и высокая стоимость лечения. По этой причине разработка более лучших комбинированных терапий с использованием оксалиплатина была проведена во всем мире. Один такой пример представляет собой комбинированную терапию, использующую оксалиплатин вместе с капецитабином, который является оральным фторсодержащим, основанным на пиримидине противоопухолевым агентом (торговое название Xeroda). Было сообщено, что эта комбинированная терапия (XELOX) обеспечивает противоопухолевые эффекты, практически равные FOLFOX (смотри Непатентная Литература 4). Кроме того, был зарегистрирован новый подход с использованием оксалиплатина с TS-1 как терапевтический способ, который значительно усиливает противоопухолевые эффекты и который проявляет высокую эффективность даже по сравнению с таковой, полученной при комбинированном использовании оксалиплатина и капецитабина (смотри Патентная Литература 7). Однако для того, чтобы продлить выживаемость пациентов, еще существует необходимость разработки фармацевтического препарата и терапевтического способа, которые обеспечат дальнейшее усиление терапевтических эффектов.

Список ссылок

Патентная Литература

PTL 1: Патентная заявка Японии No. 2614164

PTL 2: Патентная заявка Японии No. 2557303

PTL 3: WO 2004/081012

PTL 4: Нерассмотренная патентная заявка Японии No. 8-169825

PTL 5: Нерассмотренная патентная заявка Японии No. 2002-205945

PTL 6: U.S. Патент No. 6602870

PTL 7: WO 2005/120480

Непатентная Литература

NPTL 1: Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 22-30, 2004

NPTL 2: Journal of Clinical Oncology, Vol.21, 2059-2069, 2003

NPTL 3: Journal of Clinical Oncology, Vol.18, 2938-2947, 2000

NPTL 4: Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 2084-2091, 2004

Сущность изобретения

Техническая проблема

Главной целью изобретения является получение противоопухолевого препарата, набора и способа лечения рака, которые проявляют превосходные терапевтические эффекты посредством комбинированного использования комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия и других фармацевтических препаратов.

Решение проблемы

Принимая во внимание вышеупомянутое современное состояние данной области, изобретатели исследовали новую комбинированную терапию, в которой используется трехлекарственная комбинация тегафура, гимерацила и отерацила калия вместе с другими фармацевтическими агентами для того, чтобы разработать способ лечения рака, который способствует продлению выживаемости пациентов. В результате они обнаружили, что использование трехлекарственной комбинации с по меньшей мере одним ингредиентом, выбранным из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей (в дальнейшем упоминаемой как LV), и платинового комплекса, т.е. цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) (родовое название: оксалиплатин, торговое название: Элоксатин и Элплат, в дальнейшем упоминаемое как l-OHP), значительно усиливает противоопухолевые эффекты без усиления побочных эффектов. Настоящие изобретатели также установили, что ингибирующее действие на опухолевый рост, полученное посредством этой новой комбинированной терапии, превосходит таковое стандартных химиотерапий рака толстой кишки, которые ранее были использованы. Настоящее изобретение было выполнено на основе этих данных.

Итак, изобретение предоставляет противоопухолевый препарат, набор на основе противоопухолевого препарата, способ лечения рака и тому подобное, как перечислено по пунктам ниже.

Пункт 1.

Противоопухолевый препарат, включающий комбинацию (1) комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия, (2) по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II).

Пункт 2.

Противоопухолевый препарат по пункту 1, который находится в фармацевтический форме, включающей множество фармацевтических агентов, причем каждый содержит один или желательную комбинацию следующих активных ингредиентов: 1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия; 2) по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей; и 3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II); или который находится в фармацевтической форме, включающей единственный фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты.

Пункт 3.

Противоопухолевый препарат по пункту 2, который находится в фармацевтической форме, включающей (1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия, (2) фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (3) фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в качестве активного ингредиента.

Пункт 4.

Противоопухолевый препарат по пункту 1, который находится в фармацевтической форме, включающей (1) фармацевтический агент, содержащий в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (2) фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в качестве активного ингредиента.

Пункт 5.

Противоопухолевый препарат по любому одному из пунктов 1-4, где комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном отношении 1:0,4:1.

Пункт 6.

Противоопухолевый препарат по любому одному из пунктов 1-5, где пропорции активных ингредиентов являются такими, что на моль тегафура пропорция гимерацила составляет 0,1-5 моль; пропорция отерацила калия составляет 0,1-5 моль; пропорция по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет 0,01-10 моль; и пропорция цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) составляет 0,1-5 моль.

Пункт 7.

Противоопухолевый препарат по пункту 6, где молярное отношение активных ингредиентов является таким, что тегафур/гимерацил/отерацил калия/по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей/цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II)=1:0,4:1: 0,01-10:0,1-5.

Пункт 8.

Противоопухолевый препарат по любому одному из пунктов 1-7, где комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся орально; и фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в качестве активного ингредиента, вводится внутривенно, внутримышечно или подкожно.

Пункт 9.

Противоопухолевый препарат по любому одному из пунктов 1-5, где противоопухолевый препарат вводится таким образом, что доза тегафура комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия составляет 40 мг/м2/2 раза в день, доза по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет 25 мг/масса тела/2 раза в день, и доза цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) составляет 85 мг/м2.

Пункт 10.

Противоопухолевый препарат по любому одному из пунктов 1-5, где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) вводится путем внутривенной капельной инфузии, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся орально; и где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) водится в дозе 85 мг/м2 один раз в день, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся в дозах 40 мг/м2/2 раза в день (в пересчете на количество тегафура) и 25 мг/масса тела/2 раза в день, соответственно, от одного дня до одной недели.

Пункт 11.

Противоопухолевый препарат по любому одному из пунктов 1-10, где противоопухолевый препарат представляет собой набор, включающий:

1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия;

2) фармацевтический агент, содержащий по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей; и

3) фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II).

Пункт 12.

Набор, включающий комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающего, включающий:

а) противоопухолевую композицию, содержащую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и отерацил калия в количестве, эффективном для уменьшения побочных эффектов;

б) композицию, содержащую по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и

в) композицию, содержащую цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

Пункт 13

Набор по пункту 12, где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) вводится путем внутривенной капельной инфузии, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводится орально, и где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) водится в дозе 85 мг/м2 один раз в день, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся в дозах 40 мг/м2/два раза в день (в пересчете на количество тегафура) и 25 мг/масса тела/2 раза в день, соответственно, от одного дня до одной недели.

Пункт 14.

Способ лечения рака, включающий совместное введение млекопитающему (1) комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве, (2) по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

Пункт 15.

Способ лечения рака по пункту 14, где комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия, включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном отношении 1:0,4:1.

Пункт 16.

Способ лечения рака по пункту 14 или 15, где пропорции активных ингредиентов являются такими, что на моль тегафура пропорция гимерацила составляет 0,1-5 моль, пропорция отерацила калия составляет 0,1-5 моль, пропорция по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет 0,01-10 моль, и пропорция цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) составляет 0,1-5 моль.

Пункт 17.

Способ лечения рака по пункту 16, где молярное отношение активных ингредиентов является таким, что тегафур/гимерацил/отерацил калия/по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей/цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II)=1:0,4:1:0,01-10:0,1-5.

Пункт 18.

Применение по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) для приготовления противоопухолевого препарата, имеющего усиленные противоопухолевые эффекты, в производстве противоопухолевого препарата, содержащего терапевтически эффективное количество комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия.

Пункт 19.

Применение по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) для изготовления усиливающего противоопухолевый эффект потенциирующего средства, которое усиливает эффекты противоопухолевого препарата, содержащего терапевтически эффективное количество комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия.

Пункт 20.

Композиция, применяемая для лечения рака, включающая (1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве, (2) по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

Особенность противоопухолевого препарата по изобретению состоит в том, что препарат включает комбинацию комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия, по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II). Другой особенностью противоопухолевого препарата является то, что препарат находится в фармацевтической форме, включающей множество фармацевтических агентов, причем каждый содержит один или желательную комбинацию активных ингредиентов, или в фармацевтической форме, включающей единственный фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты.

Особенность набора по изобретению состоит в том, что набор включает комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающего, включающую (а) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия, (б) фармацевтический агент, содержащий по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (в) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II).

Особенность способа лечения рака по изобретению состоит в том, что способ включает совместное введение млекопитающему комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве, по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

В отношении композиции, используемой для лечения рака, которая включает (1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве, (2) по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, термин «композиция», как использовано в данном описании, обозначает и сочетанное применение, и последовательное применение ингредиентов, содержащихся в ней.

Термин «активный ингредиент» или «активные ингредиенты», как использовано в данном описании, означает и ингредиент(ы), имеющие противоопухолевую активность, и ингредиент(ы), которые усиливают противоопухолевые эффекты.

Фолиновая кислота, используемая в качестве активного ингредиента, представляет собой известное соединение и обычно была использована главным образом как агент для снижения токсичности антагонистов фолиевой кислоты. Фолиновая кислота имеет два оптических изомера, т.е. d- и l-изомеры. В изобретении могут быть использованы d-изомер, l-изомер и их смесь. В частности, предпочтительно используются l-изомер или смесь d- и l-изомеров. Одним из примеров фармацевтически приемлемой соли фолиновой кислоты является кальциевая соль.

В изобретении фраза «по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей», означает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей.

l-OHP, используемый как активный ингредиент, представляет собой комплекс, содержащий платину, и является известным соединением. l-OHP действует, уничтожая раковые клетки путем связывания с ДНК раковых клеток, тем самым индуцируя дисфункцию ДНК и расщепление нити ДНК. l-OHP может быть получен согласно известным способам, например, способом, раскрытым в Рассмотренной Патентной Заявке Японии No. 60-41077.

Тегафур (родовое название, химическое название: 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-2,4-(1H, 3H)пиримидиндион, в дальнейшем иногда упоминаемый как FT), который является активным ингредиентом комбинированного лекарственного средства, представляет собой известное соединение и является фармацевтическим агентом, который активируется in vivo и постепенно высвобождает 5-FU, который является действующим началом противоопухолевой активности. Тегафур может быть получен согласно известным способам, например, способом, раскрытым в Рассмотренной Патентной Заявке Японии No. 49-10510.

Гимерацил (родовое название, химическое название: 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, в дальнейшем иногда упоминаемый как CDHP) также является известным соединением и может усиливать противоопухолевые эффекты путем ингибирования in vivo метаболической инактивации 5-FU.

Отерацил калия (родовое название, химическое название: монокалий-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-1,3,5-триазин-6-карбоксилат, в дальнейшем иногда упоминаемый как OXO) также является известным соединением; он большей частью остается в желудочно-кишечном тракте, ингибируя активацию 5-FU в этой области, тем самым предотвращая нарушения желудочно-кишечного тракта.

Фраза «комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия», как использовано в данном описании, означает трехлекарственную комбинацию тегафура, гимерацила и отерацила калия. Предпочтительно комбинированное лекарственное средство содержит на моль тегафура от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 1,5 моль гимерацила, и от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 моль отерацила калия. Наиболее предпочтительно комбинированное лекарственное средство содержит TS-1. Фраза «комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия» также означает форму соединения этих трех ингредиентов и форму фармацевтического агента, содержащего эти три ингредиента в качестве активных ингредиентов.

Фраза «комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве», как использовано в данном описании, означает трехлекарственную комбинацию, содержащую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и отерацил калия в количестве, эффективном для снижения побочных эффектов. Предпочтительно комбинированное лекарственное средство содержит на моль тегафура от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 1,5 моль гимерацила; и от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 моль отерацила калия. Наиболее предпочтительно комбинированное лекарственное средство содержит TS-1.

В противоопухолевом агенте, содержащем три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, пропорция каждого ингредиента может быть в диапазоне, сходном с таковым известного комбинированного лекарственного средства, описанного, например, в Патентной Заявке Японии No. 2614164. Обычно на моль тегафура гимерацил используется в пропорции от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 1,5 моль, и отерацил калия используется в пропорции от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 моль. Практически предпочтительная пропорция трех ингредиентов является такой, что тегафур/гимерацил/отерацил калия (молярное отношение)=1:0,4:1 (в дальнейшем комбинированное лекарственное средство, содержащее три ингредиента в этом отношении, иногда называется как TS-1).

Противоопухолевый агент, содержащий три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, получают в виде фармацевтической композиции согласно общепринятому способу с использованием приемлемых фармацевтических носителей. Примеры приемлемых носителей включают те, которые обычно используются для лекарственных средств, такие как эксципиенты, связующие вещества, дезинтеграторы, лубриканты, красящие вещества, усилители вкуса, усилители аромата и поверхностно-активные вещества.

Единичные дозированные формы для введения противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, являются практически не ограниченными и могут быть подходяще выбраны в соответствии с целью лечения. Конкретные примеры таких единичных дозированных форм включают парентеральные формы, такие как инъекции, суппозитории, офтальмологические растворы, мази, аэрозоли и тому подобное; и оральные формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, жидкости, пилюли, суспензии, эмульсии и тому подобное, с предпочтением оральных форм. Эти дозированные формы могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области.

Фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, получают в виде фармацевтической композиции согласно общепринятому способу с использованием приемлемых фармацевтических носителей. Примеры приемлемых носителей включают те, которые обычно используются для лекарственных средств, такие как эксципиенты, связующие вещества, дезинтеграторы, лубриканты, красящие вещества, усилители вкуса, усилители аромата и поверхностно-активные вещества. Фармацевтический агент, который получен в желательной единичной дозированной форме, может быть введен одновременно с или отдельно от противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, которые также получены в желательной единичной дозированной форме. Более конкретно, фармацевтический агент по изобретению, содержащий по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых солей, может быть введен в желательной временной точке, т.е. до, после или одновременно с введением противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия. Предпочтительно фармацевтический агент вводится одновременно с или в течение четырех часов до, или после введения противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, и более предпочтительно в течение двух часов от введения противоопухолевого препарата.

Единичные дозированные формы для введения фармацевтического агента, содержащего в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, являются практически не ограниченными и могут быть подходяще выбраны в соответствии с целью лечения. Конкретные примеры таких единичных фармацевтических форм включают парентеральные формы, такие как инъекции, суппозитории, офтальмологические растворы, мази, аэрозоли и тому подобное; и оральные формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, жидкости, пилюли, суспензии, эмульсии и тому подобное, с предпочтением оральных форм. Эти дозированные формы могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области.

Фармацевтический агент, содержащий l-OHP в качестве активного ингредиента, получают в виде фармацевтической композиции согласно общепринятому способу с использованием приемлемых фармацевтических носителей. Примеры приемлемых носителей включают те, которые обычно используются для лекарственных средств, такие как эксципиенты, связующие вещества, дезинтеграторы, лубриканты, красящие вещества, усилители вкуса, усилители аромата и поверхностно-активные вещества. Фармацевтический агент, который получают в желательной единичной дозированной форме, может быть введен одновременно с или отдельно от противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, которые также получают в желательной единичной дозированной форме. Более конкретно, фармацевтический агент по изобретению, содержащий l-OHP в качестве активного ингредиента, может быть введен в любой временной точке, т.е. до, после или одновременно с введением противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия. Предпочтительно фармацевтический агент вводится одновременно с или в течение четырех часов до, или после введения противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, и более предпочтительно в течение двух часов от введения противоопухолевого препарата.

Единичные дозированные формы для введения фармацевтического агента по изобретению, содержащего l-OHP в качестве активного ингредиента, для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, являются практически не ограниченными и могут быть подходяще выбраны в соответствии с целью лечения. Конкретные примеры таких единичных дозированных форм включают парентеральные формы, такие как инъекции, суппозитории, офтальмологические растворы, мази, аэрозоли и тому подобное; и оральные формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, жидкости, пилюли, суспензии, эмульсии и тому подобное, с предпочтением инъекций. Предпочтительно фармацевтический агент, содержащий l-OHP, вводится путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции. Эти дозированные формы могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области.

Противоопухолевый препарат по изобретению может также являться противоопухолевым препаратом, который содержит в дополнение к противоопухолевому агенту, содержащему три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, вышеупомянутые активные ингредиенты, т.е. l-OHP и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей. Этот противоопухолевый препарат представляет собой фармацевтическую форму, которая включает множество фармацевтических агентов, причем каждый содержит одну или желательную комбинацию противоопухолевого агента, содержащего три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и l-OHP; или в фармацевтической форме, которая включает единичный фармацевтический агент, содержащий все три активных ингредиента. Иначе говоря, противоопухолевый препарат по изобретению может быть однокомпонентным лекарственным средством, которое содержит все вышеупомянутые ингредиенты, или многокомпонентным лекарственным средством, которое содержит фармацевтический агент, который содержит один или два ингредиента и фармацевтический агент, который содержит другой ингредиент(ы). Особенно предпочтительным является трехкомпонентное лекарственное средство, которое отдельно содержит комбинированное лекарственное средство, содержащее три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия; фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей; и фармацевтический агент, содержащий l-OHP в качестве активного ингредиента.

Также предпочтительным является двухкомпонентное лекарственное средство, которое включает комбинированное лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов три ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей; и фармацевтический агент, содержащий l-OHP в качестве активного ингредиента. В этом случае комбинированное лекарственное средство может находиться в фармацевтической форме, которая включает множество фармацевтических агентов, где каждый содержит один или желательную комбинацию различных активных ингредиентов, вместо нахождения в фармацевтической форме, которая включает единичный фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты.

Пропорция каждого ингредиента в противоопухолевом препарате является практически не ограниченной, независимо от того, является ли противоопухолевый препарат однокомпонентным лекарственным средством или многокомпонентным лекарственным средством; обычно, однако, на моль тегафура пропорция гимерацила составляет от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1,5 моль; пропорция отерацила калия составляет от примерно 0,1 до примерно 5 моль, и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 моль; пропорция по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет от примерно 0,01 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 5 моль, и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2 моль; и пропорция l-OHP составляет от примерно 0,1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 3 моль, и более предпочтительно от примерно 0,4 до примерно 2 моль. В частности, молярное отношение тегафура, гимерацила, отерацила калия, по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и l-OHP составляет примерно 1:0,4:1:0,01-10:0,1-5, более предпочтительно примерно 1:0,4:1:0,05-5:0,3-3, и еще более предпочтительно примерно 1:0,4:1:0,1-2:0,4-2. В случае трехкомпонентного лекарственного средства, которое является предпочтительным вариантом осуществления изобретения, который отдельно включает комбинированное лекарственное средство, содержащее три активных ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и фармацевтический агент, содержащий l-OHP в качестве активного ингредиента; молярное отношение тегафур/гимерацил/отерацил калия в комбинированном лекарственном средстве составляет 1:0,4:1; пропорция фармацевтического агента, содержащего в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет от примерно 0,01 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 5 моль, и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2 моль на моль тегафура; и пропорция фармацевтического агента, содержащего l-OHP, составляет от примерно 0,1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 3 моль, и более предпочтительно от примерно 0,4 до примерно 2 моль на моль тегафура.

Кроме того, по изобретению комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия, фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и фармацевтический агент, содержащий l-OHP, могут быть упакованы в набор, включающий комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих.

Набор включает:

а) противоопухолевую композицию, содержащую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и отерацил калия в количестве, эффективном для уменьшения побочных эффектов;

б) композицию, содержащую по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и

в) композицию, содержащую l-OHP в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

Композиции, которые составляют набор, могут находиться в различных известных фармацевтических формах и обычно содержатся в различных типах обычно используемых контейнеров в соответствии со своими фармацевтическими формами.

Как использовано в данном описании, фраза «набор, включающий комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака» означает набор, включающий желательную комбинацию вышеупомянутых фармацевтических композиций, или набор, включающий все активные ингредиенты в одной форме.

Набор может представлять собой набор для лечения рака у млекопитающего, включающий, например, по меньшей мере вышеупомянутые три композиции (а)-(в), и по меньшей мере два контейнера для этих композиций, где композиции (а) и (в) содержатся в различных контейнерах. Композиции (а)-(в) находятся предпочтительно в фармацевтической форме, комбинированной с фармакологически приемлемым носителем(ями). Предусматривается, что набор включает композиции (а)-(в) в различных контейнерах, композиция (б), которая может находиться в контейнере, отличается от других двух композиций; или композиция (б) может быть смешана с композицией (а) или (в) и находиться в том же контейнере, что и композиция (а) или (в).

Единичные дозированные формы для введения противоопухолевого препарата по настоящему изобретению для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, включая людей, страдающих злокачественными опухолями, являются практически не ограниченными и могут быть выбраны в соответствии с целью лечения. Конкретные примеры таких единичных дозированных форм включают парентеральные формы, такие как инъекции, суппозитории, офтальмологические растворы, мази, аэрозоли и тому подобное; и оральные формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, жидкости, пилюли, суспензии, эмульсии и тому подобное. Эти дозированные формы могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области.

Когда противоопухолевый препарат по изобретению получают в форме твердых оральных препаратов, таких как таблетки, порошки, пилюли и тому подобное, примеры приемлемых носителей включают следующие: эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, натрия хлорид, глюкоза, мочевина, крахмал, кальция карбонат, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, метилцеллюлоза, глицерин, натрия альгинат, аравийская камедь и тому подобное; связующие вещества, такие как простые сиропы, жидкая глюкоза, жидкий крахмал, желатиновые растворы, поливиниловый спирт, поливинилэфир, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, вода, этанол, калия фосфат и тому подобное; дезинтеграторы, такие как высушенный крахмал, натрия альгинат, порошкообразный агар, порошкообразный ламинаран, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, эфиры полиоксиэтиленсорбитана жирной кислоты, натрия лаурилсульфат, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и тому подобное; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао, гидрированные масла и тому подобное; усилители абсорбции, такие как натрия лаурилсульфат и тому подобное; увлажнители, такие как глицерин, крахмал и тому подобное; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и тому подобное; лубриканты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошкообразная борная кислота, полиэтиленгликоль и тому подобное; и т.д. Таблетки могут быть при необходимости снабжены общими покрытиями с получением таблеток с сахарным покрытием, таблеток с желатиновым покрытием, таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток с пленочным покрытием, двухслойных таблеток, многослойных таблеток и тому подобное.

В препарате пилюль приемлемые носители включают эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрированные растительные масла, каолин, тальк и тому подобное; связующие вещества, такие как порошкообразная аравийская камедь, порошкообразный трагакант, желатин и тому подобное; дезинтеграторы, такие как порошкообразный ламинаран, агар и тому подобное; и т.д.

Капсулы получают путем смешивания активных ингредиентов с вышеупомянутыми различными носителями и путем заполнения твердых желатиновых капсул, мягких капсул или тому подобное смесью.

В препарате суппозиториев приемлемые носители включают полиэтиленгликоль, масло какао, ланолин, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды, Витепсол (зарегистрированная торговая марка, Dynamite Nobel Inc.), и т.д.

В препарате инъекций приемлемые носители включают разбавители, такие как вода, этиловый спирт, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана жирной кислоты и тому подобное; регуляторы pH, такие как натрия цитрат, натрия ацетат, натрия фосфат и тому подобное; буферы, такие как фосфат калия двузамещенный, фосфат натрия трехзамещенный, натрия гидрофосфат, натрия цитрат и тому подобное; стабилизаторы, такие как натрия пиросульфит, ЭДТА, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота и тому подобное; сахариды, такие как маннит, инозит, мальтоза, сахароза, лактоза и тому подобное, для использования в качестве связующих веществ при лиофилизации; и т.д. В этом случае глюкоза или глицерин могут быть включены в фармацевтический агент в количестве, достаточном для получения изотонического раствора. Распространенные вспомогательные растворители, успокаивающие агенты, местные анестетики и тому подобное могут быть также добавлены в раствор. Подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами путем добавления вышеупомянутых носителей.

Липидные препараты могут принимать форму суспензий на водной или масляной основе, растворов, сиропов или эликсиров, и могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами с применением обычно используемых добавок.

Когда фармацевтический агент получают в форме мазей, например паст, кремов и гелей, приемлемые разбавители включают белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, кремний, бентонит и т.д.

В противоопухолевом препарате по изобретению количество каждого из активных ингредиентов, которыми являются тегафур, гимерацил и отерацил калия, по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и l-OHP, может варьироваться в соответствии с дозированной формой, способом введения, режимом дозирования и тому подобное. Таким образом, количество каждого активного ингредиента является практически не ограниченным и может быть выбрано приемлемым образом. Обычно количество активного ингредиента в каждом фармацевтическом агенте может составлять от примерно 1 до примерно 70% по массе.

Способ введения фармацевтического агента по изобретению практически не ограничен и может быть определен в соответствии с фармацевтической формой, возрастом пациента, полом и другими условиями, тяжестью симптомов пациента и тому подобное. Приемлемые способы введения включают энтеральное, оральное, ректальное, интраоральное, внутриартериальное, внутривенное и трансдермальное введение. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы и тому подобное вводятся орально; инъекции вводятся внутриартериально или внутривенно; суппозитории вводятся интраректально; и мази применяются на кожу, слизистые оболочки рта и тому подобное. Например, в фармацевтическом агенте по изобретению комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия, и фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, может быть введено орально; и фармацевтический агент, содержащий l-OHP в качестве активного ингредиента, может быть введен внутривенно.

Доза каждого из активных ингредиентов по изобретению может быть приемлемо выбрана в соответствии с использованием, возрастом пациента, полом, тяжестью симптомов пациента, другими условиями и тому подобное. Усилитель противоопухолевого эффекта и противоопухолевый препарат по изобретению могут быть введены в разделенных дозах, т.е. от одной до четырех доз в день.

В случае орального введения тегафур может быть введен в дозе от примерно 0,1 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,2 до 40 мг/кг/день, и более предпочтительно от примерно 0,5 до 20 мг/кг/день; гимерацил может быть введен в дозе от примерно 0,02 до 30 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,05 до 12 мг/кг/день, и более предпочтительно от примерно 0,1 до 6 мг/кг/день; отерацил калия может быть введен в дозе от примерно 0,1 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,2 до 40 мг/кг/день, и более предпочтительно от примерно 0,5 до 20 мг/кг/день; по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, может быть введен в дозе от примерно 0,05 до 1000 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,1 до 100 мг/кг/день, и более предпочтительно от примерно 0,2 до 10 мг/кг/день в пересчете на количество фолиновой кислоты; и l-OHP может быть введен в дозе от примерно 0,08 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,15 до 80 мг/кг/день, и более предпочтительно от примерно 0,4 до 40 мг/кг/день.

В случае инъекции обычно суточная доза комбинированного лекарственного средства для взрослого может составлять от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, когда вычисляется как количество тегафура; суточная доза для взрослого по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, может составлять от примерно 0,05 до примерно 1000 мг/кг, когда вычисляется как количество фолиновой кислоты; и суточная доза l-OHP для взрослого может составлять от 0,08 до примерно 200 мг/кг. Инъекция может быть разведена при необходимости физиологическим раствором или 5% водным раствором глюкозы, и постепенно вводиться в течение 5 минут или более.

В случае суппозитория обычно суточная доза комбинированного лекарственного средства для взрослого может составлять от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, когда вычисляется как количество тегафура; суточная доза для взрослого по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, может составлять от примерно 0,05 до примерно 1000 мг/кг, когда вычисляется как количество фолиновой кислоты; и суточная доза l-OHP для взрослого может составлять от 0,08 до примерно 200 мг/кг. Суппозиторий может быть введен один или два раза в день с интервалом от 6 до 12 часов путем введения в прямую кишку.

Например, l-OHP может быть введен путем внутривенной капельной инфузии в дозе 85 мг/м2 один раз в день; и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, могут быть орально введены в дозе 40 мг/кг/2 раза в день (в пересчете на количество тегафура) и дозе 25 мг/масса тела/2 раза в день, соответственно, от одного дня до одной недели.

Типы злокачественных опухолей, которые можно лечить путем введения фармацевтического агента по изобретению, не ограничены, это касается действующего начала, т.е. 5-FU, который реагирует с ними. Примеры таких злокачественных опухолей включают рак головы и шеи, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря/желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак матки, рак глотки, рак пищевода, рак почки, рак яичника и т.д. В частности, можно предполагать, что фармацевтический агент по изобретению будет высокоэффективен против рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака молочной железы, рака пищевода, рака желудка, рака головы и шеи, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака желчного пузыря/желчных протоков. Кроме того, можно предполагать, что фармацевтический агент будет высокоэффективен против типичных резистентных к лекарственным средствам опухолей и опухолей, которые начинают становиться резистентными к лекарственным средствам.

Полезные эффекты изобретения

Противоопухолевый препарат, набор, способ лечения рака и тому подобное по изобретению могут обеспечить противоопухолевые эффекты, превосходящие таковые трехлекарственной комбинации тегафура, гимерацила и отерацила калия, которая является известным противоопухолевым препаратом, или фармацевтического агента, содержащего один l-OHP, без увеличения токсичности (в частности, желудочно-кишечной или костномозговой токсичности). Кроме того, противоопухолевые эффекты, полученные по изобретению, превосходят таковые, полученные посредством стандартных терапий для лечения рака толстой кишки. Более того, ожидается, что противоопухолевый препарат, набор, способ лечения рака и тому подобное по изобретению обеспечат превосходное усиление противоопухолевого эффекта и противоопухолевые эффекты против резистентных к 5-FU опухолей или опухолей с множественной лекарственной резистентностью.

Описание вариантов осуществления по изобретению

Настоящее изобретение будет описано более детально ниже со ссылками на Примеры; однако изобретение не ограничено этими Примерами.

Примеры

Не леченым химиотерапией пациентам (люди) с распространенным раком и/или рецидивом колоректальных раков орально вводили 40 мг/м2 TS-1 (в пересчете на количество тегафура) и 25 мг/масса тела кальция фолината одновременно два раза в день после завтрака и обеда в течение одной недели с последующим периодом отдыха одна неделя; в день 1 введения 85 мг/м2 l-OHP вводили одновременно с TS-1 путем внутривенной капельной инфузии в течение 2 часов. Учитывая эту схему как один цикл, клинические исследования проводили на шести субъектах (мужчины: 4, женщины: 2) путем повторения этого цикла.

В результате противоопухолевые эффекты были такие, что шесть субъектов достигли частичной ремиссии (PR) с крайне высокой частотой положительного клинического ответа, т.е. 100%. Время до констатации отсутствия эффекта лечения (TTF) составило 194 дня и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) составила 238 дней; даже спустя примерно полтора года от начала лечения пять из шести субъектов оставались в живых, и общая выживаемость пока не была достигнута. Было сообщено, что комбинированная терапия TS-1 и l-OHP обеспечивает частоту положительного клинического ответа 50% и выживаемость без прогрессирования заболевания 196 дней (6,4 месяца), и что комбинированная терапия TS-1 и кальция фолината обеспечивает частоту положительного клинического ответа 57% и выживаемость без прогрессирования заболевания 6,7 месяца. Поэтому комбинированная терапия этого Примера достигла результатов, превосходящих таковые любой из этих комбинированных терапий (British Journal of Cancer, Vol. 98, 1034-1038, 2008, ASCO Annual Meeting 2007).

TTF, PFS и общая выживаемость являются конечными точками, которые стандартно используются в клинических исследованиях в области опухолей, и имеют такие же определения, как стандартно используемые.

TTF определяется в данном описании как период времени, измеренный от первоначального даты введения до ближайшей нижеследующей даты: даты диагностики прогрессирующего заболевания (PD); даты окончания клинического исследования; или даты смерти пациента, если пациент умер до даты окончания клинического исследования.

PFS определяется как период времени, измеренный от даты регистрации до диагностики PD. Если пациент умер до диагностирования симптомов как PD, дата смерти определяется датой диагностики PD.

В любом из вышеупомянутых случаев если другое лечение рака (такое как противоопухолевое лекарственное лечение и лучевая терапия) проводили по другой причине, чем PD, используется дата, в которую проводили лечение. Если проводили лучевую хирургию, используется дата рецидива.

Общая выживаемость определяется как период времени, измеренный от даты регистрации до даты смерти.

В первые два цикла, т.е. период оценивания дозолимитирующей токсичности, побочные эффекты наблюдали только у субъекта с диареей и гипертензией на стадии 3. На протяжении всех циклов лечения основными побочными эффектами были только диарея (два субъекта), анорексия (два субъекта), тошнота (один субъект), периферическая нейропатия (один субъект), гипертензия (один субъект) и повышение [уровня] амилазы (один субъект) на стадии 3 или 4. Поэтому побочные эффекты были на допустимом уровне.

В настоящий момент среднее число циклов лечения достигает 12 (диапазон: 6-34), показывая, что повторное введение может быть далее продолжено и что это исследование может быть проведено без проблем даже с учетом побочных эффектов.

Результаты тестирования, представленные выше, показывают, что комбинированная терапия комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия, кальция фолината и l-OHP значимо увеличивает противоопухолевую активность по сравнению с индивидуальным использованием комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия или стандартных химиотерапий рака толстой кишки без значимого увеличения побочных эффектов. Следовательно, доказано, что комбинированная терапия по изобретению является крайне эффективной.

Экспериментальные данные

Усиленный эффект комбинированного применения средств S-1/LV/l-OHP был подтвержден с использованием голых мышей, которым подкожно имплантирована линия клеток KM20C колоректального рака человека.

Линия клеток KM20C колоректального рака человека была подкожно имплантирована самцам голых мышей BALB/с. Через несколько дней после имплантации измеряли параметры опухоли штангенциркулем с цифровой индикацией, вычисляли объем опухоли (TV) по следующей формуле (i):

TV (мм3)=(длинный диаметр) × (короткий диаметр) × (короткий диаметр) /2 -------- (i)

Затем восемь мышей распределяли со стратификацией в контрольную группу и группы введения каждого средства (S-1, LV, l-ОНР и S-1/LV/l-OHP) так, чтобы средний объем опухоли в группах был одинаков. День распределения по группам был установлен как День 0.

В каждой группе введения S-1 вводили перорально в Дни 1-7 и 15-21 в дозе 6,9 мг/кг/день, LV вводили перорально в Дни 1-7 и 15-21 в дозе 10 мг/кг/день и l-OHP вводили внутривенно в хвост в Дни 1 и 15 в дозе 8,3 мг/кг/день. Никакого введения не проводилось для контрольной группы.

На момент оценки (День 29) объем опухоли каждой мыши вычисляли по вышеприведенной формуле (i) и вычисляли относительный объем опухоли (RTV) каждой мыши по следующей формуле (ii):

RTV=(TV на момент оценки) / (TV на момент распределения по группам) ------- (ii)

Используя средние относительные объемы опухоли контрольной группы и групп введения, вычисляли степень сохранения объема опухоли (T/C, %) для каждой группы введения по следующей формуле (iii):

T/C (%)=(средний RTV группы введения) / (средний RTV контрольной группы) × 100 --------- (iii)

Затем T/C, для случая, когда три средства использовались в комбинации, ожидаемая от противоопухолевого эффекта каждого средства (ожидаемая T/C, %) была вычислена путем умножения T/C значений отдельных групп введения.

Кроме того, измеряли вес тела каждой мыши на момент оценки и на момент распределения по группам и вычисляли среднее изменение веса тела в каждой группе для оценки токсичности в каждой группе.

Результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1
Лек. средство Доза (мг/кг /день) Лечение T/C (%) Ожидаемая T/C (%)
S-1 6,9 День 1-7, 15-21, п.о. 69, 3% ---
LV 10 День 1-7, 15-21, п.о. 107,0% ---
l-ОНР 8,3 День 1,15 в/в 83,9% ---
S-1+LV+l-OHP 6,9+10+8,3 День 1-7, 15-21 п.о.(S-1, LV) День 1, 15 в/в (l-ОНР) 38,6% 62,2%

В группе комбинированного введения ожидаемая T/C составляла 62,2%, тогда как действительная T/C составляла 38,6%. Таким образом, опухоль в группе комбинированного введения сокращалась значительнее, чем ожидалось. Кроме того, среднее изменение веса тела в группе комбинированного введения составляло -10% или меньше, указывая, что токсичность была достаточно приемлемой. Эти результаты подтверждают, что комбинированное применение S-1, LV и l-OHP проявляет замечательный синергетический эффект, который превышает сумму отдельных противоопухолевых активностей индивидуальных средств.

1. Противоопухолевый препарат, включающий комбинацию (1) комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия, (2) по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II).

2. Противоопухолевый препарат по п.1, который находится в фармацевтической форме, включающей множество фармацевтических агентов, причем каждый содержит один или желательную комбинацию активных ингредиентов (1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия, (2) по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II); или в фармацевтической форме, включающей единственный фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты.

3. Противоопухолевый препарат по п.2, который находится в фармацевтической форме, включающей (1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия, (2) фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и (3) фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в качестве активного ингредиента.

4. Противоопухолевый препарат по п.1, который находится в фармацевтической форме, включающей (1) фармацевтический агент, содержащий в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей; и (2) фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в качестве активного ингредиента.

5. Противоопухолевый препарат по п.1, где комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном отношении 1:0,4:1.

6. Противоопухолевый препарат по п.1, где пропорции активных ингредиентов являются такими, что на моль тегафура пропорция гимерацила составляет 0,1-5 моль; пропорция отерацила калия составляет 0,1-5 моль; пропорция по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет 0,01-10 моль; и пропорция цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) составляет 0,1-5 моль.

7. Противоопухолевый препарат по п.6, где молярное отношение активных ингредиентов является таким, что тегафур/гимерацил/отерацил калия/по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей/цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II)=1:0,4:1: 0,01-10:0,1-5.

8. Противоопухолевый препарат по п.1, где комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся орально; и фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в качестве активного ингредиента, вводится внутривенно, внутримышечно или подкожно.

9. Противоопухолевый препарат по п.1, где противоопухолевый препарат вводится таким образом, что доза тегафура комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия составляет 40 мг/м2/2 раза в день; доза по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет 25 мг/масса тела/2 раза в день; и доза цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) составляет 85 мг/м2.

10. Противоопухолевый препарат по п.1, где цис-оксалат (1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) вводится путем внутривенной капельной инфузии, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся орально; и где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) водится в дозе 85 мг/м2 один раз в день, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся в дозах 40 мг/м2/2 раза в день (в пересчете на количество тегафура) и 25 мг/масса тела /2 раза в день, соответственно, от одного дня до одной недели.

11. Противоопухолевый препарат по п.1, где противоопухолевый препарат представляет собой набор, включающий:
1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия; 2) фармацевтический агент, содержащий по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей; и 3) фармацевтический агент, содержащий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II).

12. Набор для лечения рака у млекопитающего, включающий комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающего, включающий: а) противоопухолевую композицию, содержащую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и отерацил калия в количестве, эффективном для уменьшения побочных эффектов; б) композицию, содержащую по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и в) композицию, содержащую цис-оксалат(1R, 2R-диаминоциклогексан)платины (II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

13. Набор по пункту 12, где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) вводится путем внутривенной капельной инфузии, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся орально, и где цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) водится в дозе 85 мг/м2 один раз в день, и комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия и по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, вводятся в дозах 40 мг/м2/два раза в день (в пересчете на количество тегафура) и 25 мг/масса тела/2 раза в день соответственно от одного дня до одной недели.

14. Способ лечения рака, включающий совместное введение млекопитающему (1) комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве, (2) по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов, и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.

15. Способ лечения рака по п.14, где комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном отношении 1:0,4:1.

16. Способ лечения рака по п.14, где пропорции активных ингредиентов являются такими, что на моль тегафура пропорция гимерацила составляет 0,1-5 моль, пропорция отерацила калия составляет 0,1-5 моль, пропорция по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, составляет 0,01-10 моль, и пропорция цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) составляет 0,1-5 моль.

17. Способ лечения рака по п.16, где молярное отношение активных ингредиентов является таким, что тегафур/гимерацил/отерацил калия/по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей/цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II)=1:0,4:1: 0,01-10:0,1-5.

18. Применение по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) для изготовления противоопухолевого препарата, имеющего усиленные противоопухолевые эффекты, в производстве противоопухолевого препарата, содержащего терапевтически эффективное количество комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия.

19. Применение по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) для изготовления усиливающего противоопухолевый эффект потенциирующего средства, которое усиливает противоопухолевые эффекты противоопухолевого препарата, содержащего терапевтически эффективное количество комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия.

20. Композиция, применяемая для лечения рака, включающая (1) комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия в терапевтически эффективном количестве; (2) по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и фармакологически приемлемых ее солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов; и (3) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) в количестве, эффективном для усиления противоопухолевых эффектов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противораковое химиотерапевтическое средство, содержащее в комбинации производное холестанола, представленное формулой (1), где G представляет собой GlcNAc-Gal- или GlcNAc-, или его циклодекстриновое соединение включения и иринотекан.

Применение соединения (S)-2-(3-аминопропил)-5-(2,5-дифторфенил)-N-метокси-N-метил-2-фенил-1,3,4-тиадиазол-3(2Н)-карбоксамида в максимально переносимой дозе для интенсификации после ее введения процесса апоптоза клеток у пациента, имеющего патогенные клетки в состоянии задержки в митозе, индуцированной этим же соединением.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предупреждения метастазов раковых клеток и способ лечения рака с помощью введения эффективного количества соединения, являющегося производным фенилсульфаминовой кислоты, либо комбинации соединения, являющегося производным фенилсульфаминовой кислоты, и химиотерапевтического агента.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости.

Изобретение относится к кристаллической форме 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, которая может оказаться эффективной при лечении аномального роста клеток.

Изобретение относится к новому противоопухолевому средству, представляющему собой 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидин общей формулы I, указанной ниже. Средство может быть использовано для адъювантной противоопухолевой иммунотерапии.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения композиции для стимуляции иммунной системы. Для этого композиция содержит: первый экстракт из источников иммунных модуляторов, содержащий экстракт молозива или яиц и имеющий верхний предел молекулярной массы 10000 Да, где первый экстракт содержит фактор переноса и нанофракцию иммуномодулирующих молекул, обладающих молекулярными массами 3000 Да или менее; и второй экстракт из источника иммунных модуляторов, содержащий экстракт молозива или яиц и имеющий верхний предел молекулярной массы 3000 Да, где второй экстракт не содержит фактор переноса, но содержит нанофракцию иммуномодулирующих молекул, обладающих молекулярными массами 3000 Да или менее.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к конъюгатам RGD-бактриохлорофилл, которые направляются в некротические домены опухоли и накапливаются в них значительно дольше, чем в ненекротических доменах, для применения в минимально инвазивной нацеленной на опухоль визуализации, нацеленной на опухоль фотодинамической терапии и/или интерактивного прогнозирования некротических опухолей.

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложено IL-1β-связывающее антитело или его IL-1β-связывающий фрагмент, включающее вариабельную область тяжелой цепи и легкой цепи.

Предложены: композиция для лечения рака, включающая (а) конъюгат, содержащий (i) полипетидный вектор, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97); и (ii) паклитаксел или аналог паклитаксела, конъюгированные с указанным полипетидом; (б) необязательный агент, регулирующий тоничность; (в) буферный агент; (г) наполнитель; (д) полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты; и (е) 0,01-8% DMSO (варианты), способы ее получения (варианты), способ лечения рака, контейнер, содержащий указанную композицию и набор, включающий контейнер с данной композицией.
Настоящее изобретение относится к наружному средству для лечения ран, загрязненных микрофлорой. Указанное средство содержит 0,1-0,2% лидокаина гидрохлорида, 30-36% тромболизина, 0,25-0,5% метронидазола, 0,3-0,45% клиндамицина, 0,45-0,6% рифампицина, 10% масла оливкового, 1,5-2,0% масла облепихового, 5,1% крахмала и воду серебряную.

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается нового биологически активного 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, проявляющего активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превосходя препараты сравнения бупивакаин и ропивакаин при равной или меньшей токсичности.

Изобретение относится к композиции аналога рапамицина для иммуномодуляции и антипролиферации, которая включает кристаллическую форму аналога рапамицина, имеющего, по меньшей мере, одну из следующих структур: и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиологии и космической медицине. .

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R2=атом водорода или метил; R3=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, 3-фенилаллила.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, к созданию ранозаживляющей мази. .

Изобретение относится к набору для сенсибилизации клеток рака легких к цисплатину. Заявленный набор включает первую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество метаарсенита натрия, и вторую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество цисплатина.
Наверх