Жирные кислоты и глицериды со средней длиной цепи в качестве нефропротективных средств

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения пациентов с нарушенной функцией почек. Заявлены способ нефропротекции и способ снижения уровня креатинина в сыворотке крови нуждающегося в этом млекопитающего. Млекопитающему вводят по крайней мере одно соединение, описываемое формулой I, или по крайней мере одно соединение, описываемое формулой II, или их комбинаций

где

R₁ означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С7-С11 алкильную группу; A и B независимо представляют собой водород или ; и X представляет собой гидроксильную группу, окси-анион с одно- или двухвалентным противоионом металла или алкоксигруппу с линейным или разветвленным С1-С4 алкильным остатком. Использование заявленной группы изобретений эффективно при лечении пациента с нарушенной функцией почек, связанной с фиброзом, и для снижения уровня креатинина. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 14 ил., 4 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 60/985094, поданной 2 ноября 2007 г.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к защите от развития почечной недостаточности при хронических заболеваниях почек. Указанная защита включает лечение заболеваний почек, связанных с нефрэктомией, фиброзом почек, гломерулосклерозом и терминальной стадией почечной недостаточности. Указанная защита также включает защиту почек от цитотоксических средств, используемых при химиотерапии, аутоиммунных заболеваниях или трансплантации. Кроме того, указанная защита включает лечение прогрессирующей почечной недостаточности, связанной с гипертензией, инфарктом, опухолями, сахарным диабетом, аутоиммунной реакцией или воспалительным процессом. Настоящее изобретение также относится к снижению токсичного действия лекарственных средств (например, антибиотиков, обезболивающих средств) на почки. В частности, настоящее изобретение относится к использованию жирных кислот со средней длиной цепи, таких как каприновая, каприловая кислоты, их солей, триглицеридов, моно- и диглицеридов либо других аналогов в качестве нефропротективных средств.

Предпосылки создания изобретения

Почка представляет собой сложно устроенный орган, предназначенный для осуществления ряда важных функций: например, выделения отходов метаболизма, регуляции содержания воды и солей в организме, поддержания соответствующего кислотного баланса, а также секреции различных гормонов и физиологически активных веществ. Заболевания почек так же сложны, как и их строение, однако их изучение можно облегчить, если классифицировать указанные заболевания по принципу действия на четыре основных морфологических компонента, т.е. клубочки, канальцы, интерстициальную ткань и кровеносные сосуды. Целесообразность такого традиционного подхода можно объяснить тем, что ранние проявления болезней, действующих на каждый из этих компонентов, как правило, специфичны. Кроме того, оказалось, что некоторые компоненты более уязвимы при специфических формах поражений почек. Например, заболевания клубочков обычно опосредованы иммунологически, в то время как расстройства канальцев и интерстициальной ткани, вероятно, вызываются токсическими или инфекционными агентами.

Несмотря на это, некоторые нарушения затрагивают более чем один структурный компонент. Кроме того, поскольку почечные структуры анатомически связаны, повреждение одной из них почти всегда оказывает вторичное воздействие на другие. Так, тяжелое повреждение клубочков ослабляет поток через околоканальцевую сосудистую систему; с другой стороны, разрушение канальцев из-за повышения внутриклубочкового давления может вызвать атрофию клубочков. Таким образом, независимо от происхождения, развитие всех форм хронических заболеваний почек приводит, в конечном счете, к разрушению всех четырех компонентов почек, в результате чего развивается хроническая почечная недостаточность и состояние, которое называют "терминальной стадией сморщивания почек" (Cotran et al., Basic Pathology, Sixth Edition, 1997).

Химиотерапия и иммуносупрессивная терапия характеризуются использованием таких цитотоксических средств или иммунодепрессантов, неограничивающие примеры которых включают циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, топотекан, иринотекан, таксотер, таксол, 5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин или хлорамбуцил, а также циклоспорин А, такролимус, рапамицин или кортикостероиды для лечения больных раком или подавления отторжения тканей у больных после трансплантации. Несмотря на свою эффективность, эти средства являются неспецифическими и, особенно в больших дозах, токсичными для нормальных и быстро делящихся клеток. Более того, их использование может быть ограничено присущими им неблагоприятными свойствами, среди которых острая миелосупрессия, нефротоксичность, кардиотоксичность, нейротоксичность, токсическое действие на желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь и легкие, которые могут привести к ухудшению состояния пациента на длительный срок.

При аутоиммунных заболеваниях, таких как сахарный диабет, почки страдают от нарушений и поражений тканей в первую очередь. Встречаются три важнейших типа нарушений: (1) поражение клубочков; (2) поражения сосудов почек, главным образом артериолосклероз; и (3) пиелонефрит, включая некротизирующий папиллит. Нефрэктомия, или удаление почки, также может привести к дисфункции почек. Нефрэктомия показана пациентам с раком почки (т.е. почечноклеточным раком); поликистозом почек, при котором здоровая ткань замещается опухолеподобными структурами; и тяжелыми инфекциями почек. Она также используется для удаления здоровой почки у донора с целью трансплантации почки. Поскольку почка отвечает за фильтрацию отходов и жидкости из кровотока, функционирование почек жизненно важно. Кандидаты на нефрэктомию, страдающие от тяжелых заболеваний почек, рака или инфекции, обычно имеют мало шансов на излечение без этой процедуры. Однако в случае прекращения функционирования оставшейся почки пациент для поддержания жизни нуждается в постоянном диализе крови или трансплантации здоровой почки. Таким образом, существует необходимость в безопасных лекарственных средствах, которые могут быть назначены пациентам с заболеваниями почек для поддержания здорового состояния почек или их защиты от деградации до уровня, при котором прекращается функционирование почки.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение удовлетворяет потребность в нефропротективных средствах путем создания нового способа защиты почек у млекопитающих, включая человека, нуждающихся в подобном лечении. Настоящее изобретение также предусматривает новый способ лечения нефротоксических эффектов химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и терапии кортикостероидами и любых других состояний, когда защита почек может иметь терапевтическое значение.

В соответствии с этим способом композицию, содержащую эффективное количество одного или более соединений, таких как каприновая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота или их соли с металлами (например, натрием, калием, кальцием, магнием), или их триглицериды, или их моно- или диглицериды, в фармацевтически приемлемом носителе вводят млекопитающему, в частности человеку, с целью существенного усиления защиты почек или одиночной здоровой почки.

Соответственно, задача настоящего изобретения заключается в создании композиций с использованием эффективного количества одного или более соединений, таких как каприновая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота или их соли с металлами (например, натрием, калием, кальцием, магнием), или их триглицериды, или их моно- или диглицериды, для получения хемопротективной или иммунодепрессивной, или противовоспалительной, или антибиотической, или анальгетической фармацевтической композиции в виде отдельного средства или комбинации двух или более средств с лекарственными препаратами, вызывающими нефротоксический эффект, или без них.

Другая задача настоящего изобретения относится к применению каприновой кислоты, каприловой кислоты, лауриновой кислоты или их натриевых солей, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов в качестве средств для предотвращения или защиты от токсического действия лекарственных препаратов, включающего, без ограничения, кардиотоксичность, нейротоксичность, токсическое действие на желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь и легкие.

Другая задача настоящего изобретения заключается в создании способа защиты или предупреждения, эффективного для химической защиты млекопитающих, включая человека.

Другой задачей настоящего изобретения является создание эффективного способа повышения эффективности химиотерапии и лучевой терапии у млекопитающих, включая человека.

Другой задачей изобретения является создание способов, способствующих использованию большего количества обычных доз или даже увеличения дозы химиотерапевтических композиций, необходимых для достижения лучшего лечебного эффекта, при условии предотвращения усиления побочных эффектов, включающих, без ограничения, нефротоксичность, кардиотоксичность и нейротоксичность.

Наконец, еще одной задачей настоящего изобретения является создание способа, неблагоприятное воздействие которого на реципиента минимально или отсутствует. Млекопитающие, включая человека, могут быть выбраны из нуждающихся в лечении, но еще не получивших его.

Эти и другие задачи, особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из рассмотрения подробного описания представленных вариантов осуществления и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показано влияние каприновокислого натрия на концентрацию креатинина в сыворотке крыс (Nx) после нефрэктомии.

На фигуре 2 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на концентрацию креатинина в сыворотке крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием.

На фигуре 3 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на скорость клубочковой фильтрации (клиренс креатинина) у крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием.

На фигуре 4 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на концентрацию креатинина в моче крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием. Значение P для концентрации креатинина в моче на 42-е сутки по сравнению с 21 сутками: p для каприновокислого натрия=0,0002.

На фигуре 5 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на концентрацию креатинина в сыворотке крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием.

На фигуре 6 показаны гистологические микроснимки (40X) контрольной группы крыс и группы крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием.

На фигуре 7 показаны гистологические микроснимки (400X) контрольной группы крыс и группы крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием.

На фигуре 8 показано кардиопротективное действие каприновокислого натрия на кровяное давление у крыс (Nx) после нефрэктомии и лечения каприновокислым натрием.

На фигуре 9 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на повышение концентрации креатинина в сыворотке, вызванное доксорубицином (DOX) у мышей.

На фигуре 10 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на концентрацию мочевины в сыворотке, вызванное доксорубицином (DOX) у мышей.

На фигуре 11 показано нефропротективное действие каприновокислого натрия на гистологические повреждения почек (канальцев), вызванные доксорубицином (DOX) у мышей.

На фигуре 12 показаны гистологические микроснимки (400X) контрольной группы мышей и группы мышей после лечения каприновокислым натрием в рамках модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином.

На фигуре 13 показано нефропротективное действие трикаприна на гистологические повреждения почек (канальцев), вызванные доксорубицином (DOX) у мышей.

На фигуре 14 показаны гистологические микроснимки (400X) контрольной группы мышей и группы мышей после лечения трикаприном в рамках модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином.

Подробное описание конкретных вариантов осуществления

Почечная недостаточность ассоциирована с одним или более заболеваниями, связанными с нефрэктомией, фиброзом почек, гломерулосклерозом, терминальной стадией почечной недостаточности, наблюдаемой при гипертензии, инфаркте, опухолях, сахарном диабете, а также аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, или их комбинацией. Цитотоксические лекарственные средства, используемые при химиотерапии, иммунодепрессанты и противовоспалительные (например, стероидные и нестероидные) лекарственные средства, используемые при трансплантации или аутоиммунных заболеваниях, антибиотики или обезболивающие средства также обладают нефротоксичностью. Следовательно, они могут оказывать существенное неблагоприятное воздействие на пациента.

Настоящее изобретение относится к способу защиты системы почек и может быть применено в отношении сердечно-сосудистой и нервной системы. У пациента с хроническим заболеванием может иметь место поражение многих органов; например, пациент с сахарным диабетом при терапии статинами нуждается в нефропротективных мероприятиях, направленных против поражения почек, кардиопротективных - против кардиальных поражений и нейропротективных - против повреждений нервной системы. Современные способы или варианты лечения включают органопротективную терапию, а также протективные мероприятия, которые направлены на коррекцию дисфункции многих органов одновременно. Органопротективные мероприятия, такие как нефро-, кардио- или нейропротективные, сосредоточены на отдельном органе. Некоторые органопротективные мероприятия оказывают протективное действие также и на другие органы. Например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE) оказывают протективное действие на почки и в то же время проявляют кардиальное и мозговое протективное действие. В этом случае органопротективные мероприятия охватывают область комплексных органов или мультиорганной защиты. Суть проблемы состоит в установлении общих особенностей почки, мозга и сердца для объяснения сходного характера поражений, которые позволяют использовать общие терапевтические протективные мероприятия. Например, гипертензия одновременно охватывает почки, сердце и мозг. Использование ингибиторов ACE и блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывает комплексное нефро-, кардио- и нейропротективное действие. Повреждения, имеющие вторичный характер при артериосклерозе, а также воспалительных заболеваниях, влияют на эндотелий сосудов. Использование статинов влияет на профиль липидов (главным образом холестерина) и, следовательно, на их действие на коронарный, ренальный и церебральный кровоток. Аналогично, сулодексид оказывает протективное действие на эндотелий сосудов путем коррекции гликозаминогликанов. Изменения метаболизма глюкозы также влияют на липидный обмен. Пониженное потребление белка также влияет на защиту почек (J. Vet. Med. Sci. 69: 247-253, 2007). Ингибиторы циклооксигеназы-2 также ассоциированы с умеренным нефропротективным действием у крыс с диабетом и нефрэктомией одной почки; эти эффекты не зависят от регуляции обмена и кровяного давления (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 34: 36-41, 2007). Считается, что антагонисты рецепторов эндотелина A также воздействуют на прогрессирующую дисфункцию почек (Hypertension 31: 995-1001, 1998), снижая экспрессию факторов роста и коллагена и повышая активность металлопротеиназы-2 в почках (J. Cardiovasc. Pharmacol. 39: 892-900, 2002). Профилактическое назначение теофиллина в виде внутривенных ударных доз и пероральной поддержки может сохранить функции почек по показателю скорости клубочковой фильтрации у пациентов на фоне терапии цисплатином (J. Am. Soc. Nephrol. 16: 452-458, 2005). Изофлавоны сои, такие как генистеин, являются антагонистами сигнальной системы через рецепторы трансформирующего фактора роста TGF-β в мезангиальных клетках, которая также может обладать нефропротективным потенциалом (Medical Hypothesis 66: 1093-1114, 2006). Гамма-аминомасляная кислота (GABA, ГАМК) также сглаживает дисфункцию почек путем регуляции кровяного давления и липидного профиля, а также подавляет окислительный стресс, вызванный нефрэктомией (J. Pharm. Pharmacol. 58: 1515-1525, 2006). Гипоксия, имеющая вторичный характер при анемии, сопровождающей развитую хроническую почечную недостаточность, одновременно оказывает поражающее действие на сердце и мозг. Коррекция анемии при хронических заболеваниях почек с помощью нефропротективных мероприятий, включающих лечение препаратами железа, фолиевой кислотой и эритропоэтином, оказывает воздействие на почки путем повышения сниженного уровня эритропоэтина и усиления его функций. Однако эти мероприятия также оказывают влияние на сердце путем лечения сердечных заболеваний, сопровождаемых поражением почек и головного мозга. Существуют также особенности, ограничивающие использование эритропоэтина, такие как его доступность, токсичность и эффективность. Однако до сих пор существует необходимость в разработке средств, позволяющих остановить развитие болезни на длительный срок. Ввиду сложности патогенеза заболеваний почек, следующим шагом для предотвращения их развития, несомненно, должно быть использование комбинированного медикаментозного лечения с минимальными побочными эффектами.

Среднецепочечные триглицериды (СЦТ) могут быть получены путем этерификации глицерина жирными кислотами с длиной углеродной цепи, равной 8 (C8, октановая или каприловая кислота) или 10 (C10, декановая или каприновая кислота). СЦТ обычно представляют собой смесь эфиров глицерина и жирных кислот C8 и C10; однако СЦТ также могут содержать небольшие количества (по 2±1%) эфиров глицерина и жирных кислот C6 (гексановая или капроновая кислота) и C12 (додекановая или лауриновая кислота). Длинноцепочечные триглицериды (LCT, ДЦТ), с другой стороны, состоят из глицерина, этерифицированного жирными кислотами с длиной углеродной цепи свыше 12. Типичные жирные кислоты, присутствующие в ДЦТ, включают пальмитиновую (C16) и стеариновую (C18) кислоты. В противоположность СЦТ, ДЦТ являются исходным компонентом пищевых (диетических) жиров. Фактически, биологические свойства СЦТ и ДЦТ существенно различаются. Некоторые из физиологических различий между СЦТ и ДЦТ описаны в публикации Harrison's Principles of Internal Medicine, 8^th Edition, 1520-1521 (1977); 15^th Edition, 1668-1669 (2001). Например, СЦТ, в отличие от ДЦТ, не требуют гидролиза панкреатической липазой, поскольку могут поглощаться клетками кишечного эпителия.

СЦТ и входящие в их состав среднецепочечные жирные кислоты являются нетоксичными веществами, используемыми в пищевой и фармацевтической промышленности. Например, Traul et al. (Food Chem. Toxicol. 38:79-98, 2000) установили, что возможности применения СЦТ в качестве пищевых средств и нутрицевтиков непрерывно растут, поскольку СЦТ имеют ряд преимуществ по сравнению с ДЦТ. СЦТ также используются, в первую очередь, в качестве эмульгаторов в различных фармацевтических препаратах для лечения людей и животных и в косметике. Такое применение основано на ряде токсикологических исследований, которые подтвердили безопасность СЦТ. Например, отмечается, что клиническими испытаниями подтверждена безопасность пищевого потребления СЦТ человеком до уровня 1 г/кг. Жирные кислоты C8 и C10 обладают аналогичным показателем безопасности и применяются аналогично. Например, в The Merck Index, 11^th Edition, 266 (1989) сообщается, что для каприловой кислоты установлено значение LD₅₀ (при пероральном введении крысам) =10,08 г/кг, что по существу означает отсутствие токсичности. Фактически, согласно части 184 Свода федеральных постановлений (CFR), Управление по контролю качества продовольствия и медикаментов США (FDA) присвоило каприловой кислоте категорию GRAS (общепризнано безопасным). Аналогично, согласно части 172 (CFR) свободные жирные кислоты (например, каприновая, каприловая) и их соли металлов признаны безопасными добавками для использования в пищевых продуктах. Как отмечено Dimitrijevic et al. (J. Pharm. Pharmacol. 53: 149-154, 2001), каприновая кислота (натриевая соль) одобрена для использования человеком в Японии и Швеции в качестве усилителя абсорбции в лекарственных препаратах, назначаемых ректально. Патент США 4602040 (1986) описывает использование СЦТ в качестве фармацевтического эксципиента. Более поздний документ WO 01/97799 описывает использование среднецепочечных жирных кислот, в частности, каприловой и каприновой кислот, в качестве противомикробных средств.

До получения неожиданных результатов, представленных в данном документе, эффективность таких среднецепочечных жирных кислот, как каприловая кислота, каприновая кислота, или их металлических солей, или их моно-, ди- и триглицеридов (СЦТ) для нефропротективных целей была неизвестна. Как описано в данном документе, СЦТ могут включать триглицериды жирных кислот C8 (каприловой), C10 (каприновой) и C12 (лауриновой), на которых основана активность, проявляющая нефропротективный характер. Фактически это открытие оказалось абсолютно неожиданным, поскольку в литературе имелось очень мало сообщений касательно неоднозначного действия ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот или триглицеридов в отношении нефропротективной активности. Более того, до сих пор остается дискуссионным влияние незаменимых жирных кислот и триглицеридов в качестве причины развития хронической почечной недостаточности. Эффективность жирных кислот или диеты при лечении хронической почечной недостаточности спорна. Результаты использования четырех диет, содержащих различные концентрации триглицеридов и незаменимых жирных кислот, на крысах, нефрэктомизированных на 5/6, не выявили значимых различий в частоте выживания, уровнях протеинурии, мочевины и креатинина, так же как и в гистологических данных в различных группах (Nephron 38: 233-237, 1984). Состав пищевых полиненасыщенных жирных кислот (PUFA, ПНЖК) изменяет ход индуцированной почечной недостаточности у крыс (Prostaglandins 32: 21 1-219, 1986; J. Am. Soc. Nepthrol. 1: 1343-1353, 1991; Metabolism 41: 382-389, 1992; Kidney Intl. 32: 700-709, 1987). В некоторых лабораторных исследованиях (Prostaglandins 32: 211-219, 1986; J. Am. Soc. Nepthrol. 1: 1343-1353, 1991) пищевые добавки с (n=3) ПНЖК оказывали нефропротективное действие; однако в других (Metabolism 41: 382-389, 1992; Kidney Intl. 32: 700-709, 1987) добавки ПНЖК ассоциировались с ухудшением хода гломерулосклероза и/или снижением скорости клубочковой фильтрации. Результаты исследований на людях столь же противоречивы и включают сообщения как о полезном действии (N. Engl. J. Med. 331: 1194-1199, 1994), так и об отсутствии эффекта (Kidney Intl. 44: 75-86, 1993). Таким образом, из уровня техники неизвестно о наличии нефропротективной активности у среднецепочечных жирных кислот, их триглицеридов или солей металлов.

Настоящее изобретение относится к использованию среднецепочечных жирных кислот, или их солей металлов, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов в качестве нефропротективных средств. В зависимости от медицинской необходимости, среднецепочечные жирные кислоты или их соли металлов, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды вводят до, во время и/или после лечения с целью защиты почек или других органов, или отсрочки дисфункции почек. Кроме того, возможно использование комбинации среднецепочечных жирных кислот совместно с их солями металлов, или их триглицеридами, или их моно- или диглицеридами при многоточечной технике по отношению к лечению другими нефропротективными средствами. Альтернативно, можно вводить нефропротективные соединения до, во время и/или после лечения с применением химиотерапии, лучевой терапии, лечения иммунодепрессантами, антибиотиками, анальгетиками, а также лечения патологических состояний, ассоциированных с заболеваниями почек.

Соединение(я) используются в "терапевтически эффективном количестве". Это эффективное количество может быть определено путем варьирования дозы до достижения желаемого терапевтического эффекта(ов), например, обеспечения нефропротективного действия, подавления повреждающего воздействия на морфологические структуры почек, снижения количества и/или тяжести симптомов заболевания почек или комбинации указанных эффектов. Одно или более соединений могут входить в фармацевтическую композицию в качестве фармацевтически активного ингредиента(ов) с фармацевтически приемлемым носителем.

В настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, которое не оказывает влияния на физиологическое действие таких среднецепочечных жирных кислот, как каприновая, каприловая или лауриновая кислота, или их солей металлов, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, и которое не токсично для млекопитающих, в том числе человека.

Фармацевтическая композиция может быть составлена с использованием как каприновой, каприловой или лауриновой кислот, или их солей металлов, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или СЦТ и фармацевтически приемлемых носителей согласно способам, известным специалистам в данной области техники (Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). Эти композиции включают, без ограничения, твердые вещества, жидкости, масла, эмульсии, гели, аэрозоли, ингаляционные препараты, капсулы, таблетки, пластыри и суппозитории.

Способы изготовления фармацевтических композиций включают объединение одного или более активных ингредиентов с фармацевтически приемлемым носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов.

В настоящем документе термин "нефропротекция (защита почек)" относится к процессу, позволяющему остановить или отсрочить развитие заболевания почек и, по существу, защитить почки.

При использовании способа согласно настоящему изобретению, для лечения нефротоксического действия лекарственных препаратов, каприновая, каприловая или лауриновая кислоты, или их соли металлов, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды могут быть введены до, во время или после приема лекарственного средства (т.е. до, во время или после приема цитотоксического средства, противовоспалительного средства или иммунодепрессанта).

Под «цитотоксическим средством» понимается средство, уничтожающее активно пролиферирующие (делящиеся) клетки: например, опухолевые клетки, клетки, зараженные вирусами, или кроветворные (гематопоэтические) клетки. В качестве неограничивающих примеров цитотоксических средств, которые могут быть использованы на практике для применения согласно изобретению, можно привести такие как циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, топотекан, иринотекан, таксотер, таксол, 5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин или хлорамбуцил, а также агонист любого из вышеприведенных соединений. Цитотоксическое средство также может быть противовирусным средством: например, азидотимидин (AZT) (т.е. 3'-азидо-3'-дезокситимидин) или 3TC/ламивудин (т.е. 3-тиацитидин).

Нефропротекция относится к защите млекопитающих от токсического действия, возникающего при лечении млекопитающих химиотерапевтическими средствами. Чаще всего, последнее представляет собой цитотоксическое средство, терапевтический эффект которого вытекает из его способности нарушать или ингибировать некоторые моменты репликации ДНК, транскрипции РНК или последующей трансляции белка. В этой связи нефропротективное средство относится к любому соединению, вводимому млекопитающему, которое должно защитить млекопитающее или облегчить его выздоровление от токсического действия, вызванного лечением млекопитающего химиотерапевтическим средством.

Почечная дисфункция, связанная с приемом лекарственных препаратов или патологическими состояниями (например, аутоиммунными заболеваниями), может быть диагностирована, а определение ее тяжести может быть осуществлено специалистом в данной области техники. Термин "почечная дисфункция" может относиться к состоянию, которое наблюдается при контроле нескольких параметров, среди которых протеинурия, азот мочевины сыворотки, креатинин, клиренс креатинина, уремия, скорость клубочковой фильтрации и тубулоинтерстициальный фиброз. Не ограничиваясь указанными, дисфункция почек может привести к почечной недостаточности и смерти. Эффективность лечения также может быть определена специалистом в данной области техники. Оно может также оказать паллиативный эффект.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция находится в форме композиции, пригодной для перорального, подъязычного, ректального, местного применения либо ингаляции (например, назальный спрей), внутримышечного, внутрикожного, внутрибрюшинного, подкожного или внутривенного введения для оказания нефропротективного действия или лечения почечной недостаточности.

Следует учитывать, что количество соединения, необходимое для лечения, будет варьироваться в зависимости от способа введения, природы состояния, требующего лечения, возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет в компетенции лечащего врача. Необходимую дозу целесообразно вводить в виде разовой дозы или дробных доз, принимаемых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех или более доз в сутки, в зависимости от необходимого эффекта или результата лечения. Термин "лечение" включает любой вид терапии существующего заболевания или состояния, а также профилактику заболевания или состояния (например, заболеваний почек) у млекопитающего. Он включает (a) предотвращение возникновения заболевания или состояния у пациента, который может быть предрасположен к этому заболеванию, но у которого оно ранее не диагностировалось, (b) подавление или остановку развития заболевания или состояния и (c) облегчение заболевания или состояния, вызывая его регресс или снижая тяжесть одного или более симптомов.

Несмотря на то, что в терапевтических целях возможно введение среднецепочечных жирных кислот или их солей металлов, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов в виде исходного реактива, желательно представить фармацевтически активный ингредиент в виде фармацевтического препарата или композиции. Нетоксическую композицию составляют путем введения любого из традиционных эксципиентов, неограничивающие примеры которых включают маннит, лактозу, трегалозу, крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, глюкозу, желатин, сахарозу, глицерин, карбонат магния, цитрат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия и глицин.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в форме, пригодной для введения через кишечник, слизистые (включая подъязычное, легочное и ректальное) или парентерального введения (включая внутримышечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное). Эти препараты могут, при необходимости, быть представлены в виде дискретных лекарственных форм и могут быть изготовлены любым способом, известным из уровня техники в фармацевтике. Все способы включают стадию объединения фармацевтически активного ингредиента с жидкими носителями и/или тонко измельченными твердыми носителями и затем, если необходимо, оформления продукта в желаемую форму. Если необходимо, могут быть использованы вышеописанные составы, адаптированные к замедленному высвобождению фармацевтически активного ингредиента. Известные составы с замедленным высвобождением включают использование липосом, биосовместимых полимеров, введение шариков (болюсная инъекция) или непрерывное вливание.

Среднецепочечные жирные кислоты или их соли, или триглицериды, или их моно- или диглицериды также могут быть использованы в комбинации с другими терапевтически активными средствами, такими как цитотоксические противораковые средства или антибиотики, или иммунодепрессанты (включая противовоспалительные средства). Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить последовательно или одновременно отдельно или в составе комбинированных фармацевтических составов. Комбинации, относящиеся к вышеуказанным, традиционно могут быть представлены для использования в форме фармацевтического состава, и, таким образом, фармацевтические составы, включающие вышеописанные комбинации вместе с фармацевтически приемлемым носителем, также представляют аспект данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Следующие неограничивающие примеры представлены для дополнительного описания практической стороны настоящего изобретения.

Пример 1: Действие каприновокислого натрия при защите почек in vivo на модели крысы, нефрэктомизированной на 5/6.

Демонстрация защитного действия каприновокислого натрия была проведена на модели крысы (Nx), нефрэктомизированной на 5/6, с использованием следующей процедуры. Шестинедельные самцы крыс Уистара (Wistar) были подвергнуты нефрэктромии на 5/6 или имитационной операции. Ампутация почки была осуществлена под кетаминовой анестезией (60-100 мг/кг, интраперитонеально) путем удаления двух третей левой почки с последующей правой односторонней нефрэктомией спустя 7 суток. Имитационные крысы были подвергнуты экспозиции почек и удалению околопочечного жира. Через двадцать одни сутки после первой операции было проведено исследование на предмет определения, превышает ли уровень креатинина в сыворотке крыс уровень 125 мкмоль/л, что указывает на дисфункцию почек. Животным, подвергнутым имитационной операции, давали наполнитель (солевой раствор), и они были использованы в качестве контрольной группы. Nx животные были разбиты на группы, получавшие наполнитель или каприновокислый натрий. Солевой раствор или каприновокислый натрий вводили через желудочный зонд раз в сутки в течение 35 суток. Сывороточный креатинин измеряли еженедельно для оценки степени тяжести этой модели терминальной почечной недостаточности. Крысы были умерщвлены на 63 сутки.

Фиг.1 представляет концентрацию креатинина в сыворотке у Nx крыс и Nx крыс после лечения каприновокислым натрием. У Nx крыс после лечения солевым раствором наблюдали незначительное снижение (6 мкмоль/л) сывороточного креатинина. У Nx крыс после лечения каприновокислым натрием наблюдали более сильное (21 мкмоль/л) снижение сывороточного креатинина.

Из этих Nx крыс 80% животных после лечения каприновокислым натрием демонстрировали снижение концентрации сывороточного креатинина в среднем на 31 мкмоль/л от начального уровня, что указывает на сильную защиту почек по сравнению с отсутствием защиты, наблюдаемым у Nx крыс после лечения солевым раствором (фиг.2).

Фиг.3 иллюстрирует, что Nx крысы после лечения каприновокислым натрием демонстрируют значимое (p=0,004) увеличение клиренса креатинина (скорость клубочковой фильтрации; GFR) по сравнению с контрольными Nx крысами с 21 по 42 суток.

Более того, у Nx крыс после лечения каприновокислым натрием с 21 по 42 суток наблюдалось значительное (p=0,0002) увеличение уровня креатинина в моче (фиг.4). Это отражено в значительном (p=0,00006) снижении сывороточного креатинина у Nx крыс после лечения каприновокислым натрием по сравнению с контрольными Nx крысами (фиг.5).

Фиг.6 и 7 представляют гистологические микроснимки контрольной группы крыс и группы Nx крыс после лечения каприновокислым натрием. При 40X (фиг.6) структура почки (плотность, клубочек и канальцевые структуры) выглядит более сохранной у Nx крыс после лечения каприновокислым натрием по сравнению с контрольной группой. У контрольных Nx крыс хорошо выражен склероз на уровне канальцев (фиг.6). Более того, на уровне клубочка, как видно из накоплений гиалина, в почках контрольной группы Nx крыс присутствуют образования волокнистой ткани (фиг.7, 400X). Кроме того, наблюдается некроз мезангиальной ткани. Лечение каприновокислым натрием снижает проявления фиброза и некроза в тканях почки.

Пример 2: Действие каприновокислого натрия при защите сердца in vivo на модели крысы, нефрэктомизированной на 5/6.

Демонстрация кардиопротективного действия каприновокислого натрия in vivo была выполнена на модели крысы, нефрэктомизированной на 5/6, с использованием процедуры, описанной в примере 1. В кратком изложении, у крыс, нефрэктомизированных на 5/6, измеряли давление крови с помощью RTBP 2000 (Kent Scientific) для выявления защитного действия каприновокислого натрия на сердце у крыс, нефрэктомизированных на 5/6 в тяжелом состоянии. У Nx крыс после лечения каприновокислым натрием наблюдалось значительное снижение кровяного давления (фиг.8).

Пример 3: Действие каприновокислого натрия при защите почек и химической защите in vivo на модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином.

Демонстрация защитного действия каприновокислого натрия in vivo при пероральном введении была выполнена на модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином, с использованием следующей процедуры. Мышей C57Bl/6 (6-10 недельных) лечили каприновокислым натрием профилактически в период с -3 до 10 суток или терапевтически с 1 до 10 суток. Нефротоксический эффект вызывали внутривенной инъекцией 10 мг/кг доксорубицина в 0 сутки. Креатинин и мочевину в сыворотке крови отслеживали на 4, 7 и 11 сутки.

Профилактическое лечение каприновокислым натрием подавляет увеличение уровня сывороточного креатинина, вызванное доксорубицином, до уровня, близкого наблюдаемому у контрольной группы мышей (нормальные, без доксорубицина). Терапевтическое лечение каприновокислым натрием снижает уровень сывороточного креатинина, повышенный доксорубицином (фиг.9).

Более того, профилактическое и терапевтическое лечение каприновокислым натрием подавляет увеличение уровня мочевины в сыворотке, вызванное доксорубицином, до уровня, близкого наблюдаемому у контрольной группы мышей (нормальные, без доксорубицина; фиг.10).

Общеизвестно, что доксорубицин вызывает нефро- и кардиотоксический эффект. Фиг.11 представляет гистологические проявления повреждений почки, выявленные гистохимическими методами на модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином. Как показано на фиг.11, доксорубицин вызывает значительные поражения почек на 7 и 11 сутки. Профилактическое (перед доксорубицином) и терапевтическое (после доксорубицина) лечение каприновокислым натрием снижает поражение почек на канальцевом уровне, вызванное доксорубицином.

Доксорубицин вызывает ранние повреждения, прежде всего, в области канальцев. В дальнейшем токсическое действие распространяется на клубочек (около 11 суток после приема доксорубицина). Фиг.12 представляет гистологические микроснимки повреждений, вызванных доксорубицином у контрольной группы мышей и группы мышей после лечения каприновокислым натрием (профилактического). Доксорубицин вызывает апоптоз клеток почек, фиброз, склероз и накопление белков в пораженных канальцевых областях. Профилактическое или терапевтическое лечение каприновокислым натрием защищает почки от токсического действия доксорубицина.

Пример 4: Действие трикаприна при защите почек и химической профилактике in vivo на модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином.

Демонстрация защитного действия трикаприна in vivo при пероральном введении была выполнена на модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином, с использованием процедуры, описанной в примере 3.

Фиг.13 представляет гистологические проявления повреждений почки, выявленные гистохимическими методами на модели нефротоксичности, вызванной доксорубицином. Как показано на фиг.13, доксорубицин вызывает значительные поражения почек на 12 сутки. Профилактическое (перед доксорубицином) и терапевтическое (после доксорубицина) лечение трикаприном снижает поражение почек на канальцевом уровне, вызванное доксорубицином.

Фиг.14 представляет гистологические микроснимки повреждений, вызванных доксорубицином у контрольной группы мышей и группы мышей после лечения трикаприном (профилактического). Доксорубицин вызывает апоптоз клеток почек, фиброз, склероз и накопление белков в пораженных канальцевых областях. Профилактическое или терапевтическое лечение трикаприном защищает почки от токсического действия доксорубицина.

Патенты, заявки на патент и другие публикации, цитированные в данном документе, полностью включены посредством ссылки.

Все модификации и замены в рамках пунктов формулы изобретения и варианты их правовых эквивалентов находятся в пределах области их действия. Пункты, использующие термин "включающий", допускают включение других элементов в область действия пункта; изобретение также описывается пунктами, использующими термин "по существу состоящий из" (т.е. допускающими включение других элементов в область действия пункта, если они не оказывают существенного влияния на осуществление изобретения) и термин "состоящий" (т.е. допускающими только элементы, перечисленные в пункте, за исключением примесей и не относящихся к делу элементов, обычно связанных с изобретением) вместо термина "включающий". Любой из этих трех терминов может использоваться для описания формулы изобретения.

Следует понимать, что элемент, представленный в описании изобретения, не должен быть интерпретирован как ограничение заявляемого изобретения, если это не изложено в формуле изобретения явным образом. Таким образом, формула изобретения является основой для определения области действия предоставляемой правовой защиты, а не ограничения описания изобретения, передаваемого формулой. В отличие от этого, уровень техники явным образом исключен из изобретения в части, касающейся конкретных вариантов осуществления, чтобы исключить очевидность заявленного изобретения или отсутствие новизны.

Кроме того, не подразумевается определенной связи между или среди ограничений формулы изобретения, если такая связь не изложена в формуле явным образом (например, последовательность компонентов в формуле изобретения на продукт или порядок стадий в пунктах формулы изобретения на способ не является ограничением формулы, если это не установлено явным образом). Все возможные комбинации и преобразования отдельных элементов, раскрытые в данном документе, должны рассматриваться как аспекты изобретения; аналогично, обобщения описания изобретения должны рассматриваться как часть изобретения.

Исходя из вышесказанного, для специалиста в этой области техники должно быть очевидно, что данное изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от его сущности или существенных признаков. Описанные варианты осуществления должны рассматриваться только как пояснительные, а не ограничивающие, поскольку область действия правовой защиты, предоставленной изобретению, будет скорее указана в прилагаемой формуле изобретения, а не в описании.

1. Способ нефропротекции пациента, включающий введение пациенту с нарушенной функцией почек, связанной с фиброзом почек, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения, описываемого формулой I, или по крайней мере одного соединения, описываемого формулой II, или их комбинаций

где
R₁ означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С7-С11 алкильную группу;
A и B независимо представляют собой водород или ; и
X представляет собой гидроксильную группу, окси-анион с одно- или двухвалентным противоионом металла или алкоксигруппу с линейным или разветвленным С1-С4 алкильным остатком.

2. Способ по п.1, где указанная композиция включает смесь по меньшей мере двух соединений, описываемых формулой I, представляющих собой среднецепочечные триглицериды (СЦТ), где .

3. Способ по п.2, где указанная смесь состоит из двух СЦТ, где первый СЦТ описывается формулой I, где A=B=R₁CO= CH₃(CH₂)₆CO; и второй СЦТ описывается формулой I, где A=B=R₁CO=CH₃(CH₂)₈CO.

4. Способ по п.3, где указанная композиция дополнительно включает от 0,1% до 3% третьего компонента, описываемого формулой I, где A=B=R₁CO=CH₃(CH₂)₄CO, и от 0,1 мас.% до 3 мас.% четвертого компонента, описываемого формулой I, где A=B=R₁CO=CH₃(CH₂)₁₀CO.

5. Способ по п.2, где указанная смесь состоит из четырех геометрических изомеров триглицеридов жирных кислот С8 и С10 триглицеридов жирных кислот, описываемых как

6. Способ по п.1, где указанная композиция включает по меньшей мере одно соединение, описываемое формулой II, и где по меньшей мере одно соединение формулы II представляет собой среднецепочечную жирную кислоту, где Х означает ОН.

7. Способ по п.1, где указанная композиция включает по меньшей мере одно соединение, описываемое формулой II, и Х представляет собой окси-анион с противоионом металла, выбранным из группы, состоящей из кальция, магния, калия и натрия.

8. Способ по п.6, где указанное по меньшей мере одно соединение представляют собой каприловую, каприновую или лауриновую кислоты.

9. Способ по п.7, где по меньшей мере одно соединение представляют собой каприловокислый натрий, каприновокислый натрий или лауриновокислый натрий,

10. Способ по п.7, где по меньшей мере одно соединение представляют собой каприловокислый кальций, каприновокислый кальций или лауриновокислый кальций.

11. Способ по п.1, где по меньшей мере одно соединение представляют собой триглицерид каприловой, каприновой или лауриновой кислот.

12. Способ по п.1, где композиция предотвращает или задерживает проявления нарушенной функции почек, связанной с фиброзом почек, возникающим вследствие химиотерапии, радиотерапии, приема указанным пациентом иммунодепрессантов, противовоспалительных лекарственных препаратов и/или антибиотиков.

13. Способ по п.1, где композиция предотвращает или задерживает дисфункцию почек, являющуюся следствием хронического заболевания почек, терминальной почечной недостаточности, аутоиммунного заболевания, диабета, нефрэктомии, сердечнососудистого заболевания, трансплантации, опухолевых и/или воспалительных заболеваний.

14. Способ по п.1, где введение композиции снижает уровень креатинина в сыворотке пациента.

15. Способ по п.1, где пациент дополнительно нуждается в кардиопротекции вследствие нарушений функции сердца и/или дополнительной нейропротекции вследствие нарушений неврологических функций.

16. Способ снижения уровня креатинина в сыворотке крови нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение млекопитающему по крайней мере одного соединения, описываемого формулой I, или по крайней мере одного соединения, описываемого формулой II, или их комбинаций

где
R₁ означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С7-С11 алкильную группу;
A и B независимо представляют собой водород или ; и
X представляет собой гидроксильную группу, окси-анион с одно- или двухвалентным противоионом металла или алкоксигруппу с линейным или разветвленным С1-С4 алкильным остатком.

17. Способ по п.16, где млекопитающее является человеком.

18. Способ по п.17, где человек страдает нарушенной функцией почек, связанной с фиброзом почек.