Способ коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении


 


Владельцы патента RU 2519745:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии" Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ "РосНИИГТ" ФМБА России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и онкологии, и касается коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении. Для этого вводят тромбоцитарный концентрат и осуществляют аутологичную трансплантацию периферических стволовых кроветворных клеток, причем в день трансплантации дополнительно вводят ромиплостим в дозе 200-300 мкг в виде однократной подкожной инъекции. Способ обеспечивает уменьшение риска геморрагических осложнений после высокодозной химиотерапии за счет быстрого и эффективного увеличения количества тромбоцитов в крови. 2 пр., 1 табл.

 

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к методам лечения злокачественных новообразований кроветворной, лимфоидной и родственных им тканей, в частности к купированию геморрагических осложнений, возникающих при проведении высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией периферических кроветворных стволовых клеток (ауто-ТПСК).

Высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТПСК является необходимым способом лечения таких заболеваний, как острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, множественная миелома, хронический лимфолейкоз [Ljungman P.J. et al. Bone Marrow Transplantation, 2010, 45, 219-234].

Однако указанная терапия вызывает ряд осложнений, в первую очередь так называемую амегакариоцитарную тромбоцитопению с выраженным геморрагическим синдромом, а именно кровоизлияния во внутренние органы, кровотечения, угрожающие жизни, и др. Скорость восстановления кроветворения определяет успех трансплантации и влияет на общую выживаемость пациентов [Davies S.M. et al. Blood, 2000, 96:4096-102].

Известен способ коррекции тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков (химиотерапией), с помощью переливания тромбоцитарного концентрата [Инструкция по переливанию крови и ее компонентов, утвержденная Министерством Здравоохранения СССР. М., 1988 г.].

Однако переливание тромбоцитарного концентрата вызывает у больных ряд тяжелых осложнений, среди которых пирогенные реакции, сенсибилизация, инфекционные осложнения, такие как ВИЧ и гепатиты В и С, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, реакция трансплантат-против-хозяина. Кроме того, тромбоцитарный концентрат дорог. Вместе с тем другой терапии при тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков, до сих пор не разработано.

Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке более щадящего метода коррекции терапии, сокращении продолжительности постцитостатической тромбоцитопении и как следствие сокращении продолжительности госпитализации.

Указанный результат достигается тем, что в способе коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков, включающем использование тромбоцитарного концентрата, дополнительно вводят ромиплостим в дозе 200-300 мкг в виде однократной подкожной инъекции в день трансплантации кроветворных стволовых клеток.

При дополнительном использовании ромиплостима существенно сокращается продолжительность тромбоцитопении, что приводит к уменьшению количества и силы возможных осложнений, а также к сокращению продолжительности госпитализации.

Ромиплостим (Nplate®, Amgen) является Fc-пептидом, основу которого составляет человеческий иммуноглобулин IgGl, в котором каждая субъединица сигнальной цепи ковалентно связана с С-концом пептидной цепи.

Известно использование ромиплостима в практике лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), при этом ромиплостим больному вводят постоянно в количестве 1-10 мкг на кг веса один раз в неделю [Kilter D.J. at al., N.Engl. J. Med., 2010, 363:1889-189].

У больных с ИТП тромбоцитопения является результатом нарушения равновесия между пониженным образованием тромбоцитов и разрушением их в результате секвестрации в селезенке [Cines D.B. et al. N.Engl. J. Med., 2002, 346:995-1008], причем последний фактор является определяющим в развитии ИТП. Механизм тромбоцитопении при ИТП аутоиммунный. При лечении ИТП ромиплостимом увеличивается продукция тромбоцитов в результате связывания и активации тромбопоэтинового рецептора. Ромиплостим специально предназначен только для лечения ИТП (см. Nplate® (romiplostim), инструкция по применению), и использование его в других случаях тромбоцитопении не рекомендовано из-за опасности развития тяжелых осложнений, например тромбоэмболии.

У больных онкогематологическими заболеваниями без инфильтрации костного мозга, как правило, уровень тромбоцитов и тромбопоэтина до лечения находится в пределах нормальных значений, а разрушения тромбоцитов в результате секвестрации в селезенке не наблюдается. Тромбоцитопения развивается у них как осложнение при применении высокодозной химиотерапии в результате воздействия высоких доз химиопрепаратов на клетки костного мозга. Нами было обнаружено, что разовое введение ромиплостима в день ауто-ТПСК сокращает продолжительность тромбоцитопении у таких больных.

Далее изобретение поясняется примерами, но не ограничено ими.

Пример 1.

Для оценки эффективности применения ромиплостима при тромбоцитопении, вызванной лечением цитостатиками, была выбрана группа из семи пациентов, 6 мужчин и одна женщина, из которых двое страдали неходжкинскими лимфомами, двое - лимфомами Ходжкина и трое - множественными миеломами. Все больные получали полихимио- и иммунохимиотерапию. На момент проведения ауто-ТПСК больные находились в состоянии полной или частичной ремиссии. Всем больным ромиплостим вводили однократно подкожно в день ауто-ТПСК в дозировке 250 мкг.

Степень амегакариоцитарной тромбоцитопении оценивали по шкале NCI СТС АЕ version 4 [U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, National Institutes of Health, National Cancer Institute; Published: May 28, 2009 (v4.02: Sept. 15, 2009)], в которой IV степень считается наивысшей и соответствует количеству менее 25×109/л. Уровень тромбоцитов на момент введения ромиплостима находился в пределах нормальных значений. У всех больных ежедневно производился забор крови для клинического анализа крови с подсчетом количества тромбоцитов, в том числе и по методу Фонио. Все больные получали тромбоцитарный концентрат в количествах, зависящих от степени тромбоцитопении и выраженности геморрагического синдрома. По результатам клинического анализа крови (количество тромбоцитов) определялось начало выхода из состояния тромбоцитопении, когда инфузии тромбоцитарного концентрата прекращали. Среднее количество тромбоцитарного концентрата для купирования тромбоцитопении IV степени (менее 25×109/л) составило 680 мл. Оценивались продолжительность тромбоцитопении, время выхода из тромбоцитопении и необходимая продолжительность госпитализации. Результаты представлены в таблице.

Пример 2 (контрольный).

Для сравнения была взята контрольная группа из 12 больных (6 мужчин и 6 женщин), из которых 6 страдали неходжкинскими лимфомами, 5 - лимфомой Ходжкина и 1 - множественной миеломой. Все больные получали полихимио- и иммунохимиотерапию и находились в состоянии полной или частичной ремиссии. Все получали инфузии тромбоцитарного концентрата с целью коррекции тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Среднее количество тромбоконцентрата, требовавшееся для коррекции тромбоцитопении IV степени (менее 25×109/л), составило 973 мл. Степень тромбоцитопении, ее продолжительность, количество дней до выхода их тромбоцитопении и продолжительность необходимой госпитализации определяли как в примере 1. Результаты представлены в таблице.

Таблица
Продолжительность тромбоцитопении и госпитализации при лечении амегакариоцитарной тромбоцитопении
Статистическая значимость,
р
Исследуемый показатель Пример 1 Пример 2 (к)
Минимальный уровень тромбоцитов, ×109 8.8 9.0 р=0,89
Продолжительность периода с уровнем тромбоцитов менее 25×109/л (тромбоцитопения IV степени), кол-во дней
6.9 13.8 р=0.259
Продолжительность периода с уровнем тромбоцитов менее 50×109/л (тромбоцитопения III степени), кол-во дней
10.7 19.0 р=0.044
Время от трансплантации до повышения уровня тромбоцитов более 25×109/л (купирование тромбоцитопении IV степени), кол-во дней
13.0 18.7 р=0.035
Время от трансплантации до повышения уровня тромбоцитов более 50×109/л (купирование тромбоцитопении III степени), кол-во дней
13.9 22.2 р=0.044
Среднее количество перелитого тромбоцитарного концентрата для купирования тромбоцитопении менее 25×109/л (IV степень), мл
680 973 р=0.042
Продолжительность госпитализации, кол-во койко-дней
27.9 36.7 р=0.021

Достоверность различий между исследуемыми группами исчисляли при помощи непараметрических методов статистического анализа.

Как видно из таблицы, минимальный уровень тромбоцитов в сравниваемых группах до введения ромиплостима не различался. Применение ромиплостима в основной группе после высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией статистически значимо сокращает риски жизнеугрожающих геморрагических осложнений, связанных с продолжительностью тромбоцитопении, сокращает время от проведения трансплантации до повышения количества тромбоцитов до безопасного уровня, что сокращает сроки госпитализации и стоимость лечения.

Способ коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков с последующей аутологичной трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток, включающий использование тромбоцитарного концентрата, отличающийся тем, что больному дополнительно вводят ромиплостим в дозе 200-300 мкг в виде однократной подкожной инъекции в день трансплантации периферических стволовых кроветворных клеток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к местному гемостатическому средству для остановки массивных кровотечений. Средство включает 75-95 мас.% соли хитозана из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата либо лактата хитозана и 4-20 мас.% полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатическое средство, включающее комплекс аминокапроновой кислоты с трехвалентным железом, стабилизированный натрия хлоридом в изотонической концентрации.
Изобретение относится к антисептическому средству с гемостатическим действием для обработки ран. Средство содержит в своем составе компоненты при следующем соотношении, мас.%: антимикробную субстанцию - 0,01-3, активный комплекс - 1-25, глицерин - 2-35 и воду - до 100.

Биогель // 2503464
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Созданы агент для формирования биогеля, биогели для гемостаза, закрытия ран, тканевой инженерии или направленной доставки лекарственных средств.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатическое средство для использования при малых порезах, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме спички, головка которой образована следующим составом, мас.%: натрия хлорид - 0,58-0,71; ε-аминокапроновая кислота - 2,14-3,25; вода очищенная - 60,93-73,98; алюмокалиевые квасцы - 19,65-32,84; ланолин - 1,77-2,92.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для проведения эндоскопического гемостаза при желудочно-дуоденальных кровотечениях. Для проведения гемостаза используют жидкость для остановки капиллярного кровотечения «Гемостаб» при инъекционной компрессионной инфильтрации паравазальной и периульцерозной зон.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к лечению гемофилии. Конъюгаты фактора IX модифицированы для включения биосовместимого полимерного фрагмента.
Изобретение относится к способу получения средства, обладающего противоязвенной, антистрессорной и гемостатической активностями. Заявленный способ включает смешивание сухих экстрактов листьев крапивы двудомной, травы горца птичьего и травы тысячелистника обыкновенного с мелкоизмельченными порошками корневищ имбиря и коры корицы в соотношении, мас.ч.: 35:30:10:20:5.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения гиперфибринолитических кровотечений в кардиохирургии. .

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у пациента человека. Для этого пациенту вводят эффективное количество антитела против VEGF (бевацизумаб).
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и нефрологии, и может быть использовано для реабилитации детей с хроническими микробно-воспалительными заболеваниями мочевого тракта со сниженным иммунным статусом.
Группа изобретений относится к области фармакологии и касается лекарственного препарата комплексного действия, который содержит в качестве активных компонентов комплекс иммуноглобулинов классов G, М, А, интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, цинка глюконат, а также вспомогательные компоненты: тизоль, буферный раствор, пчелиный воск, полисорбат и твердый жир в виде гомогенизированной суппозиторной массы, дополнительно содержит алоэ экстракт сухой с размером частиц менее 250 мкм в количестве от 0,04 г до 0,17 г на один суппозиторий.
Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции и набора для лечения рака, экспрессирующего антиген G250. Фармацевтическая композиция включает специфичное к антигену G250 антитело и/или его фрагмент.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для снижения числа эозинофилов в организме человека. Для этого субъекту парентерально вводят от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,25 мг/кг моноклонального, гибридного, гуманизированного антитела или антитела человека, которое связывается с ИЛ-5Р и включает Fc-фрагмент иммуноглобулина и не содержит фукозы, при этом введение антитела снижает количество периферических эозинофилов крови, циркулирующих в организме человека, ниже порога обнаружения и уровень подсчета циркулирующих эозинофилов остается ниже порога обнаружения в течение по меньшей мере приблизительно 28 дней после дозирования антитела.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения патологического синдрома, характерного для рассеянного склероза. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму антител к гамма-интерферону человека (ИФН-γ) и активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100.

Изобретение относится к области медицины, точнее к инфектологии, и предназначено для профилактики развития иксодового клещевого боррелиоза у детей. Способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей путем проведения антибактериальной терапии заключается в том, что при установлении факта присасывания инфицированного боррелиями клеща назначают внутримышечно цефтриаксон в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 суток с последующим однократным внутримышечным введением бициллина «5» в дозе 50 тыс.

Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и касается конъюгата инсулина, обладающего улучшенными продолжительностью действия и стабильностью in vivo, который получают посредством ковалентного связывания инсулина с Fc-областью иммуноглобулина через непептидильный полимер, а также к составу длительного действия, содержащему его, и способу их получения.

Изобретение относится к медицине и касается жидкой препаративной формы длительно действующего конъюгата фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF), содержащей терапевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов, в котором G-CSF ковалентно связан с фрагментом Fc иммуноглобулина посредством непептидного полимера, и лишенный альбумина стабилизатор, содержащий буфер и манит.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к выделенным моноклональным антителам, в частности CDR-привитым гуманизированным антителам, которые связываются с эпитопом молекулы RAGE человека и, в частности обладают способностью ингибировать связывание RAGE с различными лигандами.
Изобретение относится к медицине и касается способа получения антитимоцитарного глобулина для внутривенного введения, включающего иммунизацию животных клетками вилочковой железы человека, истощение полученной иммунной плазмы обработкой ее человеческой плазмой АВ(IV) группы, 3-этапное фракционирование белков плазмы полиэтиленгликолем-6000 (ПЭГ-6000), удаление из фракционированной смеси антител к нелимфоидным антигенам последовательной двукратной обработкой смесью отмытых донорских эритроцитов и однократной обработкой концентратом тромбоцитов всех четырех групп крови, очистку целевого продукта путем осаждения ПЭГ-6000, растворение полученных иммуноглобулинов в физиологическом растворе, добавление глицина и осветляющую и стерилизующую фильтрацию. Изобретение обеспечивает улучшение качества готового продукта за счет максимального снижения примесей антител к нелимфоидным элементам крови, а также упрощение технологии за счет исключения дополнительного центрифугирования. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.
Наверх