Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека

Изобретение относится к медицине, офтальмологии, эндокринологии. В макулярной зоне сетчатки определяют объем отека с помощью оптической когерентной томографии, выявляют изменения порогов чувствительности методом фундусмикропериметрии. Определяют уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и уровень фактора роста эндотелия сосудов VEGF в слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа. По результатам вычисляют значения критерия R₁, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны; критерия R₂, характеризующего степень изменения порогов чувствительности; критерия R₃, отражающего характер взаимосвязи между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека по значению критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета; критерия R₄, отражающего взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровнем VEGF. На основании корреляционных взаимосвязей критериев R₁-R₄ рассчитывают R_общ - интегральный критерий прогрессирования, отражающий характер развития и степень риска прогрессирования диабетической ретинопатии (ДРП) и диабетического макулярного отека (ДМО). При значении R_общ≤0,07 диагностируют непролиферативную стадию и прогнозируют низкий риск прогрессирования ДРП и ДМО. При 0,07<R_oбщ<0,18 диагностируют препролиферативную стадию и прогнозируют высокий риск прогрессирования ДРП и ДМО. При 0,18≤R_общ≤1,0 диагностируют пролиферативную стадию и прогнозируют высокий риск прогрессирования ДРП и ДМО с неблагоприятным прогнозом для зрения. Способ обеспечивает объективную количественную оценку риска развития и прогрессирования ДРП с ДМО, представление целостной картины заболевания, включая морфологические и функциональные изменения центральной зоны сетчатки, определяющие остроту зрения, влияние VEGF на патогенез ДРП и ДМО, степень компенсации сахарного диабета. 11 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

По данным ВОЗ, распространенность сахарного диабета второго типа в мире приобретает характер пандемии. Диабетическая ретинопатия относится к поздним микрососудистым осложнения диабета и у больных сахарным диабетом второго типа развивается в 60% случаев. Диабетический макулярный отек может присоединяться на любой стадии диабетической ретинопатии, вызывает выраженное снижение центральной остроты зрения и приводит к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста по зрению.

Согласно Протоколу Сент-Винсентской Декларации (ВОЗ, 1989 г.), основными задачами являются ранняя диагностика, профилактика прогрессирования и прогнозирование развития диабетической ретинопатии. Несмотря на постоянный поиск новых подходов, перечисленные задачи до сих пор не решены.

Проблема разработки способа прогнозирования развития диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека остается весьма актуальной, так как обусловлена необходимостью определения адекватной тактики ведения и современного лечения больных.

Поиск подходов к прогнозированию развития диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека напрямую связан с совершенствованием современного офтальмологического оборудования и возможностью получения объективных инструментальных данных о состоянии структур глазного дна (ретинальных и хориоидальных сосудов, слоев сетчатки).

Одной из первых объективных методик оценки состояния ретинальных сосудов является способ фотокалиброметрии, разработанный А.А. Трясковым, заключающийся в использовании фотографии глазного дна для проведения количественных измерений калибра ретинальных сосудов [Трясков А.А. Фотометрические и фотокалиброметрические исследования глазного дна здоровых лиц, при некоторых заболеваниях глаз, гипертонической болезни и атеросклерозе: дис. … канд. мед. наук. - М., - с.166].

Данный способ лег в основу многих современных подходов к измерению внешнего и внутреннего диаметров ретинальных сосудов, однако он не учитывает многофакторность патогенеза диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и не ставит задачи прогнозирования их развития.

Известен способ дифференциальной диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии [RU 2283617 C2, кл. МПК: A61B 3/12; A61B 3/14, G01N 22/86, 2006], который включает цифровой анализ сосудов глазного дна по цифровым изображениям глазного дна и исследование в сыворотке и плазме крови больного сахарным диабетом уровня эндотелиальных факторов (оксида азота, молекулы поверхностной адгезии sVCAM, эндотелина, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена t-PA). С помощью математической модели по цифровым изображениям глазного дна производят расчет неравномерности толщины артериол, амплитуды и частоты колебаний толщины артериол, амплитуды и частоты колебаний трассы венул. Сопоставление полученных математических данных с уровнем эндотелиальных факторов в плазме и сыворотке крови больных сахарным диабетом позволяет объективно диагностировать функциональную, субклиническую и манифестную стадии диабетической ретинопатии по классификации Дудниковой Л.К., выявление которых позволяет своевременно проводить комплекс лечебно-профилактических мероприятий.

Авторы не ставят перед собой задачи диагностики или прогнозирования развития диабетического макулярного отека. Способ предполагает проведение сложного математического расчета, требующего особой подготовки специалиста, в связи с чем представляется трудно осуществимым в рутинной клинической практике.

Появление оптической когерентной томографии в офтальмологии открыло новые возможности в диагностике диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, как и многих других патологических состояний глазного дна. Метод оптической когерентной томографии, основанной на принципе низкокогерентной интерферометрии, является неинвазивным и позволяет при жизни изучать морфологическую структуру сетчатки.

Известен способ динамической калиброметрии ретинальных сосудов [RU 2393755 C2, кл. МПК: A61B 3/00, 2006]. Способ заключается в том, что пациенту выполняют спектральную оптическую когерентную томографию с трехмерной реконструкцией исследуемого участка сетчатки. Затем томографический срез позиционируют относительно устойчивых анатомических ориентиров глазного дна - бифуркация сосуда, сосудистый перекрест, край диска зрительного нерва - и измеряют ширину тени сосуда на уровне слоя пигментного эпителия. При повторных исследованиях позиционирование оси скана выполняют по тому же устойчивому ориентиру на глазном дне.

Способ позволяет осуществлять неинвазивную калиброметрию ретинальных сосудов, выполнять исследование в динамике, объективно оценивать эффективность проводимой вазоактивной терапии.

Однако авторы не ставят перед собой задачи диагностики диабетического макулярного отека и прогнозирования развития диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека. Помимо этого, способ не предполагает сопоставления калиброметрических данных с данными о функциональном состоянии сетчатки, данными о компенсации сахарного диабета и об уровне факторов, характеризующих основные звенья патогенеза диабетической ретинопатии, в крови или слезной жидкости.

Известен способ диагностики осложнений при пролиферативной диабетической ретинопатии у пациентов с непрозрачными оптическими средами глаза [RU 2407428 C1, кл. МПК A61B 5/00, G01N 33/53, 2006]. Способ включает определение в слезной жидкости пациента с пролиферативной диабетической ретинопатией и непрозрачными оптическими средами глаза уровней ключевых факторов патогенеза диабетической ретинопатии - проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и антиангиогенного фактора, выделенного из пигментного эпителия (PEDF), методом иммуноферментного анализа. При концентрации VEGF, равной или большей 467 пг/мл, и/или концентрации PEDF, равной или меньшей 1,84 нг/мл, диагностируют наличие осложнений пролиферативной диабетической ретинопатии (гемофтальм, отслойка сетчатки), что является показанием к эндовитреальному хирургическому вмешательству.

Данный способ позволяет только установить наличие осложнений пролиферативной диабетической ретинопатии при непрозрачности глазных сред и определить показания к эндовитреальному хирургическому вмешательству. Однако он не предназначен для анализа и прогнозирования развития диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

Авторами не обнаружено источников информации в доступной литературе с описанием способа прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

Задачей изобретения является создание способа прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, позволяющего оценить риск прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и разработать адекватную тактику ведения и лечения диабетической ретинопатии.

Сущность изобретения состоит в том, что способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека характеризуется тем, что пациенту проводят оптическую когерентную томографию макулярной зоны сетчатки с помощью томографа и определяют объем отека сетчатки в секторах: в центральной ямке, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон, затем выявляют изменение порогов чувствительности в 37 точках макулярной зоны методом фундусмикропериметрии путем предъявления световых стимулов различной интенсивности в область центральной ямки и в 3 и 5 мм вокруг нее, определяют уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента по стандартной методике, определяют уровень фактора роста эндотелия сосудов в образцах слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа, затем проводят анализ и обработку полученных данных, по результатам оптической когерентной томографии: определяют изменение объема сетчатки пациента по сравнению с нормой в каждом секторе сканирования и суммарный объем патологически измененной макулярной зоны сетчатки, по значениям этих показателей вычисляют критерий R₁, характеризующий выраженность объема отека по толщине сетчатки в секторах сканирования макулярной зоны, по формуле

, где

m - число секторов, в которых томограф осуществляет сканирование макулярной зоны;

h_i - значение толщины сетчатки в i-том секторе сканирования макулярной зоны;

h_min - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

h_max - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования;

по результатам данных фундусмикропериметрии: определяют значение критерия R₂, характеризующего степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки по интенсивности светового стимула, по формуле

$$R_2=\frac{{\displaystyle {\sum }_{i=1}^{36}\left(I_i-I_{\min }\right)}}{36\left(I_{\max }-I_{\min }\right)}$$ , где

I_i - интенсивность светового стимула в каждой из 37 точек, дБ;

I_min - минимальная интенсивность светового стимула, дБ;

I_max - максимальная интенсивность светового стимула, дБ;

по установленному в плазме крови уровню гликозилированного гемоглобина определяют значение критерия R₃, характеризующего уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета, по формуле

, где

G - уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента;

G_max - условно принятая верхняя граница уровня гликозилированного гемоглобина;

по установленному уровню фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости определяют значение критерия R₄, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов, по формуле

, где

VEGF - уровень фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости конкретного пациента, пг/мл;

VEGF_max - максимальный уровень фактора роста эндотелия сосудов в исследованных образцах слезной жидкости, пг/мл;

затем на основании корреляционных взаимосвязей критериев R₁-R₄ рассчитывают значение интегрального критерия прогрессирования R_общ, отражающего характер развития и степень риска прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком, по формуле

R_oбщ=R₁R₂R₃R₄, где

R₁ - значение критерия, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны;

R₂ - значение критерия, характеризующего степень изменения пороговой чувствительности макулярной зоны сетчатки;

R₃ - значение критерия, характеризующего уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета;

R₄ - значение критерия, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов;

и при значении критерия R_общ≤0,07 диагностируют непролиферативную стадию диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и прогнозируют низкий риск прогрессирования с благоприятным прогнозом для зрения, при значении 0,07<R_oбщ<0,18 диагностируют препролиферативную стадию диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и прогнозируют высокий риск прогрессирования с неблагоприятным прогнозом для зрения, а при значении 0,18≤R_общ≤1,0 диагностируют пролиферативную стадию диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и прогнозируют высокий риск прогрессирования с неблагоприятным прогнозом для зрения.

Способ является высокоинформативным и эффективным.

Способ дает возможность количественно оценить риск развития и прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком, что необходимо для разработки адекватной тактики ведения, проведения своевременного лечения пациента с учетом клинических, инструментальных и биохимических данных.

Он позволяет составить целостную картину заболевания, включающую морфологические и функциональные изменения центральной зоны сетчатки, определяющие остроту зрения пациента; влияние фактора роста эндотелия сосудов, являющегося одним из ключевых факторов в патогенезе диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, а также степень компенсации сахарного диабета (по уровню гликозилированного гемоглобина).

Авторами впервые предложен способ, позволяющий объективно на основе количественных критериев определить риск прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека на основе морфологических данных (данных оптической когерентной томографии), клинико-функциональных данных (данных фундусмикропериметрии), данных об уровне отдельных патогенетических факторов в слезной жидкости (фактора роста эндотелия сосудов) и гликозилированного гемоглобина в плазме крови, что позволяет своевременно прогнозировать прогрессирование диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и использовать полученные данные для профилактики слепоты, потери трудоспособности и инвалидизации больных сахарным диабетом второго типа трудоспособного возраста по зрению.

Технический результат достигается за счет того, что на основании сопоставления морфологических (объем сетчатки по данным оптической когерентной томографии), клинико-функциональных (пороги световой чувствительности сетчатки по данным фундусмикропериметрии), биохимических данных (уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови) и данных об уровне фактора, характеризующего основные звенья патогенеза диабетической ретинопатии, в слезной жидкости (фактор роста эндотелия сосудов VEGF A) и расчетных формул авторами разработана система количественно-качественной оценки структур глазного дна и предложены диагностические критерии:

- критерий R₁, характеризующий выраженность объема отека по толщине сетчатки в макулярной зоне;

- критерий R₂, характеризующий степень изменение порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула;

- критерий R₃, характеризующий уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета;

- критерий R₄, характеризующий уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов;

- критерий прогрессирования R_общ, отражающий характер развития и степень риска прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком.

На большом количестве статистически обработанного материала, полученного в результате клинических и биохимических исследований, авторами установлены наиболее значимые признаки диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека (увеличение объема сетчатки макулярной зоны, повышение порогов чувствительности (ухудшение восприятия световых стимулов) сетчатки макулярной зоны), а также наиболее значимые факторы, характеризующие звенья патогенеза диабетической ретинопатии (фактор роста эндотелия сосудов в слезной жидкости), и биохимические факторы (гликозилированный гемоглобин в плазме крови), взаимосвязанные с морфологическими и функциональными признаками и определяющие прогноз течения диабетической ретинопатии и макулярного отека. На основании данных признаков авторами впервые разработаны количественные критерии: R₁ (объем сетчатки), R₂ (порог чувствительности сетчатки), R₃ (компенсация сахарного диабета), R₄ (уровень фактора роста эндотелия сосудов). Также на основании анализа корреляционной взаимосвязи критериев R₁-R₄ впервые разработан интегральный критерий R_общ, учитывающий влияние всех факторов и определяющий прогрессирование диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту проводят оптическую когерентную томографию макулярной зоны сетчатки с помощью томографа по секторам в области центральной ямки, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон и определяют объем отека по толщине сетчатки, умноженной на площадь томографического среза в каждом из перечисленных секторов (фиг.1).

Количество исследуемых секторов определяется техническими характеристиками томографа. Авторами при осуществлении данного способа был использован томограф RTVue-100 (OptoVue, США).

Затем проводят фундусмикропериметрию: предъявление световых стимулов различной интенсивности в область центральной ямки, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон (фиг.2), при идентификации которых пациент нажимает кнопку на пульте. По интенсивности стимула (I), выраженной в децибелах, прибор автоматически определяет пороговую чувствительность в 37 точках макулярной зоны: в центральной ямке (0 мм), в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон (фиг.2). Авторами при осуществлении данного способа был использован фундусмикропериметр MAIA (Macular integrity assessment, CenterVue Spa, Италия).

Проводят определение уровня гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента по стандартной методике [Методики клинических лабораторных исследований. / Под ред. Меньшикова В.В. - М.: Лабора, 2009. - 880 с.] в условиях клинической лаборатории.

В амбулаторных условиях у пациента стеклянной пипеткой выполняют забор слезной жидкости. Полученные образцы слезной жидкости немедленно замораживают при температуре -20°C. В размороженных образцах определяют уровень фактора роста эндотелия сосудов методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью стандартных коммерческих наборов в условиях биохимической лаборатории [Кишкун А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике / МИА, 2009. - 712 с.].

Затем проводят обработку и анализ полученных данных.

Начинают с результатов оптической когерентной томографии. При диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отеке за счет повышения проницаемости сосудов происходит увеличение толщины сетчатки (h) и ее объема (V). Изменение объема сетчатки в каждом секторе сканирования у пациента выражают следующим образом:

ΔV_i=ΔS(h_i-h_min), где

h_i - значение толщины сетчатки в i-том секторе сканирования макулярной зоны;

h_min - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

ΔS - изменение площади вокруг измеряемой толщины, по данным прибора, ΔS=const.

Определяют суммарный объем патологически измененной макулярной зоны сетчатки

.

У здорового человека h_i=h_min, а суммарный объем патологически измененной макулярной зоны сетчатки V=0.

При диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком

h_min≤h_i≤h_max,

0≤ΔS(h_i-h_min)≤ΔS(h_max-h_min)m, где

m - число секторов, в которых томограф осуществляет сканирование макулярной зоны;

h_i - значение толщины сетчатки в i-том секторе сканирования макулярной зоны;

h_min - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

h_max - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования;

ΔS - изменение площади вокруг измеряемой толщины, по данным прибора, ΔS=const.

Определяют значение критерия R₁, характеризующего выраженность объема отека по толщине сетчатки в m секторах макулярной зоны, по формуле

, где

m - число секторов, в которых томограф осуществляет сканирование макулярной зоны;

h_i - значение толщины сетчатки в i-том секторе сканирования макулярной зоны;

h_min - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

h_max - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования.

Чем больше степень выраженности объема отека макулярной зоны сетчатки, тем больше ее толщина, h_i и h_min стремятся к h_max, и R₁ стремится к единице.

Затем проводят анализ данных фундусмикропериметрии. Прибор измеряет пороговую световую чувствительность макулярной зоны сетчатки, и полученные данные преобразуются фундусмикропериметром по интенсивности предъявляемых световых стимулов. Получают значение интенсивности в каждой из 37 точек (I_i, дБ).

У здорового человека, по данным фундусмикропериметрии, диапазон воспринимаемой интенсивности составляет 26-36 дБ (фиг.2, гистограмма). При патологических изменениях сетчатки, вызванных диабетической ретинопатией с диабетическим макулярным отеком, сопровождающимся увеличением толщины сетчатки, диапазон восприятия интенсивности световых стимулов (I) смещается в меньшую сторону (фиг.2), то есть более низкая интенсивность предъявляемых микропериметром световых стимулов соответствует большей толщине сетчатки.

По результатам данных фундусмикропериметрии определяют значение критерия R₂, характеризующего степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула, по формуле

$$R_2=\frac{{\displaystyle {\sum }_{i=1}^{36}\left(I_i-I_{\min }\right)}}{36\left(I_{\max }-I_{\min }\right)}$$ , где

I_i - пороговая интенсивность в каждой из 37 анализируемых точек, дБ;

I_min - минимальная интенсивность светового стимула, дБ;

I_max - максимальная интенсивность светового стимула, дБ.

По величине критериев выраженности отека сетчатки в макулярной зоне R₁ и степени изменения пороговой чувствительности сетчатки в макулярной зоне относительно нормы, заложенной в технических характеристиках прибора, R₂ диагностируют стадию диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и прогнозируют характер их развития.

При значениях критериев R₁ и R₂, стремящихся к 0, диагностируют начальную стадию и прогнозируют низкий риск прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком.

При значениях критериев R₁ и R₂, стремящихся к 1, диагностируют позднюю стадию диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и прогнозируют высокий риск прогрессирования заболевания.

Затем приступают к анализу корреляционных взаимосвязей критериев. Корреляционная взаимосвязь критериев R₁ и R₂ представлена на фиг.3.

По установленному в плазме крови уровню гликозилированного гемоглобина (G) определяют значение критерия R₃, характеризующего уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета, по формуле

, где

G - уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента, %;

G_max - условно принятая верхняя граница уровня гликозилированного гемоглобина в плазме крови, %.

Между критериями R₁ и R₃ существует корреляция, отражающая характер взаимосвязи между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета по значению критерия R₃, которая может быть представлена регрессионной зависимостью (фиг.4)

R₁=kR₃, где

R₁ - значение критерия, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны;

R₃ - значение критерия, характеризующего уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета;

k - угловой коэффициент линии регрессии.

По установленному уровню фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в слезной жидкости определяют значение критерия R₄, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости, по формуле

, где

VEGF - уровень фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости конкретного пациента, пг/мл;

VEGF_max - максимальный уровень фактора роста эндотелия сосудов в исследованных образцах слезной жидкости, пг/мл.

Между критериями R₁ и R₄ существует корреляция, отражающая характер взаимосвязи между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и уровнем фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости по значению критерия R₄, которая может быть представлена регрессионной зависимостью (фиг.5)

R₁=kR₄, где

R₁ - значение критерия, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны;

R₄ - значение критерия, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов;

k - угловой коэффициент линии регрессии.

На основании корреляционных взаимосвязей критериев R₁-R₄ рассчитывают значение интегрального критерия прогрессирования R_общ, отражающего характер развития и степень риска прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком с учетом влияния всех факторов (фиг.6), по формуле

R_общ=R₁R₂R₃R₄, где

R₁ - значение критерия, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны;

R₂ - значение критерия, характеризующего степень изменения пороговой чувствительности макулярной зоны сетчатки;

R₃ - значение критерия, характеризующее уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁ и степенью компенсации сахарного диабета;

R₄ - значение критерия, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов.

По значению критерия R_общ диагностируют стадию диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и прогнозируют характер ее прогрессирования.

При значении критерия R_общ≤0,07 диагностируют непролиферативную стадию диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и прогнозируют низкий риск прогрессирования с благоприятным прогнозом для зрения.

При значении критерия 0,07<R_общ<0,18 диагностируют препролиферативную стадию диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и прогнозируют высокий риск прогрессирования с неблагоприятным прогнозом для зрения.

При значениях критерия 0,18≤R_общ≤1,0 диагностируют пролиферативную стадию диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и прогнозируют неблагоприятное прогрессирование заболевания с плохим прогнозом для зрения.

Корреляция критерия R_общ с экспертной оценкой (степенью тяжести диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком) представлены на фиг.7.

Предлагаемый способ прошел клинические испытания на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России на базе ГБУЗ Московской офтальмологической клинической больницы ДЗ г. Москвы.

Пример 1. Больной Т., 60 лет. Находился на обследовании по поводу диабетической ретинопатии на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО в поликлинике ГБУЗ ОКБ ДЗ г. Москвы. В анамнезе сахарный диабет второго типа в течение 15 лет, среднетяжелого течения, получает терапию пероральными сахароснижающими препаратами. Уровень гликемии натощак 9,0 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина 8,5%.

Данные объективного обследования:

Острота зрения правого глаза составила 0,3 (не корригирует). Острота зрения левого глаза составила 0,3 (не корригирует).

При офтальмоскопии правого глаза: ДЗН бледно-розовый с четкими границами, сосудистый пучок в центре. В макулярной зоне, парамакулярно и по ходу сосудистых аркад множественные микроаневризмы, микрогеморрагии, единичные твердые экссудаты, отек сетчатки.

Клинический диагноз: OD - непролиферативная диабетическая ретинопатия с диабетическим макулярным отеком.

По результатам оптической когерентной томографии, в зонах пара- и перифовеа выявлено увеличение объема - отек сетчатки до 551 мкм. По результатам фундусмикропериметрии выявлено снижение порогов чувствительности сетчатки (фиг.8). Уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в слезной жидкости составил 3156,4 пг/мл.

Проведено исследование предлагаемым способом.

По результатам оптической когерентной томографии на томографе RTVue-100 (количество секторов 9, m=9) рассчитано значение критерия R₁, характеризующего морфологическое состояние структур сетчатки

, где

m - число секторов, в которых томограф осуществляет сканирование макулярной зоны;

h_i - значение толщины сетчатки в i-том секторе сканирования макулярной зоны;

h_min - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

h_max - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования.

По результатам фундусмикропериметрии MAIA рассчитано значение критерия R₂

где

I_i - интенсивность светового стимула в каждой из 37 точек, дБ;

I_min - минимальная интенсивность светового стимула, дБ;

I_max - максимальная интенсивность светового стимула, дБ.

Затем рассчитаны значения критерия R₃

$$R_3=\frac{G}{G_{\max }}=\frac{\mathrm{8,5}}{20}=\mathrm{0,43}$$ , где

G - уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента, %;

G_max - условно принятая верхняя граница уровня гликозилированного гемоглобина в плазме крови, %;

и критерия R₄

, где

VEGF - уровень фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости конкретного пациента, пг/мл;

VEGF_max - максимальный уровень фактора роста эндотелия сосудов в исследованных образцах слезной жидкости, пг/мл.

На основании полученных значений критериев R₁-R₄ рассчитано значение критерия R_общ

R_общ=R₁R₂R₃R₄=0,33∗0,7∗0,43∗0,79=0,08, где

R₁ - значение критерия, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны;

R₂ - значение критерия, характеризующего степень отклонения от нормы пороговой чувствительности макулярной зоны сетчатки;

R₃ - значение критерия, характеризующее уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета;

R₄ - значение критерия, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов.

Диагностирована препролиферативная стадия диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком с прогнозированием высокого риска прогрессирования диабетической ретинопатии и макулярного отека и неблагоприятным прогнозом для зрения.

Выявление диабетического макулярного отека путем исследования морфологической структуры (отек макулярной зоны сетчатки более 500 мкм по данным оптической когерентной томографии), исследования клинико-функциональных данных (снижение порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки по данным фундусмикропериметрии), биохимического исследования плазмы крови (уровень гликозилированного гемоглобина) и высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов, являющегося одним из основных звеньев в патогенезе диабетической ретинопатии, в слезной жидкости указывают на необходимость предупреждения дальнейшего прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком и интравитреального введения препарата ингибитора ангиогенеза.

После интравитреального введения препарата ингибитора ангиогенеза острота зрения правого глаза повысилась до 0,5, толщина сетчатки в макулярной зоне уменьшилась на 75-105 мкм и составила в среднем около 400 мкм (фиг.9). Произошло значительное улучшение пороговой световой чувствительности сетчатки в макулярной зоне (фиг.9).

При данной толщине сетчатки эффективным является лазерное лечение, которое является «золотым стандартом» лечения диабетической ретинопатии. В течение двух недель проведена панретинальная лазерная коагуляция сетчатки. Своевременное прогнозирование прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека с последующим проведенным комплексным лечением обеспечило эффективную профилактику дальнейшего развития заболевания с сопутствующими осложнениями.

Таким образом, клиническими испытаниями способа прогнозирования течения диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека подтверждена высокая достоверность определения риска прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и возможность определения тактики ведения и адекватного лечения больных.

Пример 2. Больная Р., 60 лет. Находилась на обследовании по поводу диабетической ретинопатии на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО в поликлинике ГБУЗ ОКБ ДЗ г. Москвы. В анамнезе сахарный диабет второго типа в течение 20 лет, среднетяжелого течения, на инсулинотерапии. Уровень гликемии натощак 7,8 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина 8,5%.

Данные объективного обследования:

Острота зрения правого глаза по таблице Сивцева-Головина составила 0,7, с коррекцией sph (-0,75)^D составила 1,0.

Острота зрения левого глаза по таблице Сивцева-Головина составила 0,4, с коррекцией sph (-0,75)^D составила 0,5.

При офтальмоскопии левого глаза: ДЗН бледно-розовые с четкими границами, сосудистый пучок в центре. В макулярной зоне, парамакулярно и по ходу сосудистых аркад множественные микрогеморрагии, в макулярной зоне отсутствие рефлекса, отек сетчатки.

Клинический диагноз: OS - непролиферативная диабетическая ретинопатия с диабетическим макулярным отеком.

По результатам оптической когерентной томографии, в зоне пара- и перифовеа сверху выявлено увеличение объема - отек сетчатки с толщиной сетчатки 438 мкм (фиг.10).

По результатам фундусмикропериметрии выявлено снижение порогов чувствительности сетчатки (фиг.10).

По результатам иммуноферментного анализа слезной жидкости уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) составил 3156,35 пг/мл.

Рассчитано значение критерия R₁=0,22, критерия R₂=0,65, критерия R₃=5,65, критерия R₄=1878,8 для левого глаза.

Рассчитано по формуле для R_общ значение критерия R_общ=0,07, которое является пограничным между начальной непролиферативной диабетической ретинопатией с макулярным отеком с низким риском прогрессирования заболевания и диабетической ретинопатией с макулярным отеком с высоким риском прогрессирования.

Выявление диабетического макулярного отека путем исследования морфологической структуры (отек сетчатки более 400 мкм по данным оптической когерентной томографии), исследования клинико-функциональных данных (снижение порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки по данным фундусмикропериметрии), биохимического исследования плазмы крови (уровень гликозилированного гемоглобина) и высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов, являющегося одним из основных звеньев в патогенезе диабетической ретинопатии, в слезной жидкости указывают на необходимость предупреждения дальнейшего прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и интравитреального введения препарата ингибитора ангиогенеза.

После интравитреального введения препарата ингибитора ангиогенеза острота зрения левого глаза повысилась до 0,8 по таблице Сивцева-Головина, толщина сетчатки в макулярной зоне уменьшилась на 195 мкм в центральной ямке и составила в среднем около 250 мкм, то есть вернулась к нормальной (фиг.11). Произошло почти полное восстановление порогов световой чувствительности сетчатки в макулярной зоне (фиг.11).

При данной толщине сетчатки эффективна лазерная коагуляция, которая является «золотым стандартом» лечения диабетической ретинопатии. В течение двух недель проведена панретинальная лазерная коагуляция сетчатки. Своевременное прогнозирование прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека с последующим проведенным комплексным лечением обеспечило эффективную профилактику дальнейшего развития заболевания с сопутствующими осложнениями.

Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, характеризующийся тем, что пациенту проводят оптическую когерентную томографию макулярной зоны сетчатки с помощью томографа и определяют объем отека сетчатки в секторах: в центральной ямке, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон, затем выявляют изменение порогов чувствительности в 37 точках макулярной зоны методом фундусмикропериметрии путем предъявления световых стимулов различной интенсивности в область центральной ямки и в 3 и 5 мм вокруг нее, определяют уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента по стандартной методике, определяют уровень фактора роста эндотелия сосудов в образцах слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа, затем проводят анализ и обработку полученных данных, по результатам оптической когерентной томографии: определяют изменение объема сетчатки пациента по сравнению с нормой в каждом секторе сканирования и суммарный объем патологически измененной макулярной зоны сетчатки, по значениям этих показателей вычисляют критерий R₁, характеризующий выраженность объема отека по толщине сетчатки в секторах сканирования макулярной зоны, по формуле
, где
m - число секторов, в которых томограф осуществляет сканирование макулярной зоны;
h_i - значение толщины сетчатки в i-том секторе сканирования макулярной зоны;
h_min - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайних секторов;
h_max - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования;
по результатам данных фундусмикропериметрии: определяют значение критерия R₂, характеризующего степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки по интенсивности светового стимула, по формуле
$$R_2=\frac{{\Sigma }_{i-1}^{36}(I_i-I_{\min })}{36(I_{\max }-I_{\min })}$$ , где
I_i - интенсивность светового стимула в каждой из 37 точек, дБ;
I_min - минимальная интенсивность светового стимула, дБ;
I_max - максимальная интенсивность светового стимула, дБ;
по установленному в плазме крови уровню гликозилированного гемоглобина определяют значение критерия R₃, характеризующее уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета, по формуле
, где
G - значение уровня гликозилированного гемоглобина в плазме крови;
20 - значение условно принятой верхней границы уровня гликозилированного гемоглобина в плазме крови;
по установленному уровню фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости определяют значение критерия R₄, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R1 и уровня фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости, по формуле
, где
VEGF - значение уровня фактора роста эндотелия сосудов, пг/мл;
VEGF_max - максимальное значение уровня фактора роста эндотелия сосудов, пг/мл,
затем на основании корреляционных взаимосвязей критериев R₁-R₄ рассчитывают значение интегрального критерия прогрессирования R_общ, отражающего характер развития и степень риска прогрессирования диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком, по формуле
R_общ=R₁R₂R₃R₄, где
R₁ - значение критерия, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны;
R₂ - значение критерия, характеризующего степень отклонения от нормы пороговой чувствительности макулярной зоны сетчатки;
R₃ - значение критерия, характеризующего уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови и взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующим выраженности отека сетчатки, по значению диагностического критерия R₁, и степенью компенсации сахарного диабета;
R₄ - значение критерия, характеризующего уровень фактора роста эндотелия в слезной жидкости и взаимосвязь состояния морфологических структур сетчатки по критерию R₁ и уровня фактора роста эндотелия сосудов;
и при значении критерия R_общ≤0,07 диагностируют непролиферативную стадию диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и прогнозируют низкий риск прогрессирования с благоприятным прогнозом для зрения, при значении 0,07<R_общ<0,18 диагностируют препролиферативную стадию диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и прогнозируют высокий риск прогрессирования с неблагоприятным прогнозом для зрения, а при значении 0,18≤R_общ≤1,0 диагностируют пролиферативную стадию диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека и прогнозируют высокий риск прогрессирования с неблагоприятным прогнозом для зрения.