Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сосудистых нарушений и нейропатий


 


Владельцы патента RU 2521199:

Стрекалов Антон Евгеньевич (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, к профилактике и лечению ангиопатий и нейропатий при различных заболеваниях, в том числе метаболический синдром, инфаркт, инсульт, травмы нервных пучков, сахарный диабет, таких как диабетическая стопа, ретинопатия и пр. Фармацевтическая композиция содержит комбинацию даларгина в количестве 0,1-4 мг и витамина, выбранного из B1 (тиамина гидрохлорида или тиамина бромида) или витамина В6 (пиридоксина гидрохлорида) или их смеси, в количестве 25-100 мг. Композиция проявляет более высокую эффективность. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, к профилактике и лечению ангиопатий и нейропатий при различных заболеваниях, в том числе метаболический синдром, инфаркт, инсульт, травмы нервных пучков, сахарный диабет, таких как диабетическая стопа, ретинопатия и пр.

Актуальность таких осложнений можно привести на примере сахарного диабета. Сахарный диабет является хроническим заболеванием. На текущий момент больных диабетом имеется порядка 18 миллиона человек, или около 6% населения. Например, расходы системы здравоохранения США на диабет составляют около $132 миллиарда ежегодно (National Diabetes Information Clearinghouse, публикация Национального института здоровья №04-3892, ноябрь 2003 г.). Каждые 10 секунд в мире умирает 1 человек от последствий, связанных с сахарным диабетом (IDF. United National Resolution 61/225: World Diabetes Day. http//www.worddiabetes.org).

В РФ официально зарегистрировано более 2,6 миллиона человек, больных сахарным диабетом II типа (Российский государственный регистр больных сахарным диабетом 2008 г.). И около 300 тысяч инсулинозависимых. 277000 новых пациентов с сахарным диабетом II типа зарегистрировано в РФ в 2008 г. (Российский государственный регистр больных сахарным диабетом 2008 г.). Однако, вероятней всего, эпидемиологические исследования дают более реальное количество больных - более 8 миллионов человек.

Основной причиной ранней инвалидизации и смерти больных сахарным диабетом являются сосудистые осложнения - диабетические ангиопатии и, как следствие, нейропатии. Около 60-70% людей с сахарным диабетом имеют диабетическое повреждение нервных тканей различной степени тяжести, что при тяжелых формах может привести к ампутациям нижних конечностей. Более 60% нетравматических ампутаций нижней конечности выполняются у людей, у которых диагностирован диабет. Люди, страдающие диабетом, являются группой риска по развитию инсульта.

Это влечет за собой серьезные экономические затраты, связанные со снижением качества жизни, осложнения/последствия для здоровья и смертельные исходы.

Сахарный диабет I и II типа, основная причина новых случаев слепоты у взрослых в возрасте 20-74 лет, приблизительно до 10000 новых случаев ежегодно. Данная патология также является основной причиной конечной стадии почечной недостаточности.

В основе развития ангиопатии лежат повреждение стенок микрососудов, а также нарушение тромбоцитарно-сосудистого и гуморального звена системы гемостаза. В стенке микрососудов нарушается водно-солевой, азотистый и энергетический обмен. В результате изменяются ионный заряд, функция, а возможно, и относительное количество эндотелиальных пор, что влияет на дифференцированную проницаемость стенки сосудов и вызывает снижение секреции так называемого эндотелиального релаксирующего фактора (EDRF), а также факторов, регулирующих тонус сосудов и состояние системы гемостаза. Массивное поступление глюкозы в стенку сосуда в результате диабетической гипергликемии ведет к нарушению структуры базальной мембраны благодаря усиленному синтезу глюкозаминогликанов и неферментативному гликозилированию белков, липидов и других компонентов сосудистой стенки. Это меняет их антигенные и функциональные характеристики, вызывает нарушение проницаемости и прочности стенки сосуда, развитие в ней иммунопатологических реакций, сужение просвета сосудов и уменьшение площади их внутренней поверхности.

Все это приводит к активированию дополнительных нарушений, общим результатом действия которых является появление сосудистых осложнений сахарного диабета и развитие нейропатии, диабетической ангиоретинопатии, ангионефропатии.

Сосудистые осложнения имеются при всех формах сахарного диабета. Предположительно, ведущую роль в развитии ангиопатий играют гормонально-метаболические нарушения, характерные для сахарного диабета. Однако ангиопатию отмечают далеко не у всех больных сахарным диабетом, а ее появление и тяжесть не имеют четкой корреляции с неудовлетворительной компенсацией диабета. Наиболее объясняющей причиной является концепция генетической обусловленности ангиопатий. А правильней сказать, концепция аддиттивного, или мультипликативного, взаимодействия гормонально-метаболического и генетического факторов, способствующих возникновению диабетической ангиопатий.

Генетический дефект, обусловливающий ангиопатию, точно не установлен, однако предположительно, что он различен при сахарном диабете I типа и сахарном диабете II типа, которые являются пусковыми факторами. Так, клинические проявления ангиоретинопатии при инсулинзависимом и инсулиннезависимом диабете отличаются друг от друга: в первом случае чаще отмечают пролиферативную ангиоретинопатию, во втором - макулопатию (поражение желтого пятна). Есть данные, что существует связь между вероятностью развития ангиопатий и определенными антигенами (DR4, C4, Bf) системы гистосовместимости HLA.

Таким образом, ангиопатия развивается не только при сахарном диабете, но и при других заболеваниях, связанных с сердечно-сосудистой системой, - артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда).

Патологическое изменение азотистого и жирового обмена при артериальной гипертензии, при сахарном диабете также способствует возникновению ангиопатий. Активизация перекисного окисления липидов сопровождается спазмом сосудов. Диспротеинемия, а именно повышение в сыворотке крови относительного содержания а2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка и фибриногена на фоне нарушенной проницаемости сосудов, создает условия для инфильтрации субэндотелиального пространства грубодисперсными белками, а также для синтеза патологических гликопротеинов. Повышение в крови концентрации липопротеинов низкой и очень низкой плотности оказывает повреждающее действие на эндотелий.

На текущий момент отмечается бурное развитие сосудистых осложнений у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Как правило, наступление сосудистых осложнений становится практически неизбежным.

В Федеральной целевой программе "Сахарный диабет" отмечается, что в результате сосудистых поражений у больных сахарным диабетом смертность от болезней сердца и инсульта наблюдается в 2-3 раза, слепота - в 10 раз, нефропатия - в 12-15 раз, гангрена конечностей - в 20 раз чаще, чем среди населения в целом.

Страдания, которые испытывает больной при полинейропатии и ее осложнениях, приводят не только к физическим, но и к психическим нарушениям, резко снижают качество его жизни. Затраты, связанные с осложнениями полинейропатии, многократно превосходят стоимость лечения заболевания на ее начальных стадиях.

Существующие способы лечения ангиопатии нижних конечностей предполагают комплекс лечебных мероприятий, включающий медикаментозную терапию, при необходимости, в сочетании с различными физическими факторами (гальванизация, электрофорез, ванны, гипербарическая оксигенация, теплолечение, лечение некогерентным монохроматичным светом). Недостатками вышеуказанных способов являются длительные сроки лечения и недостаточная эффективность.

Для лечения описываемых осложнений применяются различные препараты из фармакологической группы «Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции» (http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_213_page_l_sort_tn.htm http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_213_page_7_sort_tn.htm), такие как эсцин, пентоксифиллин, гесперидин, диосмин, ксантинола никотинат, никотиновая кислота, троксерутин, а также их различные комбинации (http://www.rlsnet.ru/fg_list_id_520.htm), как перорально или внутривенно при нарушениях трофики тканей.

При наличии показателей у больного, свидетельствующих о гиперкоагуляции, которая, как правило, присутствует у большинства таких пациентов, назначают прямые антикоагулянты, антиагреганты, такие как гепарин, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидрогрель и др. В случаях наличия вторичной бактериальной инфекции в состав комбинированной терапии присоединяют антибиотики. Но вследствие многофакторной этиологии возникновения таких осложнений применяемая терапия часто оказывается неэффективной и больным приходится проводить хирургическое лечение. Несмотря на весь арсенал терапевтических и хирургических средств, от сосудистых поражений погибают 60-70% больных, у которых имеется диагноз артериальная гипертензия, ИБС, нарушения черепно-мозгового кровообращения, метаболический синдром, диабет.

Существуют немедикаментозные способы лечения ангиопатий нижних конечностей диабетического генеза, например патенты РФ 2179853, 2049500, 1686737, 2188049. Поскольку данные способы лечения относятся к физиотерапии, то соответственно, могут иметь противопоказания к применению у соответствующих больных. Имеются патенты РФ 2107496, 2240808, где описываются методы терапевтического при нарушении кровообращения нижних конечностей.

Известен способ лечения диабетической ретинопатии, включающий периферическую лазеркоагуляцию сетчатки и введение в лимфатический регион орбиты пораженного глаза - в заушную область или в область крылонебной ямки смеси, содержащей Лидокаин, Ретилин, Даларгин, Милдронат и Лидазу (RU2270025). Данный способ предусматривает введения даларгина в комплексе с другими активными веществами в определенную область глаза, что не позволяет достичь определенной степени воздействия каждого из компонентов на патогенез ангиопатий и нейропатий.

Известен способ лечения синдрома диабетической стопы, заключающийся в проведении антибиотикотерапии, местном лечении язвенного дефекта и введении даларгина (RU 2148331). Указанный способ является комбинированным и относится, в основном, к лечению язвенных дефектов и не позволяет получить улучшения в системе микроциркуляции. И сложно определить, в частности, какое оказывает влияние, если вообще оказывает, на развитие нейропатии и микрососудистых нарушений, которые и ведут к возникновению дистальной диабетической полинейропатии.

Известна фармацевтическая композиция для лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии, которая содержит комбинацию тиоктовой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей в количестве 100-1000 мг и даларгин в количестве 0,1-4 мг и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель или растворитель (патент RU 2381034 C1, опубл. 10.02.2010). Это решение может быть рассмотрено в качестве ближайшего аналога. Недостатками традиционной терапии является медленное наступление терапевтического эффекта, необходимость длительного применения препарата, а также непрерывный курс парентерального введения, большая дозировка терапевтического средства, а также препарат является светочувствительным, поэтому ампулы следует доставать из упаковки только непосредственно перед использованием.

Несмотря на определенные достижения последних лет, современная терапия ангиопатии и нейропатии различного генеза по-прежнему неспособна надежно препятствовать возникновению и прогрессированию сосудистых осложнений и поражению периферических нервных путей. Поэтому постоянно ведется разработка новых подходов к лечению этих осложнений, которые могли бы существенно повлиять на течение ангиопатии и нейропатии.

Задачей изобретения является создание эффективной комбинации лекарственного средства, повышение качества жизни больных, снижение частоты инвалидизации, расширение спектра готовых лекарственных форм для лечения таких осложнений, как ангиопатия и нейропатия.

Указанная задача достигается применением комбинированного препарата, содержащего витамин В1 (тиамина гидрохлорид) и/или пиридоксина гидрохлорид 25-100 мг и даларгин в количестве от 0,1 до 4 мг.

Композиция может содержать дополнительно цианокобаламина гидрохлорид в количестве 500-1000 мкг.

Даларгин (Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат (Tirosine-D-alanyl-glycil-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate) синтетический гексапептид, аналог лейцин-энкефалина по данным литературы, не имеет прямой активности по снижению уровня глюкозы крови. И соответственно не может использоваться, как средство снижения глюкозы в крови. А именно этот показатель является первоочередной и главной целью лечения сахарного диабета. Основные свойства даларгина связаны с его эффективностью как препарата, который подавляет протеолиз и способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Обладает умеренной антисекреторной активностью, снижает кислотность желудочного сока. Подавляет внешнюю секрецию поджелудочной железы в ответ на различные раздражители (пища, секретин и др.). Обладает незначительным гипотензивным действием.

Наибольший процент возникновения язв вызван нервно-трофическим происхождением. Кровоизлияния, язвенные поражения, наличие и развитие воспалительной реакции являются третьей фазой стресса (т.н. фаза истощения). Как указывалось выше, даларгин действует не только на уменьшение секреции желудочных желез, снижение воспаления и способность усиливать эпителизацию слизистой оболочки. Но, как описывается выше, в процессе возникновения стрессовой ситуации, возникает гипоксия или аноксия в миокарде, мышцах, мозге и печени, а также в периферических тканях. Наблюдается снижение концентрация АТФ и гликогена. На этом фоне под действием даларгина в крови периодически повышается концентрация неорганического фосфора, пирувата и лактата. При этом увеличивается высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, что вызывает активизацию гликолиза. Норадреналин же в свою очередь активизирует гликолиз через аденилатциклазу.

Недостаток кислорода в тканях сопровождается дефицитом богатых энергией фосфорных соединений, вызывает быстрый и активный синтез фосфолипидов в клеточных мембранах. Последние усиливают эффект природных активаторов фермента аденилатциклазы, что обеспечивает образование цАМФ и АТФ. Аденозинтрифосфат (АТФ) в результате гидролиза его фосфорных связей как один из основных путей получения энергии обеспечивает энергетическим субстратом возрастающие потребности организма во время стрессовых ситуаций.

Гидролиз - фактор стрессорного повреждения органов и тканей, где преобладание процессов гидролиза белков над скоростью их ресинтеза обусловлено изменением баланса "анаболических" и "катаболических" гормонов (Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс, 1979).

Из статей известно, что даларгин во время стрессовых ситуаций (кровопотеря, травмы и пр.) оказывает влияние на снижение интенсивности гликолиза как энергетического процесса. Вероятно, даларгин в этот период вызывает "толерантную" адаптивную реакцию "гипобиоза", заключающуюся в снижении генерирования и расходования энергии, сохранении энергетических субстратов (в данном случае - глюкозы). Например, в случае оперативного вмешательства, при наблюдении за соответствующими показателями, установлено, что через 24 часа после операции содержание пирувата вернулось к исходным значениям, а уровень лактата вырос на 46,6%. Также в этот срок произошло достоверное увеличение соотношения лактат/пируват по сравнению с группой сравнения. Эти изменения указывают на активацию анаэробного окисления глюкозы, что может отражать включение "резистентных" компенсаторно-приспособительных механизмов со стороны кислородтранспортной системы. Таким образом, даларгин вызывает фазные включения двух стратегий адаптации: на первом этапе наблюдается "толерантный" гипобиоз, на втором - резистентный гиперметаболизм. Это означает, что даларгин вызывал значительную активацию образования 2,3-дифосфоглицерата - модуляционного механизма, направленного на увеличение отдачи кислорода тканям. Сопоставляя данное явление с результатами содержания пирувата и лактата, свидетельствующими о фазных изменениях активности анаэробного гликолиза в эритроцитах, можно прийти к заключению, что под влиянием даларгина, вне зависимости от включения «резистентной» или «толерантной» стратегий адаптации углеводного обмена, происходит переориентирование гликолиза на синтез 2,3-дифосфоглицерата.

Также известен факт, что опиоидные пептиды могли бы предупреждать повреждения сердца при острых холодовых воздействиях, поскольку синтетический аналог энкефалинов даларгин, по нашим данным, оказывает при эмоциональном стрессе кардиопротекторное действие и стимулирует включение [3H]-лейцина в белки кардиомиоцитов (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, Издательство Томского университета, 1994). Предполагается, что этот эффект даларгина опосредуется через изменение индекса "кортизол/инсулин". По данным Л.Е. Панина (Л.Е. Панин. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983) имеется снижение интенсивности стресс-реакции. Из этих данных вытекает, что обнаруженные эффекты синтетического энкефалина лишь имитируют эволюционно выработанную физиологическую функцию эндогенных опиоидных пептидов, направленную на ограничение чрезмерной стресс-реакции и предупреждение возникновения "болезней адаптации" по терминологии Г. Селье (Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс, 1979).

Витамины группы «В» часто в литературе значатся как витамины группы «В» для лечения нейропатий, в частности, у пациентов, имеющих диагноз сахарный диабет. В клинической практике в последнее десятилетие получил распространение бенфотиамин - жирорастворимая форма тиамина (витамин B1). Так, известны результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования Hilmar Stracke et al., клиника и поликлиника III больницы при Университете Гессена и Марбурга. Гессен, Германия Karlheinz Reiners, неврологическое отделение больницы при Университете Вюрцбурга. Вюрцбург, Германия (Stracke Н., Gaus W, Federlin К., Achenbach U., Bretzel R. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Gin Endocrinol Diabetes 2008). В выводах значится - был установлен положительный эффект 6-недельного лечения бенфотиамином пациентов с клинически выраженной диабетической полинейропатией. Улучшение было более выражено при более высокой дозе бенфотиамина и усиливалось с течением времени лечения. К проблемам исследования BENDIP можно отнести значительный положительный эффект плацебо и неравномерную реакция на лечение с точки зрения отдельных симптомов. Тем не менее, клиническое испытание бенфотиамина подтверждает положительное воздействие препарата, продемонстрированное на экспериментальной модели. Благодаря каузальному улучшению нарушенного метаболизма глюкозы и другому (например, антиоксидантному) воздействию бенфотиамин расширяет возможности лечения пациентов с диабетической полинейропатией. Показания к применению бенфотиамина: гиповитаминоз B1 и авитаминоз B1, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ревмокардит, кардиопатии при хроническом тонзиллите, хроническая недостаточность кровообращения, экстрасистолическая аритмия, обострение хронического диабета, дерматозы, функциональные расстройства нервной системы, гепатита с признаками цирроза, сахарный диабет, дерматозы, функциональные расстройства нервной системы.

Также используются сочетания жиро- и водорастворимой формы тиамина (вит. B1), витамина B6 и/или витамина B12.

Неожиданно в проводимых экспериментах было обнаружено, что при сочетанном применении в виде комбинированной лекарственной формы витамины группы «B» и даларгин проявляют синергетическое действие. Причем это действие проявлялось как при сочетании даларгина и отдельных витаминов из группы «В», так и при их групповом сочетании с даларгином.

Настоящее изобретение обеспечивает технический результат - потенцирование терапевтического эффекта даларгина у млекопитающего путем его комбинирования с эффективным количеством витамина и/или витаминов из группы B.

Комбинированные препараты витаминов из группы «B» и даларгина на данный момент не описаны, сведения о синергетическом действии указанных веществ не обнаружены.

Фармацевтическая композиция может быть в виде лекарственной формы, содержащей вышеуказанные вещества и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает одно или несколько совместимых жидких или твердых наполнителей или разбавителей, которые пригодны для введения в организм млекопитающего, предпочтительно человека. Примеры агентов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, включают воду для инъекций, изотонический раствор хлорида натрия, буферные растворы, такие как фосфат, ацетат, цитрат, лактозу и другие сахара, полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит, красители, ПАВ, консерванты, стабилизаторы и антиоксиданты. Могут быть получены разные лекарственные формы, например жидкие, твердые или газообразные, которые подходят, например, для парентерального, интраназального, перорального введения, чресслизистой или легочной доставки. Примеры жидких лекарственных форм включают растворы, суспензии, эмульсии и капли. Примеры твердых лекарственных форм включают таблетки, порошки и капсулы. Примеры газообразных лекарственных форм включают аэрозоли.

Наиболее предпочтительной лекарственной формой данного изобретения является форма для инъекций.

Как правило, в качестве растворителя в этом случае служит вода для инъекций. В иных случаях может применяться физиологический раствор или любые другие известные из уровня техники системы, позволяющие получить витамины группы «B» и даларгин в растворенном состоянии.

Данная композиция может быть применена, в частности, в качестве внутримышечной инъекции витамина или витаминов из группы «B» и даларгина (от 0,1 до 4 мг) в фармацевтически приемлемом растворителе. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве фармацевтически приемлемого носителя она содержит фармацевтически приемлемый растворитель, придающий стабильность, включающий:

лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г;

спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г;

воду для инъекций до 1 мл;

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реактор, снабженный якорной мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. Затем в реактор начинают подавать стерильный азот и барботируют воду в течение 5 минут. После этого в реактор последовательно загружают 20 г субстанции даларгина и 1 кг субстанции тиамина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение pH раствора доводят до значения 4,5-5,5 путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°C при скорости замораживания 10°C/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формы препарата запаивают под азотом.

Пример 2.

В реактор, снабженный якорной мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. Затем в реактор начинают подавать стерильный азот и барботируют воду в течение 5 минут. После этого в реактор последовательно загружают 20 г субстанции даларгина, 1 кг субстанции тиамина гидрохлорида и 1 кг субстанции пиридоксина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение pH раствора доводят до значения 4,5-5,5 путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°C при скорости замораживания 10°C/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формы препарата запаивают под азотом.

Пример 3.

В реактор, снабженный якорной мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. Затем в реактор начинают подавать стерильный азот и барботируют воду в течение 5 минут. После этого в реактор последовательно загружают 20 г субстанции даларгина, 1 кг субстанции тиамина гидрохлорида, 1 кг субстанции пиридоксина гидрохлорида и 10 мг цианокобаламина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение pH раствора доводят до значения 4,5-5,5 путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°C при скорости замораживания 10°C/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формы препарата запаивают под азотом.

Но производство лиофилизированной смеси возможно лишь при наличии соответствующего оборудования для лиофилизации. Этот технологический процесс не всегда возможен. Кроме того, существует необходимость приготовления раствора композиции непосредственно перед введением, а поскольку необходимо соблюдение асептических условий, то данное обстоятельство может значительно усложнять работу медицинского персонала.

Пример 4.

В реактор для приготовления раствора из мерной емкости загружают около 80 л свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры. Навески субстанций отвешивают на весах в промаркированную тару и переносят к реактору для приготовления.

Загрузку в реактор ведут по следующей схеме.

При включенной мешалке в реактор загружают натрия гидроксид (в качестве альтернативной схемы возможна загрузка натрия гидроксида в виде раствора с определенной концентрацией 30% в количестве 2 л и перемешивают 5-10 мин). Затем загружают пиридоксина гидрохлорид и перемешивают до полного растворения 5-10 мин.

После полного растворения в реактор друг за другом загружают натрия полифосфат - перемешивание в течение 5-10 мин, лидокаина гидрохлорид - перемешивание в течение 10-15 мин.

Мешалку реактора останавливают и проводят отбор пробы на определение pH раствора, которое должно быть в пределах от 4,5 до 6,5. При необходимости проводят изменение pH раствора до необходимых значений 30% раствором натрия гидроксида.

По окончании доводки pH раствора в реактор добавляют даларгин и перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют бензиловый спирт и перемешивают 10-15 мин.

Затем делают остановку мешалки реактора и добавляют в раствор свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры до 100,0 л. Раствор перемешивают в течение 10-15 мин.

По окончании процесса приготовления раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по следующим показателям: pH раствора 4,5-6,5; пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; даларгина от 0,0001 до 0,0015 гр.; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.

При необходимости проводят корректировку количественного содержания действующих веществ в растворе. Следует учесть, что при получении количественного содержания одного из компонентов выше регламентируемого проводят расчет разбавления раствора по данному веществу, а остальные компоненты вводят согласно количеству воды для инъекций, взятой для разбавления раствора.

Срок хранения приготовленного раствора не более 6 ч при комнатной температуре в защищенном от света месте.

По окончании изготовления раствора производят насыщение готового раствора диоксидом углерода в течение 20 мин.

После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стеризизацию.

Ампулы при производстве композиции необходимо использовать из светозащитного стекла.

Пример 5.

В реактор для приготовления раствора из мерной емкости загружают около 80 л свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры. Навески субстанций отвешивают на весах в промаркированную тару и переносят к реактору для приготовления.

Загрузку в реактор ведут по следующей схеме.

При включенной мешалке в реактор загружают натрия гидроксид (в качестве альтернативной схемы возможна загрузка натрия гидроксида в виде раствора с определенной концентрацией 30% в количестве 2 л и перемешивают 5-10 мин). Затем загружают пиридоксина гидрохлорид и перемешивают до полного растворения 5-10 мин.

После полного растворения в реактор друг за другом загружают натрия полифосфат - перемешивание в течение 5-10 мин, лидокаина гидрохлорид - перемешивание в течение 10-15 мин.

Затем в реактор загружают тиамина гидрохлорид и перемешивают 5-10 мин.

Мешалку реактора останавливают и проводят отбор пробы на определение pH раствора, которое должно быть в пределах от 4,5 до 6,5. При необходимости проводят изменение pH раствора до необходимых значений 30% раствором натрия гидроксида.

По окончании доводки pH раствора в реактор добавляют даларгин и перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют бензиловый спирт и перемешивают 10-15 мин.

Затем делают остановку мешалки реактора и добавляют в раствор свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры до 100,0 л. Раствор перемешивают в течение 10-15 мин.

По окончании процесса приготовления раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по следующим показателям: pH раствора 4,5-4,5; содержание в 1 мл раствора: тиамина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; даларгина от 0,0001 до 0,0015 гр.; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.

При необходимости проводят корректировку количественного содержания действующих веществ в растворе. Следует учесть, что при получении количественного содержания одного из компонентов выше регламентируемого проводят расчет разбавления раствора по данному веществу, а остальные компоненты вводят согласно количеству воды для инъекций, взятой для разбавления раствора.

Срок хранения приготовленного раствора не более 6 ч при комнатной температуре в защищенном от света месте.

По окончании изготовления раствора производят насыщение готового раствора диоксидом углерода в течение 20 мин.

После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стеризизацию.

Ампулы при производстве композиции необходимо использовать из светозащитного стекла.

Пример 6.

В реактор для приготовления раствора из мерной емкости загружают около 80 л свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры. Навески субстанций отвешивают на весах в промаркированную тару и переносят к реактору для приготовления.

Загрузку в реактор ведут по следующей схеме.

При включенной мешалке в реактор загружают натрия гидроксид (в качестве альтернативной схемы возможна загрузка натрия гидроксида в виде раствора с определенной концентрацией 30% в количестве 2 л и перемешивают 5-10 мин). Затем загружают пиридоксина гидрохлорид и перемешивают до полного растворения 5-10 мин.

После полного растворения в реактор друг за другом загружают натрия полифосфат - перемешивание в течение 5-10 мин, лидокаина гидрохлорид - перемешивание в течение 10-15 мин.

Затем в реактор загружают тиамина гидрохлорид и перемешивают 5-10 мин.

После того как тиамина гидрохлорид полностью растворится, в реактор загружают калия феррицианид и цианокобаламин - перемешивание в течение 5-10 мин

Мешалку реактора останавливают и проводят отбор пробы на определение pH раствора, которое должно быть в пределах от 4,5 до 6,5. При необходимости проводят изменение pH раствора до необходимых значений 30% раствором натрия гидроксида.

По окончании доводки pH раствора в реактор добавляют даларгин и перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют бензиловый спирт и перемешивают 10-15 мин.

Затем делают остановку мешалки реактора и добавляют в раствор свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры до 100,0 л. Раствор перемешивают в течение 10-15 мин.

По окончании процесса приготовления раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по следующим показателям: pH раствора 4,5-4,5; содержание в 1 мл раствора: тиамина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; цианокобаламина от 0,00040 г до 0,00060 г; даларгина от 0,0001 до 0,0015 гр.; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.

При необходимости проводят корректировку количественного содержания действующих веществ в растворе. Следует учесть, что при получении количественного содержания одного из компонентов выше регламентируемого проводят расчет разбавления раствора по данному веществу, а остальные компоненты вводят согласно количеству воды для инъекций, взятой для разбавления раствора.

Срок хранения приготовленного раствора не более 6 ч при комнатной температуре в защищенном от света месте.

По окончании изготовления раствора производят насыщение готового раствора диоксидом углерода в течение 20 мин.

После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стерилизацию.

Ампулы при производстве композиции необходимо использовать из светозащитного стекла.

Изобретение иллюстрируется следующим примерами.

Опыт 1.

Были взяты крысы белой породы по 5 в каждой группе. У крысы рассекали правый лицевой нерв следующим способом. Крысу вводят в сонное состояние с помощью гипотермии. Затем делают надрез длиной 3 мм сзади правого уха. Лицевой нерв у сосцевидного отростка механически повреждают и оба корешка рассекают на расстоянии приблизительно 1 мм от отростка. Затем в гемостатическую губку «Спонгостан» (продукция производства компании "Ethicon"/ "Джонсон и Джонсон", США) разрезают на маленькие кусочки около 1-2 мм в диаметре и пропитывают в приготовленных растворах, содержащих соответственно:

1 группа - тиамина (100 мг), даларгин 2 мг;

2 группа - тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), даларгин 2 мг;

3 группа - тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), цианокобаламина (1000 мкг), даларгин 2 мг.

Растворы получались путем добавления 2 мл физиологического раствора, возможно использование иных фармацевтически приемлемых растворителей.

Гелевую губку вводят в место повреждения и фиксируют под связками, которые покрывают нерв в этом положении. Кожу зашивают и животных возвращают их матери. Через 7 дней оперативного вмешательства животных умерщвляют. Стволы мозга рассекают, вторично фиксируют в течение одного часа, промывают водой; и удаляют воду путем экспозиции в этаноле (70-100%). После заливки парафином делают серийные срезы (7 мкм) всего ствола мозга с помощью микротома для серийных срезов. Срезы прокрашивают и подсчитывают под световым микроскопом ядра лицевых мотонейронов как на контрольной, так и на поврежденной сторонах. Подсчеты без поправки на расщепленные ядра.

Известно, что если аксоны лицевых двигательных нейронов рассекают или подвергают выраженному механическому воздействию, то более 80% поврежденных клеток погибают в течение нескольких дней.

В данном эксперименте было обнаружено, что применение тиамина (100 мг), даларгина 2 мг приводит увеличению выживаемости нейронов на 55-61%; применение тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), даларгина 2 мг приводит к увеличению приблизительно на 64-67%; применение тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), цианокобаламина (1000 мкг), даларгина 2 мг приводит увеличению выживаемости нейронов на 71-74%. При этом в случае использования только даларгина в дозировке 2 мг приводило к выживанию 29-33% нейронов, применение тиамина (100 мг), пиридоксина (100 мг), цианокобаламина (1000 мкг) приводило к выживаемости 23-25% нейронов (табл.2).

Вещества Дозы в эксперименте Выжившие ядра лицевых мотонейронов, %
Контроль - 11-13
Комбинация 1:
тиамин (100 мг),
даларгин 2 мг и
физиологический 10 мг/0,2 мг/0,2 мл 55-61
раствор 2 мл
Контроль - 11-13
Комбинация 2:
тиамин (100 мг),
пиридоксин (100 мг), 10 мг/10 мг/0,2 мкг/0,2 м
даларгин 2 мг и л
физиологический
раствор 2 мл 64-67
Контроль - 11-13
Комбинация 3:
тиамин (100 мг),
пиридоксин (100 мг),
цианокобаламин
(1000 мкг), даларгин 2
мг и
физиологический 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мг/0,2 мл
раствор 2 мл 71-74
Контроль - 11-13
Комбинация -
Контроль: Даларгин
0,2 мг/0,2 мл 29-33
Контроль - 11-13
Комбинация -
Контроль: тиамин
(100 мг), пиридоксин
(100 мг), 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мл 23-25
цианокобаламин
(1000 мкг)

Опыт 2.

Противогипоксический эффект исследуемых комбинаций на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.

Исследования проводили согласно изложенным материалам в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", Москва, 2005 ("Методические указания по изучению противогипоксической активности фармакологических веществ").

Эксперимент состоял в том, что мышь помещали в герметично закупоренную стеклянную емкость объемом 200 мл и затем регистрировали продолжительность жизни животного. В каждой группе использовали по 16 животных. Статистическую обработку данных проводили с вычислением средних арифметических и их доверительных интервалов при Р<0,05.

Оценку достоверности результатов проводили по статистической обработке данных по Стьюденту.

Растворы комбинаций разводили в физиологическом растворе в количестве 2 мл, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным по формуле: «(2 мл раствора/70 (ср. масса человека))×7». Т.о. получилось значение 0,2 мл. Данную дозировку разводили в 1 мл физиологического раствора и комбинации вводили внутрибрюшинно 3-м группам животных за 40 минут до опыта. Контрольной группе животных вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Также в качестве референтной группы были взяты: раствор Даларгина 0,2 мг; раствор тиамина 10 мг/ пиридоксина 10 мг/цианокобаламина 100 мкг.

Изучение противогипоксических свойств комбинаций на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме показало, что комбинации достоверно (Р<0,05) увеличивает продолжительность жизни животных по сравнению с контрольной группой мышей и по сравнению с референтными комбинациями (табл.2).

Таблица 2
Противогипоксическое действие комбинаций в сравнение с контролем
Вещества Дозы Время выживания в мин ±SEM Выжившие животные, %
Контроль - 9,7±2,7 10,0
Комбинация 1:
тиамин (100 мг), 10 мг/0,2 мг/0,2 мл 19,3±4,3* 46,0
даларгин 2 мг и
физиологический
раствор 2 мл
Контроль - 8,6±2,4 10,0
Комбинация 2:
тиамин (100 мг),
пиридоксин 10 мг/10 мг/0,2 мкг/0,2 мл 16,5±3,6* 51,0
(100 мг), даларгин
2 мг и
физиологический
раствор 2 мл
Контроль - 9,7±2,3 10,0
Комбинация 3:
тиамин (100 мг),
пиридоксин
(100 мг),
цианокобаламин
(1000 мкг),
даларгин 2 мг и 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мг/0,2 14,9±3,1* 58,0
физиологический мл
раствор 2 мл
Контроль - 11,9±3,2 10,0
Комбинация - 15,9±2,8 28,0
Контроль:
Даларгин 0,2 мг/0,2 мл
Контроль - 10,6±2,2 12,0
Комбинация -
Контроль:
тиамин (100 мг),
пиридоксин 10 мг/10 мг/100 мкг/0,2 мл 11,1±1,2 22,0
(100 мг),
цианокобаламин
(1000 мкг)
* - в сравнении с контролем (Р<0,05)

Таким образом, изучаемые комбинации обладают терапевтической активностью в условиях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме, что характеризуется в способности данных комбинаций увеличивать продолжительность жизни животных при неблагоприятных условиях.

Полученные данные позволяют сделать вывод о преимуществах заявленных комбинаций и, соответственно, о снижении развития осложнений при применении данных комбинаций. Преимуществами этих комбинаций являются:

- возможность эффективного применения витаминов из группы «В» и даларгина в комплексном лечении хронических и острых нарушений микроциркуляции в живом организме, предпочтительно млекопитающих, которые могут приводить к нейропатии, микро- и макроангиопатии, включая синдром диабетической стопы;

- применение указанных комбинаций позволяет или уменьшить, или полностью ликвидировать проявления нейропатий, возникшие в результате каких-либо нарушений в нервной ткани.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сосудистых нарушений и нейропатии на основе даларгина, отличающаяся тем, что содержит комбинацию даларгина в количестве 0,1-4 мг и витамина, выбранного из B1 (тиамина гидрохлорида или тиамина бромида) или витамина B6 (пиридоксина гидрохлорида) или их смеси, в количестве 25-100 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит эффективное количество витамина B12 (цианокобаламина гидрохлорида), составляющее 500-1000 мкг.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя она содержит фармацевтически приемлемый растворитель, придающий стабильность, включающий:
лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г;
спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г;
воду для инъекций до 1 мл.



 

Похожие патенты:

Изобретение описывает группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов формулы (I). где m равно 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 1 или 2; R1 - водород, (С1-С4)-алкил, CF3, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил; и R2 - водород, галоген, (С1-С4)-алкил или CF3; или их соль, или энантиомер, или диастереомер.

Изобретение относится к области медицины, точнее к инфектологии, и предназначено для профилактики развития иксодового клещевого боррелиоза у детей. Способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей путем проведения антибактериальной терапии заключается в том, что при установлении факта присасывания инфицированного боррелиями клеща назначают внутримышечно цефтриаксон в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 суток с последующим однократным внутримышечным введением бициллина «5» в дозе 50 тыс.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к выделенным моноклональным антителам, в частности CDR-привитым гуманизированным антителам, которые связываются с эпитопом молекулы RAGE человека и, в частности обладают способностью ингибировать связывание RAGE с различными лигандами.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие ингибирующими SNS свойствами. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и др.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I: где n имеет значения 0 или 1, и Сy представляет собой гетероарильную группу, выбранную из таких групп, как 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил и 4-пиридинил, где гетероарильные группы необязательно замещены вплоть до 3-х заместителями, отличными от водорода, независимо выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, замещенного фенила, фурила, галогена, -OR', -CF3, -CN, -NO2, -SO2R', -SO2NR'R″, -R'SO2R″, где R' и R″ независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, где термин «замещенный», применимый в отношении замещенного фенила, относится к замещению одним или несколькими галогенами, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и применению указанных соединений для лечения и/или профилактики широкого спектра заболеваний и расстройств ЦНС.

Изобретение относится к применению пробиотического бактериального штамма для производства пробиотической композиции для снижения нарушений сна и/или улучшения качества сна у людей и животных.

Предложено применение гипаконитина (гетероциклического азотсодержащего органического соединения, извлекаемого из растений рода Аконит семейства лютиковых с известной ранее анальгетической активностью) в качестве церебропротекторного средства.

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-6-алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; R2 представляет собой галогено; R3 представляет собой водород; n равно 2; X представляет собой -СН2СН2-O или -СН=СН-; Y представляет собой -О- или -CR4(OH)-; R4 представляет собой водород или С1-3 алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой a представляет собой 0, 1 или 2; каждый R1 независимо представляет собой галоген или трифторметил; R3 представляет собой водород, галоген или -C1-6алкил; R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или галоген; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой фармацевтическую композицию для инъекционного введения для лечения острых форм паркинсонического синдрома, характеризующуюся тем, что в качестве действующего вещества содержит терапевтически эффективное количество N-(2-адамантил)- гексаметиленимина гидрохлорида (гимантана), а в качестве вспомогательных веществ - воду для инъекций или физиологический раствор.
Изобретение относится к стабильному водному раствору парацетамола, применяемому для внутривенных инфузий. Водный раствор включает парацетамол, по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую на литр водного раствора от 30 до 150 г полиэтиленгликоля, от 3 до 20 г компонента аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, соли аскорбиновой кислоты или их смеси, сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла и, по меньшей мере, одного электролита, выбранного из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, а также предпочтительно содержащую вкусовые добавки, эффективную при очищении кишки для подготовки к эндоскопии, в особенности колоноскопии.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к области изготовления лекарственных препаратов и перевязочных средств. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственных форм в виде порошка, раствора или повязки состоит из биосовместимого пленкообразующего полимера поливинилпирролидона (Мм 20000), йода и новокаина, взятых в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к медицине и касается жидкой препаративной формы длительно действующего конъюгата фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF), содержащей терапевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов, в котором G-CSF ковалентно связан с фрагментом Fc иммуноглобулина посредством непептидного полимера, и лишенный альбумина стабилизатор, содержащий буфер и манит.
Изобретение относится к медицине и представляет собой лекарственную композицию для лечения цистита. Композиция содержит 0,8-2,0% мас.

Предложено применение препарата DAM+™ для инъекционного лечения гастроэзофагеального рефлюкса (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни). Показано восстановление замыкательной функции желудочно-пищеводного перехода при отсутствии миграции, что способствует расширению арсенала лекарственных средств, используемых для лечения этого заболевания.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам получения иммунометаболических препаратов с антгельминтной активностью. Способ включает добавление в деминерализованную воду левамизола, янтарной кислоты и лимонной кислоты, в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологическим препаратам в виде глазных капель, и предназначено для лечения патологических состояний глаз, а также как репаративное средство при травмах роговицы.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, к средствам лечения и профилактики заболеваний глаз и может быть использовано при снижении остроты зрения, развития и прогрессирования глазных болезней, а так же для профилактики и поддерживающей терапии глазных заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения люэтической оптической нейропатии. Для этого вводят цефазолин 0,3-0,5 мг под конъюнктиву.
Наверх