Бориновые композиции

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой местную противомикробную композицию, имеющую pH, по меньшей мере, равный 8, или забуференную до получения pH, по меньшей мере, равного 7, содержащую 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран в комбинации с носителем, приемлемым для местного применения. Изобретение обеспечивает создание стабильного в водной среде состава, пригодного для использования. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 9 пр., 8 табл., 2 ил.

 

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США 61/183788, поданной 3 июня 2009 г., и предварительной заявки США 61/183792, также поданной 3 июня 2009 г., содержание которых включено посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к противомикробным композициям, содержащим производное бориновой кислоты, например сложный эфир бориновой кислоты. В отдельных вариантах осуществления изобретение охватывает противомикробные композиции для местного применения, например местные композиции для лечения грибковых или бактериальных инфекций кожи или ногтей, и оральные композиции, например средство для чистки зубов для уменьшения количества бактерий в полости рта, например, для подавления и уменьшения зубного налета, гингивита и зубного кариеса.

Несмотря на то, что некоторые эфиры бориновой кислоты являются эффективными в качестве антибактериальных средств, включение эфиров бориновой кислоты в состав композиций по уходу за ротовой полостью представляет определенные трудности, так как эфиры бориновой кислоты оказывались неустойчивыми при добавлении в водные композиции. Например, эфиры бориновой кислоты могут подвергаться гидролизу и разрушаться, например, в композициях по уходу за ротовой полостью. В дополнение, эфиры бориновой кислоты могут быть нерастворимыми в водных композициях. Например, растворимость 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана в воде составляет только 100 ч./млн, и его растворимость в разных маслах может быть менее 0,5%. Таким образом, существует потребность в разработке композиций и способов включения производных бориновой кислоты при сохранении их стабильности в композиции по уходу за ротовой полостью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что отдельные эфиры бориновой кислоты при их включении в местные композиции или композиции по уходу за ротовой полостью оказываются устойчивыми, растворимыми и сохраняют противомикробную активность, например, местная фармацевтическая композиция или средство для чистки зубов, или жидкость для полоскания рта.

В одном варианте осуществления изобретения производные бориновой кислоты по настоящему изобретению представляют собой эфиры бориновой кислоты, например, формулы A:

Формула A

где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными (например, одинаковыми), и их выбирают из арилалкила, арила, циклоалкила или гетероцикла (например, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, например, фенила, хлорфенила, метилфенила или метилхлорфенила); и R₃ представляет собой гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилкарбонил или гетероарилалкилкарбонил (например, замещенный или незамещенный гетероарил, например, хинолинил или гидроксипиридинилкарбонил), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Например, в одном варианте осуществления изобретения R₁ и R₂ являются одинаковыми, и оба представляют собой арил, например, фенил, хлорфенил, метилфенил или метилхлорфенил.

Гетероарил, например, представляет собой арильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, например, пиридинил, хинолинил, гидроксипиридинил или гидроксихинолинил. Алкил, например, представляет собой C_1-4 алкил. Заместителями, например, являются галоген, например, хлор или фтор, гидрокси или С_1-4алкил.

Таким образом, эфиры бориновой кислоты, применимые в настоящем изобретении, включают, например, (i) пиколинаты бора, например, пиколинаты диарилбора, например, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, а также (ii) диариловые эфиры бориновой кислоты, например, дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

В одном варианте осуществления изобретения эфиры бориновой кислоты представляют собой соединения, описанные в патенте WO 2006/102604, который включен посредством ссылки, например, формулы (I)

Формула I

где

R* и R** представляют собой независимо замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл;

z принимает значения 0 или 1, при условии, что если z является 1, тогда A представляет собой CR¹⁰ или N, и D является N или CR¹², и при дополнительном условии, что если z является 0, тогда D представляет собой O, S или NR^l2a;

E представляет собой водород, гидрокси, алкокси, (циклоалкил)окси, (циклогетероалкил)окси, карбокси или алкилоксикарбонил;

m принимает значения 0 или 1;

R¹² представляет собой водород, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбокси, алкилоксикарбонил, амидо, гидрокси, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, сульфо, циано, галоген, нитро, амино, диалкиламино, алкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино или диаралкиламино;

R^l2a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероцикл; и

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, галоген, карбонил, гидроксиимино, карбокси, алкилоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфонил, арилтио, диалкиламиносульфонил, алкиламиносульфонил, аминосульфонил, амино, алкокси, нитро, сульфо или гидрокси;

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Термины “аралкил” и “алкарил” иногда используют для обозначения арилалкила и алкиларила соответственно. Алкильная или арильная часть из любой перечисленной части заместителей R⁹, R¹⁰ или R¹² необязательно замещена, например, гидрокси, галогеном или С_1-4алкилом.

Алкил, предпочтительно, представляют собой С_1-4алкил. Циклоалкил, предпочтительно, представляют собой С_3-7циклоалкил. Арил, предпочтительно, является фенилом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения E представляет собой компонент, выбираемый из водорода, гидрокси или (циклогетероалкил)окси, такого как 2-морфолиноэтокси.

В других вариантах осуществления изобретения R¹² представляет собой (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкил, CH₂N(алкил)₂, CO₂H, CO₂алкил, CONH₂, OH, алкокси, арилокси, SH, S-алкил, S-арил, SO₂алкил, SO₂N(алкил)₂, SO₂NHалкил, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галоген, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино (вторичные амины), 3°-амино (третичные амины), NH₂SO₂ или CONH₂.

В еще одних вариантах осуществления изобретения R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом, алкилом, циклоалкилом, (CH₂)_nOH (n=1-3), CH₂NH₂, CH₂NHалкилом, CH₂N(алкилом)₂, галогеном, CHO, CH=NOH, CO₂H, CO₂-алкилом, S-алкилом, SO₂-алкилом, S-арилом, SO₂N(алкилом)₂, SO₂NHалкилом, SO₂NH₂, NH₂, алкокси, CF₃, SCF₃, NO₂, SO₃H или OH.

Соединения формулы 1 могут находиться в ротамерной форме, и показанная (стрелкой) дативная связь может или не может присутствовать; то есть настоящее изобретение включает те соединения, в которых имеет место координация между атомом бора и атомом азота или гидроксигруппой пиколината и те соединения, в которых такая координация отсутствует. Настоящее изобретение также включает такие соединения формулы 1, в которых дативная связь образуется между атомом бора и еще одним атомом молекулы. В дополнение, специалистам в данной области техники, например в области органической и лекарственной химии, будет понятно, что значительная разница в атомных радиусах углерода и бора может предусматривать образование координационных комплексов с растворителем, в которых молекула растворителя, такого как вода, может оказаться включенной между атомом бора и атомом азота пиколинатного цикла. Настоящее изобретение включает такие продукты присоединения соединений формулы 1.

В одном варианте осуществления изобретения, когда z равняется 1, соединение формулы 1 имеет структуру, отвечающую нижеследующей формуле:

где D выбирают из N и CR¹².

В еще одном варианте осуществления изобретения, когда z равняется 0, соединение формулы 1 имеет структуру, соответствующую нижеследующей формуле:

где D представляет собой компонент, выбираемый из O, S и NR^12a.

В одном варианте осуществления изобретения R* и R** одинаковые. В более конкретном варианте осуществления изобретения R* и R** представляют собой замещенный или незамещенный арил. В еще более конкретном варианте осуществления изобретения R* и R** являются замещенными или незамещенными фенилами, где указанный замещенный или незамещенный фенил имеет структуру:

и дополнительно, где каждый из R⁴-R⁸ представляет собой заместитель, независимо выбираемый из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, алкилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, алкокси, арилокси, тио, алкилтио, арилтио, алкилсульфонила, диаминосульфонила, алкиламиносульфонила, аминосульфонила, сульфо, циано, галогена, нитро, амино, 2°-амино, 3°-амино, аминосульфонила, аминоалкилокси, (алкиламино)алкилокси, (диалкиламино)алкилокси и циклогетероалкила. Каждая алкильная или арильная часть каждой части, перечисленной для R⁴-R⁸ , является необязательно замещенной.

В более конкретных вариантах осуществления изобретения, в которых как R*, так и R** представляют собой необязательно замещенный только что описанный фенил, где каждый из R⁴-R⁸ представляет собой заместитель, независимо выбираемый из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкила, CH₂N(алкила)₂, CO₂H, CO₂ алкила, CONH₂, CONH-алкила, CON(алкила)₂, OH, алкокси, арилокси, SH, S-алкила, S-арила, SO₂ алкила, SO₂N(алкила)₂, SO₂NHалкила, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, галогена, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂, OCH₂CH₂NH₂, OCH₂CH₂NHалкила, OCH₂CH₂N(алкила)₂, оксазолидин-2-ила и алкилзамещенного оксазолидин-2-ила.

В одном варианте осуществления изобретения, где R* и R** оба представляют собой описанный необязательно замещенный фенил, R⁹ представляют собой H, z равняется 1, A представляют собой CH, D является CH, E является OH, и m равняется 0. В более конкретизированном вышеприведенном варианте осуществления изобретения оба R* и R** являются 3-хлор-4-метилфенилом. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения оба R* и R** представляют собой 2-метил-4-хлорфенил.

В частности, применимые соединения включают 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран и 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Неожиданно было обнаружено, что соединения эфира бориновой кислоты могут находиться в препаратах в ротамерной форме, где сама форма является сильно pH-зависимой; и атом бора может быть связан с атомом азота гетероарила координационной ковалентной связью (дативной связью). Ротамер, в котором бор является неполярным или связан с гидроксигруппой пиколинатной части, преимущественно или исключительно присутствует при щелочном pH, тогда как более полярный ротамер, в котором бор связан с азотом пиколината или другого гетероцикла, численно преобладает при кислотном pH. Например,

Кроме того, было обнаружено, что неполярный ротамер или ротамер, в котором бор соединен с гидроксигруппой, в препарате оказывается более устойчивым. Без намерения быть привязанными к теории полагают, что смещение электронной плотности, которое происходит при образовании дативной связи с атомом азота, делает полярный изомер более чувствительным к гидролизу по эфирной связи.

Было обнаружено, что для того, чтобы способствовать получению более устойчивого ротамера, является предпочтительным при его формировании поддерживать величину pH, превышающую 7; например, используя буфер, препятствующий уменьшению pH, что привело бы к образованию более полярного ротамера; и/или даже поддерживать pH на более высоком уровне, например, 8-9,5. Неожиданно было показано, что соединения являются устойчивыми при более высоком значении pH и не проявляют высокую уязвимость к разрушению под воздействием ионов OH^- (как можно было бы предположить). Это открытие позволяет получать устойчивые водные препараты соединений. Было обнаружено, что это открытие в некоторой степени противоречит примерам, приведенным в патенте WO 2006/102604, в котором описывают местные эмульсии с эфиром бориновой кислоты в масляной фазе, или другие композиции, имеющие относительно низкий pH, например, 5,5.

Таким образом, в изобретении предлагают «композицию 1.0», то есть композицию, например, местную композицию, например, по уходу за полостью рта или местную фармацевтическую композицию, содержащую антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A; например, соединение формулы (I), имеющую pH, по меньшей мере, равный 8, например, от 8,5 до 11, например, приблизительно 9, или отбуферированную до, по меньшей мере, pH 7, и необязательно дополнительно содержащую один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и солюбилизирующих агентов.

Настоящее изобретение включает «композицию 2.0», средство для чистки зубов, содержащую композицию 1.0 и наполнитель средства для чистки зубов, имеющую pH, равный, по меньшей мере, 8, например, от 8,5 до 11, например, приблизительно 9 или забуференную до, по меньшей мере, pH 7, и необязательно дополнительно содержащую один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и/или солюбилизирующих агентов.

С другой стороны, было обнаружено, что производные бориновой кислоты, например, формулы A, которые часто трудно поддаются растворению, оказываются хорошо растворимыми в полимерах, содержащих полиоксиэтилен, или полиоксиэтилен и полиоксипропилен. Таким образом, в еще одном варианте осуществления изобретения, в настоящем изобретении содержится «композиция 3.0», местная композиция, например, местный фармацевтический препарат или препарат по уходу за полостью рта, например, препарат, соответствующий любой из композиций от 1.0 до 2.0, содержащих производные бориновой кислоты, например, формулы A; например, соединение формулы I и солюбилизирующий агент, например, выбираемый из таких полимеров, как полиоксиэтилен и полиоксиэтилен/полиоксипропилен.

Кроме того, было обнаружено, что забуферивание композиции, по меньшей мере, до pH 7, увеличивает ее устойчивость. Таким образом, в изобретении предлагают «композицию 4.0», местную композицию, например, местное фармацевтическое средство или композицию по уходу за полостью рта, содержащую антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты; например, формулы A; например, соединение формулы (I), например, любую из композиций от 1.0 и все последующие до 3.0 и все последующие, более полно описанные ниже, в комбинации с подходящим буфером, например, фосфатным буфером.

Настоящее изобретение включает также «композицию 5.0», местную композицию (например, местный противомикробный продукт или противомикробное мыло), содержащую композицию 1.0, 3.0 или 4.0 и фармацевтически (включая косметически) приемлемый наполнитель, имеющую pH, равный, по меньшей мере, 8; например, от 8,5 до 11, например, приблизительно 9, или забуференную до, по меньшей мере, 7, и необязательно дополнительно содержащую один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и/или солюбилизирующих агентов.

Настоящее изобретение также включает «способ 6.0», способ получения местной композиции, включающий смешение композиции 1.0, 3.0 или 4.0 с фармацевтически приемлемым наполнителем и установку или поддержание pH на уровне, по меньшей мере, равном 7, предпочтительно, по меньшей мере, равном 8, например, от 8,5 до 11.

Настоящее изобретение также включает «способ 7.0», способ снижения, ингибирования или лечения местных микробных инфекций, например, лечение, ослабление или ингибирование местных кожных инфекций, например, угревой болезни, поверхностных инфекций кожи, незначительных порезов, образования патогенных колоний и воспалительных состояний на коже, включающий нанесение композиции по изобретению на пораженную кожу или ногти пациента, нуждающегося в лечении.

Настоящее изобретение также включает «способ 8.0», способ получения местной композиции, например, композиции по уходу за полостью рта. Способ включает смешение любой из композиций 1.0-4.0 с орально или местно приемлемым наполнителем и установку или поддержание pH на уровне, по меньшей мере, равном 7, предпочтительно, по меньшей мере, равном 8, например, от 8,5 до 11.

Настоящее изобретение также включает «способ 9.0», способ ослабления, ингибирования или лечения оральных микробных инфекций; например, ослабление или ингибирование образования зубного кариеса, ослабление, ингибирование или лечение гингивита, снижение уровней оральных бактерий, ингибирование образования в ротовой полости микробной биопленки, уменьшение накопления зубного налета, и/или очистка зубов и ротовой полости, включающая нанесение композиции по изобретению в ротовую полость пациента, нуждающегося в лечении.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показан процент регенерации соединения 1 после нахождения в течение двух недель при 60°C как функция pH состава при (a) основе серии G и (b) при основе с низким содержанием воды, как далее описано в примерах.

На фиг.2 показан процент регенерации соединения 1 в 50/50 растворе ацетонитрил/вода как функция pH после нахождения в течение 1 дня при 70°C, как далее описано в примерах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Диапазоны, применяемые на протяжении всего текста, используют как условные обозначения для описания каждой величины, находящейся внутри диапазона. Любое значение внутри диапазона может быть выбрано в качестве концевой точки диапазона. В дополнение, все ссылки, цитируемые здесь, тем самым включены во всей своей полноте в данное описание посредством ссылки. В случае противоречия между определением, данным в настоящем описании и в цитируемой ссылке, определение, использованное в ссылке, отменяется в настоящем описании.

Пока не оговорено особо, все проценты и количества, представленные в описании изобретения, следует понимать как обозначающие проценты по массе. Приведенные количества основываются на массе активного компонента в материале.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут включать средство для чистки зубов, средство для полоскания рта, нитку для чистки зубов, лекарственное вещество, наносимое кисточкой на зубы, дентальную пленку, лекарственную таблетку или конфету. Композиции средств, предназначенных для чистки зубов, могут включать зубную пасту, гель или порошок.

Термин “орально приемлемые соли” обозначает фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, которые являются безопасными для использования в продуктах по уходу за полостью рта, таких как средство для чистки зубов, в количествах и концентрациях, предусмотренных нормальным использованием продукта.

Соединения формулы (I), которые могут быть применимыми в настоящем изобретении, включают: 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран (или 3-гидроксипиколинат бис(3-хлор-4-метилфенил)бориновой кислоты, например, формулы (II):

Таким образом, по одному аспекту настоящего изобретения «композиция 1», например, композиция, например, композиция по уходу за полостью рта или местный фармацевтический препарат, содержащая антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединения формулы (I), имеющая pH, по меньшей мере, равный 7; предпочтительно, по меньшей мере, равный 8; например, принимающий значения от 8,5 до 11; например, равный, приблизительно, 9; и необязательно дополнительно содержащая один или несколько антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и солюбилизирующих агентов, включает, например, любую из нижеследующих композиций:

1.1 Композицию 1, содержащую эфир бориновой кислоты.

1.2 Композицию 1.1, содержащую эфир бориновой кислоты формулы 1.

1.3 Композицию 1.1 или 1.2, содержащую пиколинат диарилбора.

1.4 Композиции 1.1, 1.2 или 1.3, содержащую 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран или 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(2-метил-4-хлорфенил)боран.

1.5 Композицию 1.4, содержащую 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран.

1.6 Композицию 1, содержащую диариловый эфир бориновой кислоты.

1.7 Композицию 1.6, в которой диариловый эфир бориновой кислоты представляет собой дифенилборан-8-гидроксихинолинат (PBHQ).

1.8 Любую из композиций 1.0-1.7, в которых соединение формулы (A) присутствует в количестве от 0,05 до 20% масс., например, от 0,1% до 10%.

1.9 Любую из композиций 1-1.8, содержащую буферирующие агенты для повышения и поддержания pH на требуемом уровне.

1.10 Композицию 1.9, в которой буферирующий агент включает щелочную аминокислоту в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

1.11 Композицию 1.10, в которой щелочную аминокислоту выбирают из аргинина, лизина, цитруллина, орнитина, креатина, гистидина, диаминомасляной кислоты, диаминопропионовой кислоты и их смесей в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

1.12 Композицию 1.12, в которой щелочная аминокислота представляет собой аргинин в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

Без намерения быть связанными теорией, полагают, что соединения формулы A, например, эфиры бориновой кислоты формулы (I), могут окисляться кислородом, перекисями, или перекисями, которые могут образовываться в оральных и местных композициях, например, из простых эфиров, таких как полиэтиленгликоль, взаимодействующих с кислородом. Такие кислород и/или перекиси могут взаимодействовать с эфиром бориновой кислоты по связи углерод-бор, приводя к расщеплению и формированию производных бороновой кислоты и производных фенола, которые неэффективны в качестве антибактериальных агентов. Полагают, что добавление антиоксидантов приводит к восстановлению перекисей и других окислителей, которые могут присутствовать или образовываться в оральных композициях.

Таким образом, в одном варианте настоящего изобретения, композиция 1.0, соответственно, включает, например, любую из нижеследующих композиций:

1.13 Любую из композиций 1.0-1.8, дополнительно содержащую антиоксидант.

1.14 Композицию 1.9, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, бутилированного гидрокситолуола (BHT), альфа-токоферола, лимонной кислоты, и их смеси.

1.15 Любую из композиций 1.9-1.10, в которой антиоксидант присутствует в количестве, достаточном для ингибирования окисления производных бориновой кислоты.

1.16 Любую из композиций 1.9-1.11, в которой антиоксидант присутствует в эффективном количестве для предотвращения или ингибирования окисления соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) солюбилизируют в композициях по настоящему изобретению с помощью солюбилизирующего агента, который включает, например, полиэтиленгликоль, глицерин, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (например, Pluraflo L4370), или триблок-сополимерное поверхностно-активное вещество F127. Требуемые количества солюбилизирующего агента будут зависеть от количества соединений формулы (I) в композиции и конкретного выбранного солюбилизирующего агента. Таким образом, настоящее изобретение включает нижеследующие композиции:

1.17 Любую из композиций 1.0-1.12, дополнительно содержащую солюбилизирующий агент.

1.18 Композицию 1.13, в которой солюбилизирующий агент представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.

1.19 Композицию 1.14, в которой солюбилизирующий агент включает алкиловый простой эфир, например, полиалкиленгликоль, например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, или сополимеры или смеси любых из них.

1.20 Любую из композиций 1.13-1.15, в которой соединение формулы A растворяют в солюбилизирующем агенте перед смешением с другими ингредиентами композиции.

1.21 Любую из композиций 1.13-1.16, в которой солюбилизирующий агент присутствует в количестве от 1 до 30% масс., например, 5-10% масс.

Композиции по изобретению также необязательно могут содержать один или несколько хелатирующих агентов, которые способны образовывать комплекс с кальцием, выявляемым в клеточных оболочках бактерий, что, как полагают, ослабляет бактериальную клеточную оболочку и увеличивает лизис бактерий. Хелатирующие агенты могут дополнительно изолировать ионы, которые могли бы образовывать комплекс с производными бориновой кислоты и дестабилизировать их. Реагенты, пригодные для использования в качестве хелатирующих агентов, известны специалистам в данной области техники и включают ди- или тетракислоты и их соли, такие как растворимые пирофосфаты, поликарбоновые кислоты и полиаминокарбоновые кислоты. Пирофосфатные соли, используемые в настоящих композициях, могут представлять собой любую соль из пирофосфатов щелочных металлов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли включают пирофосфат тетращелочного металла, дигидропирофосфат дищелочного металла, моногидропирофосфат трищелочного металла и их смеси, в которых щелочные металлы представляют собой натрий или калий. Соли являются применимыми как в гидратированной, так и в негидратированной формах. Эффективное количество пирфосфатной соли, применимое в настоящей композиции, обычно оказывается достаточным для получения, по меньшей мере, приблизительно 1% масс. пирофосфат-ионов, приблизительно 1,5% масс. до приблизительно 6% масс., приблизительно, 3,5% масс. до приблизительно 6% масс. таких ионов. Применимые хелатирующие агенты включают пирофосфат тетранатрия, пирофосфат тетракалия, этилендиаминтетрауксусную кислоту, этиленгликольтетрауксусную кислоту, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, триполифосфат калия, гексаметафосфат натрия, и лимонную кислоту. Соответственно, в другом варианте осуществления изобретения, в изобретении предлагают:

1.22 Любую из композиций 1.0-1.17, дополнительно содержащую хелатирующий агент.

1.23 Композицию 1.22, в которой хелатирующий агент выбирают из пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этиленгликольтетрауксусной кислоты, пирофосфата натрия, триполифосфата натрия, триполифосфата калия, гексаметафосфата натрия и лимонной кислоты.

1.24 Любую из композиций 1.22 или 1.23, в которой хелатирующий агент обеспечивает наличие иона в количестве 1-6% масс.

В одном варианте осуществления изобретения композиция 2.0 по настоящему изобретению представляет собой продукт по уходу за полостью рта, содержащий эффективное количество композиции 1.0 и орально приемлемый носитель. Приемлемые носители, пригодные для использования в продукте ухода за полостью рта, известны специалистам в данной области техники. Они могут быть в форме пасты, геля или жидкости для полоскания рта, которая содержит воду и/или смачивающее средство, или могут быть в форме порошка или нитки для чистки зубов или зубоврачебного приспособления. Компоненты приемлемого носителя могут содержать композицию 1.0. Смачивающие средства известны специалистам в данной области техники и включают съедобные полиатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, алкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих смачивающих средств. Оральные композиции по настоящему изобретению могут содержать от приблизительно 5% масс. до приблизительно 80% масс. смачивающего вещества, обеспечивающего вместе с водой и другими компонентами сбалансированность носителя.

2.1 Композицию 2 в виде пасты, геля или жидкости, содержащую любую из композиций 1-1.24 в комбинации или в соединении с водой и/или смачивающим средством.

2.2 Композицию 2.1, в которой количество воды составляет менее 10%.

2.3 Композицию 2.1 или 2.2, в которой количество смачивающего вещества превышает 50%.

2.4 Любую из композиций 2-2.3, в которой смачивающее вещество выбирают из полиатомных спиртов (например, глицерина, сорбита, ксилита) и алкиленгликоля (полиэтиленгликоля или пропиленгликоля), а также других полиолов, и их смесей.

2.5 Любую из композиций 2-2.4, которая представляет собой средство для чистки зубов.

2.6 Композицию 2.5, которая представляет собой зубную пасту.

2.7 Композицию 2.5 или 2.6, которая дополнительно содержат абразивный материал.

2.8 Композицию 2.7, которая дополнительно содержит источник фторид-ионов.

В еще одном варианте осуществления изобретения предлагают местную композицию или композицию по уходу за полостью рта, «композицию 3.0». Композиция соответствует, например, любой из композиций номеров от 1.0 до 2.8 и содержит производные бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы I, и, по меньшей мере, один солюбилизирующий агент, выбираемый из полимеров, например, полиоксиэтилена и/или полиоксипропилена.

3.1 Композиция 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, например, Fluraflo L4370 (BASF).

3.2 Композиция 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит полоксамер, например, триблок-сополимер формулы H-(O-CH₂-CH₂)_x-(O-CH(CH₃)CH₂)_y-(O-CH₂-CH₂)_z-OH.

3.3 Композиция 3.2, в которой средняя молекулярная масса полиоксипропиленового блока в полоксамере составляет, приблизительно, 3-4 кДа; содержание полиоксиэтилена составляет, приблизительно, 65-75%, и общая средняя молекулярная масса полоксамера составляет, приблизительно, 12-13 кДа, например, где каждый из x и z находится в диапазоне 90-110, например, составляя приблизительно 101; и у находится в диапазоне 50-65, например, составляя приблизительно 56, например, когда полоксамер представляет собой полоксамер 407 (например, Pluronic® F-127 от BASF).

3.3 Композицию 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит полиэтиленгликоль, например, имеющий среднюю молекулярную массу, находящуюся в диапазоне от 100 до 1000 дальтон, например, ПЭГ (PEG) 300 или ПЭГ 600.

3.4 Композиция 3.0, в которой солюбилизирующий агент содержит агент, выбираемый из сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полоксамеров, полиэтиленгликолей и их смесей.

Кроме того, было обнаружено, что устойчивость производных бориновой кислоты значительно увеличивается при использовании буферирующих агентов, в большой степени даже при нейтральном pH. В изобретении, в дополнительном варианте осуществления изобретения предлагают «композицию 4» как местный препарат или препарат по уходу за полостью рта. Эта композиция, например, соответствует любой из предшествующих композиций номеров от 1.0 до 3.4 и содержит антибактериально эффективное количество производного бориновой кислоты, например, формулы A, например, соединение формулы (I) и буфер, имеющий pH, равный от приблизительно 7 до приблизительно 11, например pH, равный, по меньшей мере, например, приблизительно, 8, например, содержит фосфатный буфер, обеспечивающий pH, равный, по меньшей мере, 7,2.

Композиции по уходу за полостью рта по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько источников фторид-ионов, например, солей фтористо-водородной кислоты, которые могут быть растворимыми. Фторидные соли, в которых фторид ковалентно связан с еще одним атомом и/или изолирован от кальция, являются предпочтительным. Широкий выбор веществ, дающих фторид-ионы, можно использовать как источники растворимого фторида в настоящих композициях. Типичные источники фторид-ионов включают, кроме прочих, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторофосфат натрия, фторосиликат натрия, фторосиликат аммония, фторамин, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения источник фторид-иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторофосфат натрия, а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция по уходу за полостью рта по изобретению может также содержать источник фторид-ионов или ингредиент, обеспечивающий наличие фтора в достаточных количествах для получения от приблизительно 25 ч./млн до приблизительно 25000 ч./млн фторид-ионов, как правило, по меньшей мере, приблизительно 500 ч./млн, например, приблизительно, от 500 до приблизительно 2000 ч./млн, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 1600 ч./млн, например, приблизительно, 1450 ч./млн.

Источники фторид-ионов можно добавлять к композициям по изобретение на уровне от приблизительно 0,01% масс. до приблизительно 10% масс. в одном варианте осуществления изобретения; или от приблизительно 0,03% масс. до приблизительно 5% масс. в еще одном варианте осуществления изобретения; от приблизительно 0,1% масс. до приблизительно 1% масс. от массы композиции в другом варианте осуществления изобретения. Массы фторидных солей, обеспечивающие соответствующий уровень фторид-ионов, очевидно будут меняться в зависимости от массы противоиона в соли.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут также содержать дополнительный антибактериальный агент, который известен специалистам в данной области техники, такой как галогенированный дифениловый эфир (триклозан), травяные экстракты или эфирные масла, бигуанидные антисептики, фенольные антисептики, гексетидин, повидон-иод, делмопинол, салифтор, ионы металлов (например, соли цинка, например, цитрат цинка), сангвинарин и прополис.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут также содержать зубной десенсибилизирующий агент, который известен специалистам в данной области техники, и включают калийную соль, капсаицин, эвгенол, соль стронция, соль цинка, соль соляной кислоты или их комбинации.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут содержать абразивные материалы и/или полирующие агенты, такие как кальциевые и кварцевые абразивные материалы, которые известны специалистам в данной области техники. Предпочтительные кальциевые абразивные материалы могут включать абразивный материал на основе фосфата кальция, например, фосфат трикальция (Са₃(PO₄)₂), гидроксиапатит (Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂) или дигидрат фосфата дикальция (CaHPO₄·2H₂O). Применимые кварцевые абразивные материалы могут включать осажденный диоксид кремния со средним размером частиц до приблизительно 20 микрон, такой как Zeodent 115®, поставляемый на рынок J. M. Huber. Другие применимые абразивные материалы также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, обожженную окись алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации.

Применяемые абразивные полирующие материалы из диоксида кремния, применимые здесь, а также другие абразивные материалы, как правило, имеют средний размер частиц, составляющий приблизительно 0,1 и приблизительно 30 микрон, приблизительно 5 и приблизительно 15 микрон. Кварцевые абразивные материалы могут быть получены из осажденной двуокиси кремния или силикагелей, таких как силикаксерогели, которые может реализовывать на рынке фирма W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division под торговым названием Syloid®. Осажденные кварцевые материалы включают материалы, которые реализует на рынке компания J. M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent®, включая диоксид кремния, имеющий маркировку Zeodent 115 и 119.

В некоторых вариантах осуществления изобретения абразивные материалы, применимые в практике композиций по уходу за полостью рта по изобретению, включают силикагель и осажденный аморфный диоксид кремния, имеющий величину маслоемкости менее приблизительно 100 см³/100 г диоксида кремния и в диапазоне от приблизительно 45 см³/100 г до приблизительно 70 см³/100 г диоксида кремния. Величины маслоемкости измеряют, используя способ, ASTA Rub-Out Method D281. В некоторых вариантах осуществления изобретения диоксид кремния представляет собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц, приблизительно составляющий от 3 микрон до приблизительно 12 микрон, и приблизительно от 5 до приблизительно 10 микрон.

В отдельных вариантах осуществления изобретения абразивные материалы содержат очень мелкие частицы, например, имеющие d50 менее приблизительно 5 микрон. Например, мелкие частицы диоксида кремния (SPS), например, от фирмы Sorbosil AC43® (Ineos), имеют d50 от приблизительно 3 до приблизительно 4 микрон. Такие мелкие частицы, в частности, применимы в препаратах, предназначенных для снижения повышенной чувствительности. Компонент в форме мелких частиц может присутствовать в комбинации со вторым абразивным материалом, имеющим более крупные частицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат, например, содержит от приблизительно 3 до приблизительно 8% SPS и от приблизительно 25 до приблизительно 45% частиц обычного абразивного материала.

Было обнаружено, что оральные композиции, содержащие диоксид кремния и соединения формулы (I), изменяют цвет с белого на желтый, что является нежелательным. Такое изменение цвета наблюдают даже, если композиция содержит антиоксиданты (обсуждаемые ранее). Настоящее изобретение также основывается на неожиданном открытии того, что добавление хелатирующего агента к оральной композиции может ингибировать такое изменение цвета, в действительности, обращать такое изменение цвета. Хелатирующие агенты, применяемые для предотвращения такого изменения цвета, обсуждали ранее.

Кварцевые абразивные материалы низкой маслоемкости, в частности, применимые в практике изобретения, реализуют на рынке под торговой маркой Sylodent XWA® фирмой Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Гидрогель двуокиси кремния, Sylodent 650 XWA®, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, с содержанием воды приблизительно 29% масс., со средним размером диаметра частиц от приблизительно 7 до приблизительно 10 микрон, и маслоемкостью менее приблизительно 70 см³/100 г диоксида кремния, представляет собой пример кварцевого абразивного материала низкой маслоемкости применимый в практике настоящего изобретения. Абразивный материал присутствует в композиции по уходу за полостью рта по настоящему изобретению в концентрации, составляющей от приблизительно 10 до приблизительно 60% масс.; в другом варианте осуществления изобретения - от приблизительно 20 до приблизительно 45% масс.; и в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 30 до приблизительно 50% масс.

Композиции по уходу за полостью рта по изобретению также могут включать агент, увеличивающий количество пены, образующейся при очищении ротовой полости зубной щеткой. Такие агенты известны специалистам в данной области техники. Иллюстративные примеры агентов, увеличивающих количество пены, включают, кроме прочих, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, включающие, кроме прочих, полиальгинаты.

Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и густоту пены, образуемой компонентом носителя композиции по уходу за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен обычно также известен как полиэтиленгликоль (“ПЭГ”) или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, пригодные для данного изобретения, будут иметь молекулярную массу от приблизительно 200000 до приблизительно 7000000. В одном варианте осуществления изобретения молекулярная масса будет составлять от приблизительно 600000 до приблизительно 2000000 и в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 800000 до приблизительно 1000000. Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 90%, в одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 5% до приблизительно 50% и в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 10% до приблизительно 20% масс. от компонента носителя композиций по уходу за полостью рта по настоящему изобретению. Дозировка пенообразователя в композиции по уходу за полостью рта (то есть разовая доза) составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,9% масс., от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5% масс. и в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2% масс.

Оральные композиции по настоящему изобретению могут также содержать поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ, которые известны специалистам в данной области техники. Пригодные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества, которые являются достаточно устойчивыми во всем широком диапазоне изменения pH, а именно анионогенные, катионогенные, неионогенное или цвиттер-ионные поверхностно-активныее вещества, включая их смеси.

Анионогенные поверхностно-активные вещества, применимые здесь, включают водорастворимые алкилсульфатные соли, содержащие в алкильном радикале от приблизительно 10 до приблизительно 18 углеродных атомов и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, имеющих от приблизительно 10 до приблизительно 18 углеродных атомов, например, лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и натриевая соль моноглицерилсульфонатов кокосового масла. Также могут быть использованы смеси анионогенных поверхностно-активных веществ.

Катионогенные поверхностно-активные вещества, применимые здесь, могут включать производные алифатических соединений четвертичного аммония, имеющих одну длинную алкильную цепь, содержащую от приблизительно 8 до приблизительно 18 углеродных атомов, например, лаурилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, цетилпиридинийфторид диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмонийхлорид и (жиры кокосового масла) алкилтриметиламмонийнитрит.

Неионогенные поверхностно-активное вещества, которые можно быть использованы в композициях по изобретению, можно определить как соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть по природе алифатическим или алкилароматическим. Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ, применимых в настоящем изобретении, включают плюроники, продукты конденсации полиэтиленоксида с алкилфенолами; продукты, получаемые по реакции конденсации этиленоксида с продуктом взаимодействия пропиленоксида и этилендиамина; продуктом конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами, длинноцепочечные оксиды третичных аминов, длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси этих веществ.

Полоксамеры представляют собой определенный тип неионогенного поверхностно-активного вещества, которое может быть использовано в изобретении. Полоксамеры являются неионогенными триблок-сополимерами состоящими из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксида)) с расположенными по бокам двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксида)). Полоксамеры также известны под торговой маркой «Pluronic». Так как длины полимерных блоков могут быть модифицированы в соответствии с требованиями, то существует много различных полоксамеров, имеющих несколько различающиеся свойства. В качестве обобщающего термина “полоксамер” эти сополимеры обычно обозначают буквой “P” (poloxamer) с последующими тремя цифрами; первые две цифры, умноженные на 100, дают приблизительную молекулярную массу полиоксипропиленового центра, и последняя цифра, умноженная на 10, дает процентное содержание полиоксиэтилена (например, P407=полоксамер с полиоксипропиленовой молекулярной массой в 4000 г/моль и 70% содержанием полиоксиэтилена). Что касается торговой марки «Pluronic», кодирование этих сополимеров начинают с буквы, определяющей физическую форму при комнатной температуре (L=жидкость, P=паста, F=хлопья (твердое состояние)) с последующими двумя или тремя цифрами. Первая цифра (две цифры в числе из трех цифр) в числовом обозначении, умноженная на 300, указывает на приблизительную молекулярную массу гидрофобного компонента; и последняя цифра, умноженная на 10, дает процентное содержание полиоксиэтилена (например, L61=плюроник с полиоксипропиленовой молекулярной массой, составляющей 1800 г/моль и 10% содержанием полиоксиэтилена). В приведенном примере, полоксамер 181 (P181) представляет Плюроник L61.

Цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, в общих чертах могут быть описаны как производные алифатического четвертичного аммония, фосфония и соединений сульфония; в которых алифатические радикалы могут иметь прямую или разветвленную цепь, и один из алифатических заместителей содержит, приблизительно, от 8 до приблизительно 18 углеродных атомов, и один содержит анионогенную солюбилизирующую в воде группу, например, карбокси, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную группы. Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ, пригодных для включения в композицию, включают, кроме прочих, алкилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия, амидопропилбетаин жирных кислот кокосового масла и полисорбат 20 и их комбинации.

Поверхностно-активное вещество и смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5,0%, в еще одном варианте осуществления изобретения - приблизительно от 0,3% до приблизительно 3,0%, и в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,0% масс. от всей композиции.

Композиции по уходу за полостью рта по изобретению могут также включать один или несколько корригентов, которые известны специалистам в данной области техники. Корригенты, которые используют в практике настоящего изобретения, включают, кроме прочих, эфирные масла а также разнообразные корригирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества. Примеры эфирных масел включают масла мяты курчавой, перечную мяту, грушанку, сассафрас, гвоздику, шалфей, розмарин, эвкалипт, майоран, корицу, лимон, лайм, грейпфрут и апельсин. Также применимыми являются такие химические продукты как ментол, карвон и анетол, и другие экстракты, такие как экстракт зеленого чая.

Корригент включают в оральную композицию в концентрации, составляющей, приблизительно, от 0,1 до приблизительно 5% масс. и, приблизительно, от 0,5 до приблизительно 1,5% масс. Дозировка корригента в индивидуальной дозе композиции по уходу за полостью рта (то есть в однократной дозе) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,05% масс. и в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,015% масс. Композиции по уходу за полостью рта по изобретению необязательно содержат также один или несколько полимеров, которые известны специалистам в данной области техники, таких как полиэтиленгликоли, сополимеры поливинилметиловый простой эфир/малеиновая кислота, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза или полисахаридные смолы, например, ксантановая камедь) или каррагениновая камедь. Кислотные полимеры, например, полиакрилатные гели, могут быть предоставлены в форме их свободных кислот или частично или полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или аммония. Некоторые варианты осуществления изобретения включают сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с еще одним мономером, ненасыщенным по этиленовому типу и способным к полимеризации, например, метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), в соотношении от приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1, имеющие молекулярную массу (M.W.) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000. Эти сополимеры доступны на рынке, например, под названием Gantrez AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (M.W. 250000) и S-97 Фармацевтической чистоты (M.W. 70000), от фирмы GAF Chemicals Corporation. Такие сополимеры могут усилить антибактериальную активность соединений формулы (I) (IR8387).

Другие эффективные полимеры включают полимеры, такие как 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом; последний доступен, например, как Monsanto EMA № 1103, M.W. 10000 и EMA Grade 61; и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

Дополнительный класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфокислот и их солей; в частности, когда полимеры основываются на ненасыщенных сульфокислотах, выбираемых из акриламидоалкансульфокислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфокислота, с молекулярной массой, составляющей от приблизительно 1000 до приблизительно 2000000, описанная в патенте США № 4842847, 27 июня 1989 г., Zahid, включенном здесь в виде ссылки.

Еще один применимый класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, в частности, кислоты, содержащие соотношения анионогенных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, как описано в патенте США № 4866161 Sikes et al., включенном здесь в виде ссылки.

При получении композиций по уходу за полостью рта иногда бывает необходимо добавлять некоторое количество загущающего вещества, чтобы обеспечить требуемую консистенцию или чтобы стабилизировать или увеличить эффективность препарата. Такие загустители известны специалистам в данной области техники и могут включать карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза натрий- карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Также могут быть включены природные смолы, такие как карайа, гуммиарабик, и трагакантовая камедь. Коллоидный силикат магния-алюминия или мелко измельченный диоксид кремния могут быть использованы в качестве компонента, загущающего композицию, чтобы дополнительно улучшить структуру композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения загустители используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 5,0% масс. от всей композиции.

Композиции по уходу за полостью рта по изобретению также могут необязательно содержать один или несколько ферментов, известных специалистам в данной области техники. Применимые ферменты включают протеазы, глюканогидролазы, эндогликозидазы, амилазы, мутаназы, липазы и мукиназы или их совместимые смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения фермент представляет собой протеазу, декстраназу, эндогликозидазу и мутаназу. В еще одном варианте осуществления изобретения фермент представляет собой папаин, эндогликозидазу или смесь декстраназы и мутаназы. Фермент, представляющий собой смесь нескольких совместимых ферментов, в настоящем изобретении составляет от приблизительно 0,002% до приблизительно 2% в одном варианте осуществления изобретения или - от приблизительно 0,05% до приблизительно 1,5% в еще одном варианте осуществления изобретения или в еще одном варианте осуществления изобретения - от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%.

В добавление к описанным выше компонентам варианты осуществления данного изобретения могут содержать множество необязательных ингредиентов средств для чистки зубов, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, кроме прочих, связывающие вещества, агенты, образующие мыльную пену, корригенты, подсластители, дополнительные агенты, препятствующие образованию зубного налета, абразивные материалы, и красители, которые известны специалистам в данной области техники.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены, используя общепринятые способы получения оральных продуктов.

С одной стороны, способ по настоящему изобретению включает нанесение в ротовую полость безопасного и эффективного количества описанных здесь композиций по уходу за полостью рта, например, используя зубную щетку; чтобы: (i) снижать или ингибировать образование зубного кариеса; (ii) уменьшать, лечить или ингибировать предкариесные повреждения эмали, определяемые количественно, например, с помощью индуцируемой светом флуоресценции (QLF) или посредством электрического измерения величины кариеса (ECM); (iii) снижать или ингибировать деминерализацию зубов и стимулировать их реминерализацию; (iv) уменьшать повышенную чувствительность зубов; (v) уменьшать или ингибировать гингивит; (vi) стимулировать излечение ран или порезов ротовой полости; (vii) снижать уровни бактерий, продуцирующих кислоты; (viii) увеличивать относительные уровни аргинолитических бактерий; (ix) ингибировать образование микробной биопленки в ротовой полости; (x) повышать и/или поддерживать pH зубного налета после сахарной нагрузки на уровнях, соответствующих, по меньшей мере, pH=5,5; (xi) снижать накопление зубного камня; (xii) уменьшать сухость во рту; (xiii) очищать зубы и ротовую полость; (xiv) уменьшать потертость зубов; (xv) отбеливать зубы, и/или (xvi) уничтожать или ингибировать кариесогенные бактерии.

Оральные композиции также могут содержать один или несколько пригодных растворителей. Способность любого твердого вещества (растворяемого вещества) растворяться в любом жидком веществе (растворителе) зависит от физических свойств растворяемого вещества и растворителя. Когда растворяемые вещества и растворители имеют одинаковые физические свойства, то растворимость растворяемого вещества в растворителе будет наибольшей. Это служит причиной традиционного понимания того, что “подобное растворяется в подобном”. Если рассматривать предельные значения растворимости, то растворители могут быть охарактеризованы в одном предельном варианте как неполярные липофильные масла, тогда как в другом предельном варианте как полярные гидрофильные растворители. Масляные растворители растворяют другие неполярные вещества посредством взаимодействий Ван дер Вальса, тогда как вода и другие гидрофильные растворители растворяют полярные вещества с помощью ионных, дипольных взаимодействий или взаимодействий образования водородных связей. Все растворители могут быть перечислены в непрерывной последовательности от наименее полярных, то есть углеводородов, таких как декан, до наиболее полярного растворителя, каким является вода. Растворяемое вещество будет иметь наилучшую растворимость в растворителях, имеющих равноценную полярность. Таким образом, лекарственные средства, имеющие минимальную растворимость в воде, будут иметь наилучшую растворимость в менее полярных растворителях, при этом растворитель, имеющий полярность, почти равнозначную растворяемому веществу, обеспечивает максимальную растворимость. Большинство лекарственных средств имеют среднюю (промежуточную) полярность, и, таким образом, проявляет максимальную растворимость в таких растворителях, как пропиленгликоль или этанол, которые значительно менее полярны, чем вода. Если лекарственное средство имеет бóльшую растворимость в пропиленгликоле (например, 8% (масс./масс.)), чем в воде (например, 0,1% (масс./масс.)), тогда добавление воды к пропиленгликолю должно уменьшить максимальную растворимость лекарственного средства в смеси растворителей по сравнению с беспримесным пропиленгликолем. Добавление слабого растворителя к очень сильному растворителю снизит максимальную растворимость в смеси растворителей по сравнению с максимальной растворимостью в сильном растворителе.

Когда соединения вводят в препараты по уходу за полостью рта, концентрация активного ингредиента в препарате может быть ограничена растворимостью активного ингредиента в выбранном растворителе и/или носителе. Нелипофильные лекарственные средства обычно проявляют очень низкую растворимость в фармацевтически приемлемых растворителях и/или носителях. Например, растворимость некоторых комплексов бориновой кислоты в воде составляет менее чем 0,00025% масс./масс. Растворимость таких же комплексов бориновой кислоты может составлять менее чем, приблизительно 2% масс./масс. или в пропиленгликоле, или в изопропилмиристате. В одном варианте осуществления настоящего изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME) является растворителем, используемым для растворения соединений формулы I. Полагают, что комплексы бориновой кислоты, применяемые в настоящем препарате, имеют растворимость в DGME, составляющую от приблизительно 10% масс./масс. до приблизительно 25% масс./масс. В еще одном варианте осуществления изобретения систему сорастворителей DGME/вода используют, чтобы растворить соединение формулы I. При добавлении воды способность растворять у DGME падает; однако сорастворительная система DGME/вода может быть спроектирована таким образом, чтобы поддерживать требуемую концентрацию активного ингредиента, составляющую от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% масс./масс. Предпочтительно, когда активный ингредиент присутствует в концентрации от приблизительно 0,5% до приблизительно 3% масс./масс. и более предпочтительно - в концентрации приблизительно 1% масс./масс. Эта увеличенная растворимость понижает вероятность снижения биодоступности, вызываемого осаждением.

Жидкие формы могут включать пригодный водный или неводный наполнитель, содержащий буферирующие составы, суспендирующие и диспергирующие агенты, загустители и тому подобное. Твердые формы, такие как кремы или пасты, или тому подобное, могут включать, например, любой из нижеследующих ингредиентов, например воду, масло, спирт или жировое вещество в виде субстрата с поверхностно-активным веществом, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, загустители, твердые вещества и тому подобное. Жидкие или твердые препараты могут включать улучшенные средства доставки, такие как липосомы, микросомы, микрогубки и тому подобное. Дополнительно, соединения могут доставляться, используя систему замедленного высвобождения, такую как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Разнообразные материалы, обеспечивающие замедленное высвобождение, уже разработаны и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Изобретение включает местные фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы A. Под термином “эффективное” количество лекарственного средства, препарата или пропитывающего средства подразумевают количество активного агента, достаточное для обеспечения требуемого локального или системного эффекта. Термины “местно эффективное”, “косметически эффективное”, “фармацевтически эффективное” или “терапевтически эффективное” количество обозначают количество лекарственного средства, необходимое для того, чтобы произвести требуемый терапевтический эффект. Термин “местно эффективный” относится к веществу, которое, будучи нанесенным на кожу, производит требуемый фармакологический эффект или местно на участке наложения, или системно, в результате трансдермального переноса активного ингредиента в веществе. Термин “косметически эффективный” относится к веществу, которое, будучи нанесенным на кожу, локально производит требуемый косметический эффект на месте аппликации активного ингредиента в веществе.

Соединения формулы A могут быть получены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин “фармацевтически приемлемые соли” обозначает фармацевтически приемлемые соли соединения, производимые при использовании ряда органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники, и нетоксичных при уровнях воздействия, предусмотренных обычным использованием продуктов по изобретению. Такие соли могут включать, только в качестве примера, соли таких кислот, как хлористо-водородная, фосфорная, бромисто-водородная, серная, муравьиная, толуолсулфокислота, метансульфокислота, гидроксиэтансульфокислота, азотная, бензойная, лимонная, винная, малеиновая, фумаровая иодисто-водородная, молочная, янтарная, алкановая кислота, такая как уксусная, НООС-(СН₂)_р-СН₃, где p принимает значения 0-4, и тому подобное. В добавление, фармацевтически совместимые соли могут быть образованы многими кислотами, включая, кроме прочих, нетоксичные фармацевтические основно-аддитивные соли, включающие соли оснований, такие как соли натрия, калия, кальция, аммония и тому подобное. Специалисты в данной области техники осознают широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель” или “фармацевтически приемлемый наполнитель” обозначает любой препарат или среду носителя, который обеспечивает должную доставку эффективного количества активного агента, определенного здесь, не препятствуя эффективности проявления биологической активности активного агента, и является в достаточной мере нетоксичным по отношению к хозяину или пациенту. Типичные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, кремовые основы, основы для лосьона, мазевые основы и тому подобное. Эти основы включают суспендирующие агенты, загустители, вещества, способствующие проникновению внутрь и тому подобное. Технология их приготовления хорошо известна специалистам в области, относящейся к косметическим средствам и местным фармацевтическим препаратам. Дополнительную информацию, касающуюся носителей, можно найти в источнике: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.sup.th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pa., который включен здесь в виде ссылки.

Термин “фармацевтически приемлемый местный носитель” и эквивалентные термины обозначают фармацевтически приемлемые носители, описанные выше в настоящем документе, пригодные для местного нанесения. Неактивный жидкий или кремовый наполнитель, способный суспендировать или растворять активный реагент(ы) и обладающий свойствами нетоксичности и не вызывающий воспаления при нанесении на кожу, представляет собой пример фармацевтически приемлемого местного носителя. Этот термин специально предназначен для того, чтобы охватить вещества носителя, одобренные также для использования в местных косметических средствах. Термин “фармацевтически приемлемая добавка” обозначает консерванты, антиоксиданты, ароматизаторы, эмульгаторы, красители наполнители, известные или используемые в области технологии приготовления лекарственных средств, которые не препятствуют чрезмерно эффективности проявления биологический активности активного реагента и которые в достаточной мере нетоксичны для хозяина или пациента. Добавки для местных препаратов хорошо известны в данной области техники и могут добавляться к местным композициям, до тех пор пока они являются фармацевтически приемлемыми и не вредоносны для эпителиальных клеток или их функционирования. Кроме того, они не должны вызывать ухудшение устойчивости композиции. Примерами являются инертные наполнители, противораздражительные средства, связующие агенты, наполнители, ароматизаторы, замутнители, антиоксиданты, гелеобразователи, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, смягчающие вещества, красители, консерванты, буферирующие агенты, другие усилители пропитывания и другие общепринятые компоненты местной или трансдермальной доставки препаратов, которые известны в данной области техники. Термины “усиление”, “усиление проницаемости” или “усиление пропитывания” обозначают возрастание проницаемости кожи по отношению к лекарственному средству, таким образом, чтобы произошло увеличение скорости, с которой лекарственное средство проникает сквозь кожу. Усиленное проникновение, вызванное использованием таких усиливающих реагентов, можно наблюдать, например, измеряя скорость диффузии лекарственного средства через кожу животного или человека, используя прибор для измерения диффузии клеток. Диффузии клеток описана в работе Merritt et al. Diffusion Apparatus for skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. Термин “усилитель пропитывания” или “усилитель проницаемости” обозначает агента или смесь агентов, которые сами по себе или в комбинации действуют таким образом, чтобы увеличить проницаемость кожи по отношению к лекарственному средству. Как известно, термин “наполнители” по договоренности обозначает носители, разбавители и/или среды, используемые при составлении эффективных композиций лекарственного средства, для требуемого использования. Термин “местное введение” обозначает нанесение фармацевтического реагента на внешнюю поверхность кожи, так чтобы агент был локально активен и/или пересекал внешнюю поверхность кожи и проникал в расположенные внизу ткани. Местное введение включает нанесение композиции на неповрежденную кожу, на рваную, кровоточащую или открытую рану на коже. Местное введение фармацевтического реагента может привести к ограниченному распространению реагента по коже и окружающим тканям или, в случае, когда реагент удаляется с поверхности, подвергаемой лечению, с током крови, может, в результате, приводить к системному распространению реагента. Термин “трансдермальная доставка” обозначает диффузию агента через кожный барьер в результате местного введения или другого нанесения композиции. Роговой слой эпидермиса действует как барьер, и немногие фармацевтические агенты способны проникнуть сквозь неповрежденную кожу. В противоположность, эпидермис и дермис являются проницаемыми для многих растворяемых веществ, и поэтому всасывание лекарственных средств происходит более легко через кожу, у которой удален поверхностный слой или иным образом отслоен роговой слой эпидермиса, чтобы обнажить эпидермис. Трансдермальная доставка включает инъекцию или другую доставку через любую часть кожи или слизистой оболочки и всасывание или проникновение через остающуюся часть. Поглощение через неповрежденную кожу может быть повышено посредством размещения активного реагента в соответствующем фармацевтически приемлемом наполнителе перед нанесением на кожу. Пассивное местное введение может состоять в нанесении непосредственно на участок, подлежащий лечению, активного реагента в комбинации со смягчающими веществами или веществами, способствующими проникновению внутрь. Используемая здесь трансдермальная доставка подразумевает включение доставки путем проникновения сквозь наружный покров или за пределы наружного покрова, а именно через кожу, волосы или ногти.

Активные реагенты, применимые в местных препаратах, заявленных в формуле настоящего изобретения, представляют собой соединения, которые активны против обыкновенных юношеских угрей и/или состояний при вторичном инфицировании кожи. Примеры активных реагентов, применимых в местных препаратах, заявленных в формуле настоящего изобретения, описаны в заявке на патент США № 10/867465, поданной 16 июня 2004. Эта заявка включена здесь во всей полноте в виде ссылки. Предпочтительно, когда активные агенты представляют собой комплексы бориновой кислота формулы A, описанные выше в настоящем документе.

Настоящее изобретение включает местные фармацевтические композиции. Эти местные фармацевтические композиции можно получать способом, который сам по себе является известным, например, путем обычного смешения, растворения, гранулирования, производства драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания с помощью ловушек или способами лиофилизации. Таким образом, фармацевтические композиции для применения, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть составлены общепринятым способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, содержащих наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов. Соответствующая технология получения лекарственного средства зависит от выбора требуемого продукта.

Композиции по настоящему изобретению содержит жидкие или полутвердые наполнители, которые могут включать, кроме прочих, полимеры, загустители, буферы, нейтрализующие агенты, хелатирующие агенты, консерванты, поверхностно-активные вещества или эмульгаторы, антиоксиданты, воски или масла, смягчающие вещества, солнцезащитные фильтры и растворитель или систему смешанных растворителей. Растворитель или система смешанных растворителей являются существенными в технологии приготовления лекарственного средства, так как они, в основном, ответственны за растворение лекарственного средства. Лучший растворитель или лучшие системы смешанных растворителей способны также поддерживать клинически пригодные уровни лекарственного средства в растворе несмотря на добавление слабого растворителя к препарату. Местные композиции, применимые в рассматриваемом изобретении, могут быть выполнены в виде широкого ряда продуктов разнообразных типов. Они включают, кроме прочих, лосьоны, кремы, гели, косметические карандаши, аэрозоли, мази, пасты, пены, муссы и очищающие косметические средства. Эти типы продуктов могут содержать несколько типов систем носителя, включающих, кроме прочих, частицы, наночастицы и липосомы. При необходимости, могут быть добавлены дезинтеграторы, такие как сетчатый поливинилпирролидон, агар-агар или альгиновая кислота или такая ее соль, как альгинат натрия. Технологии получения и введения можно найти в “Remington's Pharmaceutical Sciences.” Mack Publishing Co, Easton, PA. Технологию получения лекарственного средства можно выбрать таким образом, чтобы максимизировать доставку к необходимому участку-мишени в организме.

Лосьоны, которые являются препаратами, которые должны быть нанесены на поверхность кожи без трения, обычно представляют собой жидкие или полужидкие препараты, в которых диспергированы мелкоизмельченные твердые, воскообразные или жидкие вещества. Лосьоны будут, как правило, содержать суспендирующие агенты для получения лучших дисперсий, а также соединения, применяемые для локализации и удержания в соприкосновении с кожей активного реагента, например, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или тому подобное.

Кремы, содержащие активный реагент для доставки по настоящему изобретению, являются вязкими, жидкими или полутвердыми эмульсиями или типа «масло в воде», или типа «вода в масле». Основы для кремов смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза обычно состоит из вазелина или жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя необязательно, превышает по объему масляную фазу, и обычно содержит смачивающее средство. Эмульгатор в препарате кремовой консистенции, как ранее объясняли в источнике «Remington: The Science and Practice of Pharmacy», обычно является неионогенным, анионогенным, катионогенным или амфотерным поверхностно-активным веществом.

Гелеобразные препараты также могут быть использованы по настоящему изобретению. Как будет понятно тем, кто работает в области технологий получения местных лекарственных средств, гели являются полутвердыми веществами. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, по существу, равномерно распределенные по всей жидкости носителя, которая обычно является водной, но также может представлять собой растворитель или смесь растворителей.

Мази, которые являются полутвердыми препаратами, обычно бывают на основе вазелина или других производных нефти. Как будет понятно специалистам среднего звена, специальная мазевая основа, которую следует использовать, представляет собой такую основу, которая обеспечивает оптимальную доставку активного реагента, выбранного для данного препарата, и, предпочтительно, также обеспечивает другие желательные характеристики, например, умягчающее воздействие или тому подобное. Аналогично другим носителям или наполнителям, мазевая основа должна быть инертной, устойчивой, нераздражающей и не повышающей чувствительность. Как разъяснено в «Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на страницах 1399-1404», мазевые основы могут быть сгруппированы в четыре класса: маслянистые основы; эмульгируемые основы; эмульсионные основы и водорастворимые основы. Маслянистые мазевые основы включают, например, растительные масла, животные жиры, и полутвердые углеводороды, получаемые из нефти. Эмульгируемые мазевые основы, известные также как абсорбирующие мазевые основы, содержат мало воды или совсем не содержат воды и включают, например, гидроксистеаринсульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы представляют собой или эмульсии типа вода в масле (W/O) или эмульсии типа масло в воде (O/W), и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы получают из полиэтиленгликолей с переменной молекулярной массой; для дальнейшей информации снова, как и ранее, ссылаемся на Remington: «The Science and Practice of Pharmacy».

Применимые препаративные формы по изобретению охватывают также аэрозоли. Аэрозоли обычно доставляют активный реагент в водном и/или спиртовом растворе, который при доставке может быть распылен на кожу. Такие аэрозоли включают аэрозоли, составленные таким образом, чтобы после доставки обеспечить концентрацию раствора активного реагента на участке введения; например, раствор аэрозоля может состоять, в основном, из спирта или другой подобной летучей жидкости, в которой может быть растворено лекарственное средство или активный реагент. После доставки на кожу носитель испаряется, оставляя концентрированный активный реагент на участке введения.

Местные фармацевтические композиции могут содержать также носители в фазе пригодного твердого вещества или геля. Примеры таких носителей включают, кроме прочих, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин, и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Местные фармацевтические композиции могут содержать также пригодный эмульгатор, что обозначает реагент, который увеличивает или облегчает смешение и эмульгированние до эмульсий типа масло в воде или типа вода в масле. Эмульгирующий агент, используемый здесь, может состоять из отдельного эмульгирующего агента или может представлять собой неионогенное, анионогенное, катионогенное или амфотерное поверхностно-активное вещество или смесь двух или более таких поверхностно-активных веществ. Предпочтительными для использованияе здесь являются неионогенные или анионогенные эмульгаторы. Такие поверхностно-активные реагенты описаны в “McCutcheon's Detergent and Emulsifiers,” North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, NJ. 07452, USA. Предпочтительными для использования здесь являются спирты с высокой молекулярной массой, такие как цетариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, эмульсионный воск, глицерилмоностеарат. Другими примерами являются этиленгликольдистеарат, сорбитантристеарат, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат (SPAN 60), диэтиленгликольмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, диолеат сахарозы, стеарат сахарозы (CRODESTA F-160), полиоксиэтиленлауриловый простой эфир (BRIJ 30), полиоксиэтилен(2)стеариловый эфир (BRIJ 72), полиоксиэтилен(21)стеариловый эфир (BRIJ 721), полиоксиэтиленмоностеарат (Myrj 45), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (TWEEN 20) и олеат натрия. Холестерин и производные холестерина также можно использовать в эмульсиях для наружного использования и активизировать (w/o → в/м) эмульсии типа вода в масле. Особенно пригодными неионогенными эмульгаторами являются эмульгаторы, у которых гидрофильно-липофильный баланс (HLB), составляет, приблизительно, от 3 до 6 для системы в/м (w/o) и от 8 до 18 для системы м/в (o/w), который определяют методом, описанным в работе Paul L. Lindner “Emulsions and Emulsion”, изданным Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N. Y., 1974, pages 188-190. Более предпочтительными для использования здесь являются один или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ, которые продуцируют систему, имеющую ГЛБ (HLB) от приблизительно 8 до приблизительно 18. Примеры таких неионогенных эмульгаторов включают, кроме прочих, “BRIJ 72”, торговое название для полиоксиэтилен(2)стеарилового эфира, имеющего ГЛБ, равный 4,9; “BRIJ 721”, торговое название для полиоксиэтилен(21)стеарилового эфира, имеющего ГЛБ, равный 15,5, “Brij 30”, торговое название для полиоксиэтиленлауриового эфира, имеющего ГЛБ, равный 9,7; “Polawax”, торговое название для эмульсионного воска, имеющего ГЛБ, равный 8,0; “Span 60”, торговое название для сорбитанмоностеарата, имеющего ГЛБ, равный 4,7; “Crodesta F-160”, торговое название для стеарата сахарозы, имеющего ГЛБ, равный 14,5. Все из этих веществ коммерчески доступны на фирмах Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals; и BASF. Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один эмульгатор, то каждый эмульгатор присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5% масс.; предпочтительно - от 0,5 до 2,0%; более предпочтительно - 1,0% или 1,8%. Предпочтительно, когда эмульгирующий агент содержит смесь: стеарэт 21 (полиоксиэтилен(21)стеариловый эфир) (приблизительно, 1,8%) и стеарэт 2 (полиоксиэтилен(2)стеариловый эфир) (приблизительно, 1,0%).

Местные фармацевтические композиции могут содержать также пригодные смягчающие вещества. Смягчающие вещества представляют собой материалы, используемые для предотвращения или облегчения сухости, а также для защиты кожи. Применимые смягчающие вещества включают, кроме прочих, цетиловый спирт, изопропилмиристат, стеариловый спирт и тому подобное. Большое разнообразие пригодных смягчающих веществ известно и может быть здесь использовано. Смотрите, например, работы: Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2^nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), и патент США № 4919934, Deckner et al., опубликованный 24 апреля 1990 г., обе из которых во всей полноте включены здесь в виде ссылки. Эти вещества распространяются на рынке фирмой Ruger Chemical Co. (Irvington, NJ). Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно смягчающее вещество, каждое смягчающее вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до 15%, предпочтительно, от 0,1 до приблизительно 3,0, более предпочтительно, 0,5, 1,0 или 2,5% масс. Предпочтительно, когда смягчающее вещество представляет собой смесь цетилового спирта, изопропилмиристата и стеариового спирта в соотношении 1/5/2. Смягчающее вещество также может представлять собой смесь цетилового спирта и стеарилового спирта в соотношении 1/2.

Местные фармацевтические композиции могут также содержать пригодные антиоксиданты, известные как вещества, ингибирующие окисление. Антиоксиданты, пригодные для использования в настоящем изобретении включают, кроме прочих, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди(трет-бутилфенол, эритробовую кислоту, гваяковую смолу, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурилтиодипропионат, трет-бутилгидрохинон и токоферолы, такие как витамин E и тому подобное, включая фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры этих соединений. Предпочтительно, когда антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, аскорбиновую кислоту, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры или их смеси. Наиболее предпочтительно, когда антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. Эти вещества доступны на рынке от фирмы Ruger Chemical Co. (Irvington, NJ). Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один антиоксидант, то общее количество присутствующего антиоксиданта составляет от приблизительно 0,001 до 0,5% масс., предпочтительно, от 0,05 до приблизительно 0,5% масс., более предпочтительно, 0,1%.

Местные фармацевтические композиции могут также содержать пригодные консерванты. Консерванты представляют собой соединения, добавляемые к фармацевтическому препарату, для воздействия в качестве противомикробного агента. Среди консервантов, известных в данной области техники как эффективные и приемлемые для парентеральных препаратов, присутствуют хлорид бензалкония, бензэтоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, о-крезол, п-крезол, хлоркрезол, фенимеркурнитрат, тимеросал, бензойная кислота, и различные их смеси. Смотрите, например, работу Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Предпочтительно, когда консервант выбирают из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей. Эти вещества получают на рынке от фирмы Inolex Chemical Co (Philadelphia, PA) или Spectrum Chemicals. Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один консервант, то общее количество присутствующего консерванта составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5% масс.; предпочтительно - приблизительно от 0,1 до 0,5% масс.; более предпочтительно - от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,15% масс. Предпочтительно, когда консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 5/1. Когда спирт используют в качестве консерванта, то его количество обычно составляет от 15 до 20%.

Местные фармацевтические композиции могут также содержать пригодные хелатирующие агенты, чтобы образовывать комплексы с катионами металлов, которые не пересекают липидный бислой. Примеры пригодных хелатирующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (EGTA) и тетракалиевую соль 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (QUIN-2). Предпочтительно, когда хелатирующие агенты представляют собой ЭДТА и лимонную кислоту. Эти вещества доступны на рынке от компании Spectrum Chemicals. Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один хелатирующий агент, то общее количество присутствующего хелатирующего агента составляет от приблизительно 0,005% до 2,0% масс., предпочтительно, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% масс., более предпочтительно, приблизительно 0,1% масс.

Местные фармацевтические композиции могут также содержать пригодные подщелачивающие агенты и буферы, чтобы регулировать и поддерживать pH препарата, по меньшей мере, в диапазоне pH 8. Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один подщелачивающий или буферирующий агент, то общее количество присутствующего агента составляет от приблизительно 0,1% масс. до приблизительно 10% масс., предпочтительно, от 0,1% масс. до приблизительно 5,0% масс. и более предпочтительно, приблизительно 1,0% масс. Агент обычно добавляют в таком количестве, при котором в препарате устанавливается требуемый pH.

Местные фармацевтические композиции могут также содержать пригодные агенты, увеличивающие вязкость. Эти компоненты являются соединениями, способными к диффузии, коме того, способными увеличивать вязкость полимерсодержащего раствора посредством взаимодействия агента с полимером. В качестве увеличивающего вязкость агента может быть использован препарат CARBOPOL ULTREZ 10. Эти вещества доступны на рынке от компании Noveon Chemicals, Cleveland, OH. Когда местные препараты по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один агент, увеличивающий вязкость, общее количество присутствующего реагента, увеличивающего вязкость, составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 5,0% масс.; предпочтительно, от приблизительно 0,25% до приблизительно 1,0% масс. и, более предпочтительно, от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% масс.

Местные фармацевтические композиции также могут содержать один или несколько пригодных растворителей. Способность любого твердого вещества (растворяемого вещества) растворяться в любом жидком веществе (растворителе) зависит от физических свойств растворяемого вещества и растворителя. Когда растворяемые вещества и растворители обладают сходными физическими свойствами, то растворимость растворяемого вещества в растворителе будет наибольшей. Это обуславливает традиционное понимание того, что “подобное растворяется в подобном”. Растворители могут быть охарактеризованы в одном предельном варианте как неполярные липофильные масла, тогда как в другом предельном варианте - как полярные гидрофильные растворители. Масляные растворители растворяют другие неполярные вещества посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий, тогда как вода и другие гидрофильные растворители растворяют полярные вещества посредством ионных или дипольных взаимодействий или взаимодействий, приводящих к образованию водородных связей. Все растворители можно представить в виде непрерывного ряда, начиная от наименее полярных, то есть углеводородов, таких как декан, и до наиболее полярного растворителя, каким является вода. Растворяемое вещество будет иметь наибольшую растворимость в растворителях, имеющих равнозначную полярность. Таким образом, для лекарственных средств, имеющих минимальную растворимость в воде, менее полярные растворители будут обеспечивать улучшенную растворимость, причем растворитель, имеющий полярность почти равнозначную полярности растворяемого вещества, обеспечивает максимальную растворимость. Большинство лекарственных средств имеют промежуточную полярность, и, таким образом, проявляют максимальную растворимость в таких растворителях как пропиленгликоль или этанол, которые значительно менее полярны, чем вода. Если лекарственное средство обладает большей растворимостью в пропиленгликоле (например, 8% (масс./масс.)), чем в воде (например, 0,1% (масс./масс.)), тогда добавление воды к пропиленгликолю должно понизить максимальную растворимость лекарственного средства в смеси растворителей, по сравнению с чистым пропиленгликолем. Добавление слабого растворителя к сильному растворителю понизит максимальную растворимость в смеси растворителей, по сравнению с максимальной растворимостью в сильном растворителе.

Когда соединения включают в местные препараты, то концентрация активного ингредиента в препарате может быть ограничена растворимостью активного ингредиента в выбранном растворителе и/или носителе. Нелипофильные лекарственные средства обычно демонстрируют очень низкую растворимость в фармацевтически приемлемых растворителях и/или носителях. Например, растворимость некоторых комплексов бориновой кислоты в воде составляет менее чем 0,00025% масс./масс. Растворимость таких же комплексов бориновой кислоты или в пропиленгликоле, или в изопропилмиристате может составлять менее чем приблизительно 2% масс./масс. В одном варианте осуществления по настоящему изобретению диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (DGME) представляет собой растворитель, используемый для того, чтобы растворять соединения формулы I. Полагают, что комплексы бориновой кислоты, применимые в настоящем препарате, обладают растворимостью в DGME, составляющей от приблизительно 10% масс./масс. до приблизительно 25% масс./масс. В еще одном варианте осуществления изобретения используют систему сорастворителей DGME/вода, для того чтобы растворять соединения формулы I. При добавлении воды способность DGME как растворителя снижается. Однако систему сорастворителей DGME/вода можно спроектировать таким образом, чтобы сохранить требуемую концентрацию активного ингредиента в диапазоне от, приблизительно 0,1% до приблизительно 5% масс./масс. Предпочтительно, когда активный ингредиент присутствует в концентрации от приблизительно 0,5% до приблизительно 3% масс./масс. и более предпочтительна концентрация в приблизительно 1% масс./масс. в уже нанесенных местных препаратах. Так как DGME является менее летучим, чем вода, то когда местный препарат испаряется после нанесения, активный агент становится более растворимым в препарате кремовой консистенции. Эта возросшая растворимость снижает вероятность уменьшения биодоступности, обусловленной осаждением лекарственного средства на поверхность кожи.

Жидкие формы, такие как лосьоны, пригодные для местного введения или пригодные для косметического использования, могут включать пригодный водный или неводный наполнитель вместе с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, загустителями, веществами, усиливающими проникновению внутрь и тому подобным. Твердые формы, такие как кремы или пасты, или тому подобное, могут включать, например, любой из нижеследующих ингредиентов, таких как вода, масло, спирт или жировое вещество в виде субстрата с поверхностно-активным веществом, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, загустители, твердые вещества и тому подобное. Жидкие или твердые препараты могут включать улучшенные средства доставки, такие как липосомы, микросомы, микрогубки и тому подобное. Дополнительно, соединения могут быть доставлены, используя систему замедленного высвобождения, такую как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Разнообразные материалы, обеспечивающие замедленное высвобождение, уже разработаны и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Схема местного лечения, согласно практике настоящего изобретения, включает нанесение композиции непосредственно на кожу участка нанесения от одного до нескольких раз в день, ежедневно.

Препараты по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, улучшения или предотвращения состояний или симптомов, сопутствующих бактериальным инфекциям, угревой болезнь, воспалению и тому подобного.

Нижеследующие примеры представляют собой примеры косметических и фармацевтических реагентов, которые можно добавлять к местным фармацевтическим препаратам по настоящему изобретению. Нижеследующие реагенты представляют собой известные соединения, легко доступны коммерчески. Противовоспалительные агенты включают, кроме прочих, бисаболол ментолейтум, дапсон, алоэ, гидрокортизон и тому подобное. Витамины включают, кроме прочих, витамин B, витамин E, витамин A, витамин D и тому подобное, и такие производные витаминов, как тазаротен, кальципотриен, третиноин, адапален и тому подобное. Средства, препятствующие старению, включают, кроме прочих, никотинамид, ретинол и ретиноидные производные, AHA, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту, кофермент QIO, бета-оксикислоты, салициловую кислоту, пептиды, связывающие медь, диметиламиноэтил (DAEA) и тому подобное. Солнцезащитные фильтры и/или агенты, смягчающие от загар или солнечный ожог включают, кроме прочих, PABA (пара-фенилендиамин), хохобу, алое, падимат-О метоксициннаматы, проксамин HCl, лидокаин и тому подобное. Средства для искусственного загара включают, кроме прочих, дигидроксиацетон (DHA). Противомикробные агенты включают, кроме прочих, клотримазол, миконазол нитрат, тербинафин HCl, триклозан и тому подобное. Средства для лечения псориаза и/или средства для лечения угревой включают, кроме прочих, салициловую кислоту, пероксид бензоила, каменноугольный деготь, сульфид селена, оксид цинка, пиритион (цинка и/или натрия), тазаротен, кальципотриен, третиноин, адапален и тому подобное. Реагенты, эффективные при контроле или корректировке кератинизации, включают, кроме прочих, третиноин, тазаротен и адапален.

Композиции, содержащие активный реагент формулы I, и необязательно, по меньшей мере, один из этих дополнительных реагентов, должны быть введены местно. При первоначальной аппликации происходит воздействие на кожу бороновой кислотой и любым другим активным реагентом и ее лечение. Альтернативно, любой из наносимых местно активных реагентов также может быть доставлен системно, используя трансдермальные пути доставки. В таких композициях дополнительный эффективный косметически или фармацевтически реагент, например, такой как противовоспалительный агент, витамин, агент, препятствующий старению, солнцезащитный фильтр, противомикробный агент и/или реагент, излечивающий угревую болезнь, обычно является минорным компонентом (составляющим от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% масс. или, предпочтительно, от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% масс.), притом что оставшиеся представляют собой разнообразные наполнители или носители и обрабатывающие кислоты, полезные для формирования требуемой лекарственной формы.

Изобретение дополнительно описывают в нижеследующих примерах. Примеры являются только иллюстрацией и ни в коей мере не ограничивают объема изобретения, описанного и заявленного в формуле изобретения.

ПРИМЕР 1 - Устойчивость в препарате для чистки зубов с низким содержанием воды

Устойчивость препарата для чистки зубов, содержащего активный ингредиент, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3- хлор-4-метилфенил)боран (соединение 1), в основе из диоксида кремния, оценивают при различных уровнях воды. Препараты являются нижеследующими:

Таблица 1
Компонент (% масс./масс.)	0% добавленная вода	6% добавленная вода	G-серия
Деминерализованная вода		6,0	31,367
99,0-101,0% растительный глицерин	69,507	53,407	30,84
Стоматологический тип диоксида кремния - Zeodent 105 - диоксид кремния высокой степени очистки		12	10
Абразив из диоксида кремния стоматологического типа (Zeodent 115)			8,5
Стоматологический тип диоксида кремния - Zeodent 114 - синтетический осажденный аморфный диоксид кремния	8	12
Стоматологический тип диоксида кремния - Zeodent 165 - синтетический осажденный аморфный диоксид кремния	9		2,5

Тонкоизмельченный пирофосфат тетранатрия	0,5	0,5	0,5
Натриевая соль сахарина		0,3	0,3
Натриевая соль сахарина СОР	0,3
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243
Сукралоза	0,15	0,15	0,15
Диоксид титана	1	0,75	0,75
Концентрат каррагенана PS- 223	0,4
Натрий CMC-12			1
Натрий CMC пищевая категория 7MF	0,4
Поли(винилпирролидон) (Polyclar® 10)		1
Ксантановая смола		0,3	0,5
Gantrez S-97		1,95	1,95
50% раствор гидроксида натрия		1,2	1,2
Flavor K91-6507	1,3	1	1
Полиэтиленгликоль 300	6,25	6,72	6,72
Соединение 1	0,75	0,75	0,75
Порошок лаурилсульфата натрия	1,7	1,5	1,5
Аскорбилфосфат натрия		0,2	0,2
Бутилированный гидрокситолуол		0,03	0,03
Витамин Е	0,5

Включение соединения 1 в средство для чистки зубов с низким содержанием воды увеличивает устойчивость активного ингредиента, по сравнению с составом средства для чистки зубов с более высоким содержанием воды. Эти варианты состава с низким содержанием воды демонстрируют антибактериальную и антивоспалительную эффективность in-vitro эквивалентную позитивному контролю, Colgate Total® с триклозаном в качестве антибактериального агента.

Различие в уровнях воды у этих препаратов является значительным. G-серия имеет уровень активности воды (выражаемый как превышение давления пара воды в образце над давлением пара несвязанной воды при той же температуре), составляющий 0,75, по сравнению с 0,25 для препарата с 6% содержанием воды, и 0,09 для препарата без добавления воды. Устойчивость соединения 1 во времени в различных препаратах показана в нижеследующей таблице:

Таблица 2
	Первоначальный	1 месяц контролируемая комнатная температура	1 месяц 40°С	2 месяца контролируемая комнатная температура	2 месяца 40°С
	Соеди нение 1	F-	Соеди нение 1	F-	Соеди нение 1	F-	Соеди нение 1	F-	Соеди нение 1	F-
6% добавленной воды	0,72 (96%)	1153 ч./млн	0,71 (94%)	1077 ч./млн	0,70 (93%)	1160 ч./млн	0,74 (99%)	1215 ч./млн	0,68 (91%)	1041 ч./млн
0% добавленной воды	0,67 (90%)	1042 ч./млн	0,72 (96%)	1131 ч./млн	0,68 (91%)	1130 ч./млн	0,72 (96%)	1160 ч./млн	0,61 (81%)	1135 ч./млн
G-серия	0,72 (96%)	1144 ч./млн	0,74 (99%)	1026 ч./млн	0,66 (93%)	1076 ч./млн	0,71 (99%)	880 ч./млн	0,51 (91%)	990 ч./млн

Снижение уровня воды в средстве для чистки зубов оказывается имеет сильное позитивное воздействие на устойчивость соединения 1 в препарате. После двух месяцев старения при контролируемой комнатной температуре и при 40°C происходит меньшее снижение % регенерации соединения 1 в препаратах с 0% и 6% содержанием добавленной воды, чем в более обычном препарате G-серии.

Стабильности этих препаратов угрожает также добавление к соединению 1 перекиси водорода в молярном соотношении 1:1. Препараты, которые подвержены деструкции под действием перекиси водорода, являются менее устойчивыми при старении. Например, после нахождения состава G-серии в течение трех месяцев при 40°C регенерация соединения 1 составляла 59%, и регенерация соединения 1 составляла 35% после воздействия перекиси. Тогда как более устойчивый состав, используемый в данном эксперименте в качестве позитивного контроля, демонстрировал 87% регенерацию соединения 1 после трех месяцев нахождения при 40°C и 85% регенерацию - после воздействия перекиси. (Заметим, что позитивный контроль в данном эксперименте был химически устойчив, но неэффективен при in-vitro тестировании.) Происходит только 1% снижение регенерации соединения 1 в препарате с 0% содержанием добавленной воды и 10% снижение % регенерации в препарате с 6% содержанием добавленной воды. Оба препарата демонстрируют значительно меньшую деструкцию, чем при 44% снижении регенерации соединения 1, наблюдаемом для состава G-серии.

Основываясь на эксперименте по угрозе воздействия перекисью и на результатах процесса вылеживания (старения) в течение двух месяцев, можно заключить, что понижение уровня воды в средстве для чистки зубов увеличивает устойчивость активного компонента. Препараты с 0% и 6% содержанием добавленной воды подвергают тестированию с помощью анализа, измеряющего ингибирование роста бактерии A. Viscosus, который показывает сохранение их антибактериальной эффективности. Препарат с 0% содержанием добавленной воды также подвергают тестированию в анализе на противовоспалительное действие препарата, измеряя индуцирование PGE2 (простагландина Е₂), и демонстрируют эффективность, аналогичную эффективности позитивного контроля, а именно, зубной пасты Total® с триклозаном, при уровне PGE2 <200 пг/мл, по сравнению с уровнем PGE2 >1200 пг/мл для плацебо - контроля, и приблизительно 400 пг/мл для G-препарата.

ПРИМЕР 2 - Препараты, имеющие высокий pH

Стабильность средства для чистки зубов, содержащего активный ингредиент, 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран (соединение 1), в основе из диоксида кремния, оценивают при различных уровнях воды. Обнаружено, что устойчивость соединения 1 в средстве для чистки зубов зависит от pH состава. В частности, значительное возрастание устойчивости наблюдают при возрастании pH средства для чистки зубов от 7 до 9 без негативного воздействия на антибактериальную или противовоспалительную эффективность препарата.

Первую основу состава обозначают как G-серию, а вторую обозначают как состав с низким содержанием воды, что соответствует препаратам G-серии и препаратам с 6% содержанием добавленной воды предшествующего примера. Основное различие между двумя составами составляет уровень добавленной воды. G-серия содержит приблизительно 32% добавленной воды, тогда как состав с низким содержанием воды содержит 6% добавленной воды. В обоих препаратах уровень соединения 1 составляет 0,75%. В препаратах предшествующего примера меняют pH, корректируя соотношение гидроксида натрия и глицерина, чтобы получить средство для чистки зубов при pH 7, 8,5 и 9.

Результаты по устойчивости соединения 1, полученные при ускоренном старении при 40°C, приведены в таблице 2. Для G-серии процент регенерации соединения 1 после трех месяцев ускоренного старения составляет в составах, имеющих pH 8,5 и pH 9, приблизительно на 30% больше, чем в составах, имеющих pH 7. Аналогичную тенденцию наблюдали также для составов с низким содержанием воды. Эти результаты демонстрируют заметное улучшение устойчивости соединения 1, вследствие увеличения pH в средстве для чистки зубов. Хотя увеличение pH служит основным движущим моментом, снижение уровня воды также, как оказывается, имеет значительное позитивное воздействие на устойчивость соединения 1 в составе.

После двух месяцев старения при контролируемой комнатной температуре и при 40°С наблюдается меньшее снижение % регенерации соединения 1 в составах с содержанием добавленной воды 0% и 6%, чем в составе G-серии:

Таблица 3 % восстановления соединения 1 после ускоренного старения при 40°С
	Начальный	1 месяц	2 месяца	3 месяца
G - pH 7	90%	88%	68%	61%
G - pH 8,5	108%	104%	96%	89%
G - pH 9	100%	97%	97%	90%
LW (низкое содержание воды) - рН 7	99%	93%	87%	63%
LW (низкое содержание воды) - рН 8,5	103%	100%	96%	100%
LW (низкое содержание воды) - рН 9	97%	97%	92%	97%

Для дальнейшего исследования воздействия pH на устойчивость соединения 1 получают серию паст, имеющих величины pH в диапазоне от 5,7 до 9. Пасты подвергают старению при 60°C в течение двух недель с целью быстрой оценки тенденции устойчивости состава как функции pH. В G-серии процент регенерированного соединения 1 уменьшается с уменьшением pH от pH 9 до pH 7,5, однако возрастает при уменьшении pH от pH 7 до pH 5,7. В основе с низким содержанием воды процент регенерированного соединения 1 уменьшается с уменьшением pH от pH 9 до pH 5,7. В то время как устойчивость при кислых pH различна в составах двух основ, pH 9 приводит к наибольшему проценту регенерации соединения 1 в обоих составах. В добавление, было замечено, что от величины pH сильно зависит соотношение изомеров соединения 1. При pH 9 соединение 1 присутствует только в неполярной форме, и количество полярного ротамера возрастает при уменьшении pH средства для чистки зубов. Аналогичную тенденцию наблюдают для жидкого средства для чистки зубов.

На фиг.1 показывают процент регенерации соединения 1 после нахождения в течение двух недель при 60°C как функцию pH состава для: (a) основы G-серии и (b) основы с низким содержанием воды.

Когда средство для чистки зубов содержит много компонентов, то важно понимать, зависит ли наблюдаемое соотношение между устойчивостью соединения 1 и величиной pH от ингредиента средства для чистки зубов или это просто ответная реакция соединения 1 на саму величину pH. Поэтому изучение воздействия величины pH на соединение 1 проводили в простом 50/50 растворе ацетонитрил/вода. Результат показан на фиг.2. В этом исследовании получали ряд образцов, имеющих pH от 9 до 6, и в течение одного дня подвергали их старению при 70°C. Раствор при pH 9 имел наивысший процент регенерации соединения 1. Наблюдали также, что при pH 9 присутствует только неполярный изомер и отношение неполярного ротамера к полярному ротамеру уменьшается с уменьшением pH. Аналогичную тенденцию наблюдали в средстве для чистки зубов. Эти результаты показывают, что неполярный ротамер соединения 1, по существу, менее подвержен деструкции, и pH непосредственно влияет на соотношение неполярного и полярного изомеров. Эти результаты помогают объяснить наблюдаемое возрастание % регенерации соединения 1 в составах при pH 9 и 8,5, по сравнению с составом, имеющим pH 7. Различия между устойчивостью соединения 1 при более низких pH в двух составах основ, вероятно, отражают способность компонентов состава частично стабилизировать полярный ротамер.

На фиг.2 показывают процент регенерации соединения 1 в 50/50 растворе ацетонитрил/вода после нахождения в течение 1 дня при 70°C как функцию pH.

По-видимому, возрастание pH в средстве для чистки зубов не оказывает влияния на антивоспалительное действие соединения 1. Как состав G-серии, так и состав с низким содержанием воды при pH, равном 7 и 9, в достаточной мере подавляют противовоспалительный маркер PGE2 (простагландина Е₂). Антибактериальный эффект соединения 1, измеряемый по росту ингибирования A. viscosus, сопоставим с эффектом пасты с pH=7, такой же по качеству, как и находящаяся в продаже зубная паста высокого качества.

Поглощение соединения 1 поверхностью гидроксиапатитного (HAP) диска значительно увеличивается с ростом pH. Хотя высвобождение соединения 1 при pH 9 составляет только 29%, количества соединения 1, высвобождаемого составами G - pH 7 и G - pH 9, эквивалентны.

ПРИМЕР 3 - Эффективность соединения 1 при ингибировании оральных бактерий

Обнаружено, что минимальная ингибирующая концентрация соединения 1, направленная против обычных оральных бактерий, является следующей. В качестве наполнителя используют этанол.

	Таблица 4
	Виды бактерий	ч/млн
Грамотрицательные	A. actinomycetemcomitans	>15,6
	F. nucleatum	1-2
	P. gingivalis	≤0,12
	P. intermedia	3,9-7,8
	T. forsythia
	T. denticola
	V. parvula	7,8
Грамположительные	A. naeslundii	1-2
	A. viscosus	1
	E. nodatum
	L. casei	2-3,9
	S. gordonii	≤0,12-0,25
	S. mutans	0,25-0,5
	S. oralis	≤0,12-0,25
	S. sanguinis	0,25-0,5
	S. sobrinus	≤0,12-0,5

ПРИМЕР 4 - Солюбилизация соединения 1

a. Солюбилизация в сополимерах этиленгликоля и пропиленгликоля

Слабая растворимость соединения A представляет некоторые проблемы для препарата. Его растворимость в воде составляет менее 100 ч./млн, и его растворимость в ароматизирующих маслах (часто используемых для солюбилизации активных компонентов) составляет менее 0,5%. Авторы изобретения обнаружили, что сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля способны солюбилизировать соединение 1. Состав Fluraflo L4370 (BASF) может солюбилизировать 1% соединения 1 (% масс./масс.). Необходимо перемешивать раствор над источником слабого обогрева, чтобы достигнуть полной солюбилизации активного компонента. Получают мутный раствор, что отражает природу самого состава Fluraflo L4370. Раствор 1% соединения 1 в составе Fluraflo L4370 разбавляют 1,5% лаурилсульфатом натрия (SLS) в воде в соотношении 1:1, чтобы получить прозрачный раствор, состоящий из 0,5% AN0128, 0,75% SLS, 50% Fluraflo L4370 в воде. Аналогичных результатов достигают, используя состав Fluracare L1220.

Затем тестируют раствор 0,5% AN0128, 0,75% SLS и 50% Fluraflo L4370 в воде, в анализе на деструкцию биопленки. При сравнении с негативным контролем процент получаемого уменьшения биопленки составляет 65%; что указывает на сохранение соединением 1 антибактериальной активности при солюбилизации в составе Fluraflo L4370.

b. Солюбилизация при использовании триблок-сополимера

Было обнаружено, что триблок-сополимерное поверхностно-активное вещество F127 способно дополнительно усиливать солюбилизацию соединения 1. В экспериментальном составе жидкого средства для чистки зубов (таблица 3), соединение 1 через длительное время полностью не растворяется. Об этом свидетельствуют происходящие через некоторое время осаждение и кристаллизация. После добавления 5% F127, экспериментальные составы жидкого средства для чистки зубов (таблица 4) остаются прозрачными. Поэтому триблок-сополимерное поверхностно-активное вещество F127 способно дополнительно солюбилизировать соединение 1 и является пригодным для использования в препаратах.

Таблица 5 Экспериментальные препараты в отсутствие триблок-сополимера
	А2	A3
Соединение 1	0,6	0,6
ПЭГ-300	12	12
Пропиленгликоль	10	10
Fluroflo L4370	10	10
Глицерин		10
SLS (лаурилсульфат натрия)	1,5	1,5
Н2О	38	38
Всего	72,1	72,1

Таблица 6 Экспериментальные препараты с триблок-сополимером
	А5	А6
Соединение 1	0,6	0,6
ПЭГ-300	11,4	11,4
Пропиленгликоль	10	10
Fluroflo L4370	10	10
Глицерин		10
SLS (лаурилсульфат натрия)	1,5	1,5
Н2О	34	34
Плюроник F127	5	5

Всего

72,5

72,5

c. Солюбилизация с использованием ПЭГ

Кроме того, было обнаружено, что полиэтиленгликоль 300 (ПЭГ 300) низкой молекулярной массы (Dow Chemical Company) солюбилизирует 10% соединения 1 (% масс./масс.). Необходимо перемешивать раствор над источником слабого нагрева, чтобы достигнуть полной солюбилизации активного компонента. Полученный раствор является прозрачным с незначительным с желтым оттенком, обусловленным цветом соединения 1. Авторы изобретения также обнаружили, что ПЭГ 600 способен солюбилизировать соединение 1. По этой причине авторы изобретения заключили, что растворители, содержащие олигомеры и/или полимеры этиленгликоля, способны солюбилизировать соединение 1 и являются пригодными для препарата.

Раствор 2% соединения 1 в ПЭГ 300 разбавляют 1:1, используя 2% SLS в воде, чтобы получить раствор, состоящий из 1% соединения 1, 1% SLS, 50% ПЭГ 300, в воде, который затем тестируют в анализе на деструкцию биопленки. Процент достигаемого уменьшения в сравнении с негативным контролем составляет 76%. Это показывает, что соединение 1 сохраняет свою антибактериальную активность, когда его солюбилизируют в ПЭГ 300.

Дополнительно оценивали свойства соединения 1, в связи с другими наполнителями, разбавляя раствор соединения 1 в ПЭГ 300 другими растворителями, такими как пропиленгликоль и глицерин, меняя их соотношение. Раствор, содержащий 1% соединения 1 в 19% ПЭГ 300 и 80% пропиленгликоле, является прозрачным. Этот раствор затем разбавляли в соотношении 1:1 1% раствором SLS в воде, чтобы получить раствор, состоящий из 0,5% соединения 1, 0,5% SLS, 9,5% ПЭГ 300 и 40% пропиленгликоля в воде, который затем тестируют в анализе на деструкцию биопленки. Процент достигаемого уменьшения, по сравнению с негативным контролем, составляет 80%. Эти результаты показывают, что соединение 1 сохраняет свою антибактериальную активность в растворе из смешанных растворителей. Аналогичные результаты получают при использовании ПЭГ и глицерина.

ПРИМЕР 5 - Препараты, содержащие буферный раствор

Два препарата соединения 1 с pH 7,2 получают, один с фосфатным буфером, а другой - в отсутствие буфера; и разложение соединения 1 оценивали на протяжении 14 дней. Хотя измеряемое разложение наблюдали для обоих препаратов; крутизна наклона кривой, соответствующей скорости разложения соединения 1 в препарате, содержащем буферный раствор, по сравнению с крутизной наклона кривой, соответствующей скорости разложения в препарате, не содержащем буфер, уменьшена в 3,3 раза.

ПРИМЕР 6 - Эффект использования состава Gantrez

Показано, что добавление состава Gantrez в жидкие препараты соединения 1 улучшает активность соединения в анализах биопленки. Композиции получают следующим образом:

Таблица 7
Жидкое средство для чистки зубов ID	G5	G7
Соединение 1	0,5	0,5
3-бутилированный гидрокситолуол	-	0,05
gantrez	-	2
ПЭГ 300	4,5	4,45
Глицерин	20	20
Ароматизатор	1	1
SLS (лаурилсульфат натрия)	1,5	1,5
NaF	0,24	0,24
Сахарин	0,3	0,3
Водный буфер, рН 7,0	48,5	46,5
Всего	76,54	76,54

Авторы изобретения измеряли активность, с которой эти средства для чистки зубов противодействуют образованию биопленки бактериями A. Viscosus. Авторы изобретения обнаружили, что эти бактерии относительно резистентны к соединению 1, по сравнению со многими другими бактериями, образующими биопленки. В этом анализе G7 обладает очень высокой эффективностью, ингибируя образование биопленки в такой же степени, как и выпускаемая промышленностью зубная паста Total® с триклозаном, тогда как G5 только незначительно превосходит контроль по качеству. Таким образом, добавление состава Gantrez (сополимер метилвинилового эфира и малеиновой кислоты или сополимер PVM/MA) значительно увеличивает активность соединения A, препятствующую образованию биопленки бактериями A. viscosus.

ПРИМЕР 7 - Оптимизация средства для чистки зубов

Таблица 8 демонстрирует три препарата зубной пасты на основе диоксида кремния, содержащих соединение 1. Количества компонентов приведены в обозначениях % масс./масс. Различия в уровнях глицерина компенсируют, регулируя количество воды.

Таблица 8
	G	Н	I
Соединение 1	0,75	0,75	0,75
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243
99,0-101,0% растительный глицерин	30,84	20,84	40,84
Деминерализованная вода	достаточное количество	достаточное количество	достаточное количество
Gantrez S-97	15	15	15
Стоматологический тип диоксида кремния - Zeodent 105 - диоксид кремния высокой степени очистки	10	10	10
Стоматологический тип диоксида кремния, абразивный материал (Zeodent 115)	8,5	8,5	8,5
Полиэтиленгликоль 300	6,72	6,72	6,72
Стоматологический тип диоксида кремния Zeodent 165 - синтетический осажденный аморфный диоксид кремния	2,5	2,5	2,5
Порошок лаурилсульфата натрия	1,5	1,5	1,5
50% раствор гидроксида натрия	1,2	1,2	1,2
Натриевая соль карбоксиметил целлюлозы СМС-12	1,0	1,0	1,0
Корригент K91-6507	1,0	1,0	1,0
Диоксид титана	0,75	0,75	0,75
Мелкозернистый пирофосфат тетранатрия	0,5	0,5	0,5
Ксантановая смола	0,5	0,5	0,5
Натриевая соль сахарина	0,3	0,3	0,3
Аскорбилфосфат натрия или dl-α-токоферол	0,2	0,2	0,2
Сукралоза	0,15	0,15	0,15
Бутилированный гидрокситолуол	0,03	0,03	0,03

Эти препараты анализируют, оценивая ингибирование роста A. Viscosus в течение 24 часов. Рост бактерии A. viscosus измеряют, оценивая величину оптической плотности на 610 нм. Величина оптической плотности для воды или препарата G в отсутствии соединения 1 составляла после 24 часов более 1,4, по сравнению с величиной, меньшей 0,2, для препарата G, содержащего соединение 1. Это показывает очень высокую эффективность, препятствующую развитию этого микроорганизма, такую же или даже лучшую, чем эффективность позитивного контроля, реализуемой на рынке зубной пасты с триклозаном. Аналогично, в анализе биопленки на множественные микроорганизмы среднее КОЕ (CFU) для препарата G и для препарата Total® составляло менее <2 (SD 0), по сравнению с 1,1×10⁹ (SD 1,5×10⁸). Это показывает, что зубная паста, содержащая соединение 1, способна ингибировать образование биопленки.

ПРИМЕР 8 - Применение хелатирующего агента

Наблюдают, что средство для чистки зубов на основе диоксида кремния при добавлении на конечной стадии получения 0,25-1% соединения 1 быстро изменяет цвет с белого на желтый. Это изменение цвета наблюдают в присутствии или отсутствии антиоксиданта, такого как бутилированный гидрокситолуол (BHT), витамин E или витамин C. Однако добавление небольшого количества металлсодержащего хелатирующего агента, возвращает средство для чистки зубов к его исходному белому цвету. Эффективные для этой цели хелатирующие агенты включают в себя 0,5% пирофосфат тетранатрия (TSPP), а также пирофосфат тетракалия, этилендиаминтетрауксусную кислоту, этиленгликольтетрауксусную кислоту, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, триполифосфат калия, гексаметафосфат натрия и лимонную кислота.

ПРИМЕР 9 - Применение антиоксидантов

Эфиры бориновой кислоты могут окисляться молекулярным кислородом или перекисями, которые могут образовываться из простого эфира, такого как ПЭГ, под действием кислорода воздуха. Эти сильные окислители могут подвергать атаке связь углерод-бор, приводя к ее расщеплению и образованию соответствующих производных бороновой кислоты и производных фенола. Продукты окисления не обладают активностью. Добавление поглотителей кислорода и/или антиоксидантов, таких как витамины С (аскорбиновая кислота), витамин E (α-токоферол) или 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (бутилированный гидрокситолуол или BHT), приводит к элиминированию кислорода и восстановлению перекисей, уже присутствующих в препарате. Количество антиоксиданта не должно превышать количество эфира бориновой кислоты, используемого в данном препарате.

Сравнивают устойчивость трех препаратов соединения 1. Препараты являются идентичными, кроме того, что один препарат вообще не содержит антиоксидантов, один препарат содержит α-токоферол, а третий препарат содержит аскорбилфосфат натрия. Деструкция соединения формулы I значительно уменьшена в препарате, содержащем аскорбилфосфат натрия, а в препарате, содержащем α-токоферол, оказывается еще меньше. Это служит доказательством того, что использование антиоксиданта увеличивает устойчивость соединения 1 в препарате.

1. Местная противомикробная композиция, имеющая pH, по меньшей мере, равный 8, или забуференная до получения pH, по меньшей мере, равного 7, содержащая 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран в комбинации или в сочетании с носителем, приемлемым для местного применения.

2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая буфер.

3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая аргинин в свободной форме или форме фармацевтически приемлемый соли.

4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая антиоксидант.

5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая солюбилизирующее средство.

6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая хелатирующий агент.

7. Композиция по п.1, имеющая pH, по меньшей мере, 8, содержащая антибактериально эффективное количество 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана; антиоксидант в количестве, эффективном для ингибирования окисления 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана; солюбилизирующее средство, и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Композиция по п.1, в которой 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран присутствует в количестве от 0,05% до 20% масс.

9. Композиция по п.1, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), альфа-токоферола, лимонной кислоты или их смеси.

10. Композиция по п.1, в которой указанное солюбилизирующее средство представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.

11. Композиция по п.1, имеющая pH от 8,5 до 10.

12. Композиция по п.1, в которой 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран находится в форме водного раствора.

13. Композиция по п.2, в которой буфер представляет собой фосфатный буфер.

14. Способ получения местной композиции по п.1, включающий смешение 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана с местно приемлемым носителем и доведение или поддержание pH на уровне, по меньшей мере, равном 7.

15. Местная противомикробная композиция по п.1, пригодная для нанесения на кожу или ногти, имеющая pH, по меньшей мере, равный 8, или забуференная, по меньшей мере, до pH 7, содержащая антибактериально эффективное количество 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана; антиоксидант в количестве, эффективном для ингибирования окисления 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана; солюбилизирующий агент; и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Композиция по п.15, в которой 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)боран присутствует в количестве от 0,05% до 20% масс.

17. Композиция по п.15, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфата натрия, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), альфа-токоферола, лимонной кислоты или их смеси.

18. Композиция по п.15, в которой солюбилизирующий агент представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.

19. Композиция по п.15, имеющая pH в диапазоне 8,5-10.

20. Композиция по п.15 в форме местного крема, геля, аэрозоля или мази.

21. Композиция по п.15 в виде противомикробного мыла, шампуня или состава для мытья рук.

22. Способ получения местной композиции по п.15, включающий смешение 3-гидроксипиридин-2-карбонилокси-бис(3-хлор-4-метилфенил)борана с фармацевтически приемлемым носителем и установку или поддержание pH на уровне, по меньшей мере, pH 7.

23. Способ ослабления, ингибирования или лечения местных микробных инфекций, включающий нанесение композиции по п.15 на кожу больного, которому это необходимо.

24. Способ по п.23, в котором состояния, подвергаемые лечению, выбирают из угревой болезни, поверхностных инфекций кожи, небольших порезов, колонизации патогенными микроорганизмами и воспалительных состояний кожи.