Способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения сухой возрастной дегенерации желтого пятна (сухой ВДЖП). Для этого готовят биосовместимую систему доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащую от 5 мкг до 20 мкг бевацизумаба, и носитель из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированной с бевацизумабом, которую вводят в стекловидную полость при помощи 25-30-мерного шприца. В среднем в течение 24 ч высвобождается от 14 до 120 нг бевацизумаба в период от трех до шести месяцев. При этом система доставки имеет вязкость от 130000 сПз до 300000 сПз при скорости сдвига 0,1/секунду при 25°С. Использование данных изобретений позволяет лечить сухую ВДЖП при предотвращении или замедлении ее развития во влажную ВДЖП. 2н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.

 

Перекрестная ссылка

Данная заявка заявляет приоритет по непредварительной заявке на патент США №12/176238, поданной 18 июля 2008 г., полное описание которой включено в данный документ посредством данной конкретной ссылки.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям (т.е. системам доставки лекарственного средства) и способам лечения глазных состояний и предотвращения возникновения определенных глазных состояний. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения и предотвращения состояний задней части глаза, например, посредством предотвращения ретинальной, хориоидальной и/или макулярной неоваскуляризации, и/или для лечения различных типов макулярной дегенерации (таких, как возрастная дегенерация желтого пятна) посредством применения системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярный агент.

В промышленно развитых странах ожидаемая средняя продолжительность жизни составляет более 80-ти лет и постоянно возрастает. К сожалению, качество жизни в преклонном возрасте существенно снижается в результате глазного состояния, известного как возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП). ВДЖП является основной причиной слепоты в мире и согласно оценке Всемирной Организации Здравоохранения приблизительно 14 миллионов человек являются слепыми или имеют значительно ослабленное зрение по причине ВДЖП. Заболевание ВДЖП оказывает большое влияние на физическое и душевное здоровье пожилого населения и их семей и представляет значительную проблему для общественного здоровья. Основной характеристикой ВДЖП является прогрессирующая потеря центрального зрения, обусловленная дегенеративными и неоваскулярными изменениями в желтом пятне, специализированной области в центре сетчатки.

Существуют две формы ВДЖП: атрофическая или сухая и неоваскулярная или влажная ВДЖП. Обычно ВДЖП начинается в виде сухой ВДЖП. Сухую ВДЖП характеризует желтая бляшка, подобная отложениям, называемым друзами в желтом пятне, между пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) и подлежащим хориоидом. Приблизительно у 15% пациентов с сухой ВДЖП развивается влажная ВДЖП, характеризующаяся хориоидальной неоваскуляризацией, которая является результатом формирования новых кровяных сосудов в хориоиде, и потерей зрения.

В то время как не существует лекарства от ВДЖП, известны способы лечения влажной ВДЖП (менее распространенной формы ВДЖП) такие, как применение антинеоваскулярных агентов и фототерапии (лазерное облучение желтого пятна). Антинеоваскулярные агенты для лечения влажной ВДЖП включают агенты, блокирующие действие фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), таким образом, замедляющие ангиогенез (образование новых кровяных сосудов в сетчатке), который приводит к хориоидальной неоваскуляризации и потере зрения у пациентов с влажной ВДЖП. Подобные «анти-ФРЭС» агенты для лечения влажной ВДЖП, проверенные или клинически исследуемые, включают бевацизумаб (Авастин), ранибизумаб (Луцентис) и пегабтаниб (Макуген). Бевацизумаб представляет собой полноразмерное анти-ФРЭС антитело, утвержденное для применения при метастатическом раке толстого кишечника. Ранибизумаб представляет собой фрагмент человеческого анти-ФРЭС монокпонального антитела, ингибирующий все изотипы ФРЭС, и пегаптаниб представляет собой ФРЭС-нейтрализующий аптамер, который специфически ингибирует одну из изоформ ФРЭС (ФРЭС-165).

Другие известные анти-ФРЭС агенты включают малые интерферирующие РНК (миРНК); кортикостероиды такие, как анекортав ацетат, ацетонид триамценолона и ацетонид флуоценолона; ингибиторы рецептора тирозинкиназы (такие, как ваталаниб и рубоксистаурин (снижает активность протеинкиназы С)); лактат скваламина, и факторы роста, включая фактор, полученный из пигментного эпителия. миРНК могут ингибировать продукцию ФРЭС и продукцию рецептора ФРЭС, кортикостероиды могут излечивать разновидность ДМО (диабетический отек желтого пятна) влажной ВДЖП, ингибиторы рецептора тирозинкиназы ингибируют последующие действия ФРЭС, и лактат скваламина ингибирует плазматическую мембрану ионных каналов с последующими воздействиями на ФРЭС.

Глазное состояние может включать заболевание, недомогание или состояние, которое затрагивает или включает глаз или одну из частей или участков глаза. В общих чертах глаз включает глазное яблоко и ткани и жидкости, составляющие глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие, как косая и прямая мышцы) и часть оптического нерва, расположенного внутри или прилегающего к глазному яблоку. Передняя сторона глаза или состояние передней части глаза представляет собой заболевание, недомогание или состояние, которое затрагивает или вовлекает глазную область или участок такой, как окологлазная мышца, глазное веко или ткань глазного яблока или жидкость, находящуюся спереди задней стенки мембраны хрусталика или ресничных мышц. Таким образом, глазное состояние передней части глаза в первую очередь затрагивает или вовлекает конъюнктиву, роговицу, переднюю камеру, радужку, заднюю камеру (позади радужки, но спереди от задней стенки мембраны хрусталика), хрусталик и мембрану хрусталика, а также кровяные сосуды, лимфатические сосуды и нервы, которые васкуляризируют, поддерживают или иннервируют переднюю глазную область или участок.

Состояние передней части глаза может включать заболевание, недомогание или состояние такое, как, например, афакию, псевдоафакию, астигматизм, блефароспазм, катаракту, заболевания конъюнктивы, конъюнктивит, заболевания роговицы, язву роговицы, синдромы сухого глаза, заболевания глазных век, заболевания слезного аппарата, непроходимость слезных протоков, миопию, пресбиопию, зрачковые расстройства, рефракционные расстройства и косоглазие. Глаукома может быть рассмотрена как состояние передней стороны глаза, поскольку клинической целью лечения глаукомы может быть снижение повышенного давления водянистой жидкости в передней камере глаза (т.е. снижение внутриглазного давления).

Состояние задней части глаза представляет собой заболевание, недомогание или состояние, которое в первую очередь затрагивает или вовлекает заднюю глазную область или участок такой, как хориоид или склеру (в заднем положении по отношению к плоскости, проходящей через заднюю стенку мембраны хрусталика), стекловидное тело, стекловидную камеру, сетчатку, зрительный нерв (т.е. диск зрительного нерва) и кровяные сосуды и нервы, которые васкуляризируют и иннервируют заднюю глазную область или участок.

Таким образом, состояние задней части глаза может включать заболевание, недомогание или состояние такое, как, например, дегенерацию желтого пятна (такую, как неэкссудативная возрастная дегенерация желтого пятна или экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна), хориоидальную неоваскуляризацию, острую макулярную нейроретинопатию, макулярный отек (такой, как кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек), болезнь Бехчета, ретинальные расстройства, диабетическую ретинопатию (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию), окклюзию артерии сетчатки, окклюзию центральной вены сетчатки, увеитное заболевание сетчатки, отслоение сетчатки, травму глаза, затрагивающую постериорную часть глаза или область, постериорное глазное состояние, обусловленное или находящиеся под влиянием лечения глаза лазером, постериорные глазные состояния, обусловленные или находящиеся под влиянием фототерапии, фотокоагуляцию, радиационную ретинопатию, нарушения эпиретинальной мембраны, окклюзию ветвей вены сетчатки, переднюю ишемическую оптическую нейропатию, неретинопатическую диабетическую дисфункцию сетчатки, пигментную дистрофию сетчатки и глаукому. Также глаукома может быть рассмотрена в качестве состояния задней части глаза, поскольку терапевтической целью лечения глаукомы является предотвращение потери или снижения возникновения потери зрения в результате повреждения или потери клеток сетчатки или клеток зрительного нерва (т.е. нейропротекция).

Как указано, дегенерация желтого пятна, такая как ВДЖП, является ведущей причиной слепоты в мире и, по оценкам, тринадцать миллионов американцев имеют симптомы дегенерации желтого пятна. Дегенерация желтого пятна приводит к разрушению желтого пятна, светочувствительной части сетчатки, ответственной за четкое прямое зрение, необходимое для чтения или вождения. Особенно страдает центральное зрение. Дегенерацию желтого пятна диагностируют или как сухую (атрофическую) или как влажную (экссудативную). Сухая форма дегенерации желтого пятна наиболее распространена, чем влажная форма дегенерации желтого пятна, приблизительно у 90% пациентов с ВДЖП диагностируют сухую ВДЖП. Влажная форма заболевания обычно приводит к более серьезной потере зрения. Причина дегенерации желтого пятна не ясна. Сухая форма ВДЖП может быть результатом старения и истончения тканей желтого пятна, отложения пигмента в желтом пятне или сочетания двух процессов. При влажной ВДЖП новые кровяные сосуды растут с нижней стороны сетчатки и пропускают кровь и жидкость. Такая утечка приводит к гибели клеток сетчатки и создает слепые пятна в центральном зрении.

Макулярный отек («МО») может приводить к опухоли желтого пятна. Отек вызывается жидкостью, вытекающей из кровяных сосудов сетчатки. Кровь просачивается через слабые стенки сосудов в очень маленькие области желтого пятна, богатые колбочками, нервными окончаниями, которые детектируют цвет и от которых зависит зрение в дневное время. Затем происходит снижение остроты зрения посередине или чуть в стороне от центрального поля зрения. Потеря зрения может прогрессировать спустя месяцы. Обструкция кровяных сосудов сетчатки, воспаление глаза и возрастная дегенерация желтого пятна все ассоциированы с макулярным отеком. Желтое пятно также может поражаться опухолью вследствие удаления катаракты. Симптомы МО включают снижение остроты центрального зрения, искаженное зрение, зрение, окрашенное розовым, и светочувствительность. Причины МО могут включать окклюзию вены сетчатки, дегенерацию желтого пятна, диабетическое макулярное истечение, воспаление глаза, идиопатическую центральную серозную хориопатию, передний и задний увеит, промежуточный увеит, пигментную дистрофию сетчатки, радиационную ретинопатию, постериорное отслоение стекловидного тела, образование эпиретинальной мембраны, идиопатическую юкстафовеальную телангиэктазию сетчатки, капсулотомию или ирридотомию при помощи неодимового лазера на алюмо-иттриевом гранате. Некоторые пациенты с МО могут иметь историю применения для глаукомы местных аналогов эпинефрина или простагландина. Первоочередным лечением для МО являются местные противовоспалительные капли, применяемые местно. Повышение проницаемости капилляров сетчатки и последующий ретинальный отек макулярного отека может происходить в результате разрушения кровяного барьера сетчатки, частично опосредованного фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС), 45 кДа гликопротеином. Известно, что ФРЭС может повысить сосудистую проницаемость; возможно, за счет повышения фосфорилирования протеинов плотных контактов таких, как окклюдин и zonula occluden. Аналогично, при неглазных болезненных состояниях таких, как асциты, ФРЭС характеризуют как сильный фактор проницаемости сосудов (ФПС).

Биохимически известно, что ФРЭС является главным фактором повышения числа капилляров в ткани, подвергающейся ангиогенезу. Бычьи клетки эндотелия капилляров будут пролиферировать и проявлять признаки трубчатой структуры in vitro при стимуляции посредством ФРЭС. Повышенная экспрессия ФРЭС является главным компонентом физиологического ответа на нагрузку и его ролью в ангиогенезе, предположительно, является возможное лечение при сосудистых повреждениях.

ФРЭС вызывает внутриклеточный сигнальный каскад в эндотелиальных клетках. ФРЭС, присоединяющийся к ФРЭС рецептору-2, инициирует тирозинкиназный сигнальный каскад, стимулирующий продукцию факторов, которые по-разному стимулируют проницаемость сосудов (эпителиальная синтаза оксида азота; эндотелиальная МО-синтаза), пролиферацию/выживаемость (о-ФРФ; основной фактор роста фибробластов), миграцию (молекулы внутриклеточной адгезии (ICAMs); молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAMs); металлопротеазы матрикса (МПМ)) и конечную дифференциацию в зрелые кровеносные сосуды. Как часть ангиогенного сигнального каскада, NO широко рассматривается в качестве главного фактора ангиогенного ответа, поскольку ингибирование NO значительно снижает эффекты ангиогенных факторов роста.

Нормальная сетчатка человека содержит немного или не содержит ФРЭС; однако гипоксия вызывает повышенную экспрессию продукции ФРЭС. Болезненные состояния, характеризующиеся повышенной экспрессией ФРЭС, вызванной гипоксией, включают, без ограничения, окклюзию центральной вены сетчатки и окклюзию ветви вены сетчатки. Данная гипоксия, индуцированная повышенной экспрессией ФРЭС, может быть ингибирована фармакологически. Pe'er J. et al. Vascular Endothelial Growth Factor Upregulation in Human Central Retinal Vein Occlusion, OPHTHALMOLOGY, 1998; 105:412-416. Было продемонстрировано, что анти-ФРЭС антитела могут ингибировать ФРЭС, приводимый в действие пролиферацией клеток эндотелия капилляров. Таким образом, ослабление эффектов ФРЭС вносит обоснование для лечения макулярного отека в результате окклюзионного заболевания вен.

Кроме того, повышенная экспрессия ФРЭС вызывает повышенную проницаемость кровеносных сосудов в дополнение к стимулированию ангиогенеза. При влажной или экссудативной форме дегенерации ФРЭС вызывает пролиферацию капилляров в сетчатке. После этого увеличение ангиогенеза также вызывает отек, кровь и другие жидкости сетчатки просачиваются в сетчатку, приводя к потере зрения. Изобретение включает новый способ лечения дегенерации желтого пятна без неоваскуляризации посредством применения анти-неоваскулярного агента такого, как ФРЭС-ингибирующий аптамер или другое ФРЭС-ингибирующее соединение такое, чтобы остановить основной сигнальный каскад ангиогенеза, таким образом, предотвращая эти симптомы.

Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты среди взрослых в возрасте от 20 до 74 лет. Макулярная ишемия является главной причиной необратимой острой потери зрения и пониженной контрастной чувствительности у пациентов с диабетической ретинопатией. Капиллярная неперфузия и сниженный капиллярный кровоток, ответственный за эту ишемию, виден клинически на флуоресцеиновой ангиограмме как увеличение в фовеальной аваскулярной зоне (ФАЗ) или неровность границы ФАЗ. Эти открытия являются предшественниками другим, возможно более хорошо известным, осложнениям после диабетической ретинопатии, угрожающим потерей зрения, включая макулярный отек и пролиферативную ретинопатию. Возможно, более важно, экстенсивная капиллярная неперфузия также является предшественником неблагоприятного зрительного прогноза вследствие диабетической ретинопатии.

Существуют доступные или находящиеся в разработке способы лечения макулярного отека и пролиферативной ретинопатии такие, как лазерная фотокоагуляция, интравитреальные кортикостероиды и анти-ФРЭС терапии. Хотя лазерную фотокоагуляцию исследуют в отношении потери зрения, напрямую ассоциированной с макулярной ишемией, в настоящее время не известен способ лечения для данного симптома.

Внешняя поверхность глазного яблока млекопитающих имеет слой ткани, известный как конъюнктивальный эпителий, под которым расположен слой ткани, называемый теноновой фасцией (также называемый конъюнктивальной стромой). Участок теноновой фасции, распространяющийся назад поперек глазного яблока, формирует фасциальную оболочку, известную как теноновая капсула. Под теноновой фасцией расположена эписклера. В совокупности, конъюнктивальный эпителий и теноновую фасцию принято называть конъюнктивой. Как отмечено, под теноновой фасцией расположена эписклера, ниже которой лежит склера, за которой следует хориоид. Большая часть лимфатических сосудов и ассоциированной с ними дренажной системы, которая является очень эффективной при перемещении терапевтических агентов, расположенных поблизости, присутствует в конъюнктиве глаза.

Терапевтический агент может быть введен в глаз для лечения глазного состояния. Например, тканью-мишенью для антигипертензивных терапевтических агентов для лечения повышенного внутриглазного давления, характерного для глаукомы, может быть ресничное тело и/или трабекулярная сеть. К сожалению, введение местного глазного антигипертензивного препарата в виде глазных капель может привести к быстрому вымыванию большей части, если не всего терапевтического агента, до того как он достигнет ткани-мишени, ресничного тела и/или трабекулярной сети, таким образом, для эффективного лечения гипертензивного состояния необходимо часто заново вводить дозу. Кроме того, побочные эффекты у пациентов при местном введении антиглаукомотозных препаратов и их консервантов варьируют от дискомфорта в глазах до изменений глазной поверхности, угрожающих потерей зрения, включая конъюнктивную гиперемию (покраснение глаз), жжение, боль, сниженную продукцию и действие слез, пониженную стабильность слезной пленки, точечный поверхностный кератит, чешуйчатоклеточную метаплазию и изменения в морфологии клеток. Эти неблагоприятные эффекты местных антиглаукоматозных глазных капель могут препятствовать лечению глаукомы в результате нежелания пациента соблюдать предписанный режим применения доз препарата, а также длительное лечение при помощи глазных капель ассоциировано с повышенной неудачей фильтрационной операции. Asbell P.A. et al. Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan; 3(1):27-40; Mueller M. et al. Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications, Invest Opthtalmol Vis Sci 2000 Mar 15; 41(4):S283.

Известно введение лекарственного депо в заднее (т.е. вблизи желтого пятна) субтеноновое пространство. См., например, раздел 4, опубл. патента США 6413245. Кроме того, известно введение импланта полимолочной кислоты в субтеноновое пространство или в супрахориоидальную область (см., например, патент США 5264188 и опубл. патентную заявку США 20050244463).

Антинеоваскулярный агент может быть применен для лечения глазного состояния такого, как состояние задней части глаза, включающее ангиогенез такой, как хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ). Доставка в глаз терапевтического количества антинеоваскулярного агента (лекарственного средства) может быть затруднена, но не невозможна, для лекарственных средств с коротким полураспадом в плазме, поскольку воздействие лекарственного средства на внутриглазные ткани ограничено. Таким образом, более эффективным путем доставки лекарственного средства для лечения состояний задней части глаза таких, как ХНВ, является внесение лекарственного средства непосредственно в глаз, как например, напрямую в стекловидное тело. Maurice D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee V.H.L. et al. (1989), Drug delivery to the posterior segment" Chapter 25 In Retina. Т.Е. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol.1, pp.483-98; and Olsen T.W. et al. (1995), Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903.

Способы такие, как интравитреальная инъекция лекарственного средства, показали обещающие результаты, но из-за короткого полураспада активного агента внутри глаза, включая антинеоваскулярные агенты, интравитреальные инъекции необходимо часто повторять для поддержания терапевтического уровня лекарственного средства. В свою очередь, подобный повторяющийся процесс увеличивает вероятность побочных эффектов таких, как инфекция, отслоение сетчатки, эндофтальмит и катаракта.

Внутриглазная система доставки лекарственного средства может быть изготовлена из биодеградируемого полимера такого, как поли(лактид)ные (ПЛП) полимеры, поли(лактид-ко-гликолид)ные (ПЛГП) полимеры, а также сополимеры ПЛП и ПЛГП полимеров. ПЛП и ПЛГП полимеры деградируют в результате гидролиза, и продукты деградации, молочная кислота и гликолевая кислота, метаболизируются до диоксида углерода и воды.

Системы доставки лекарственного средства могут быть приготовлены при помощи различных активных агентов. Например, известно приготовление имплантов из полимера 2-метоксиэстрадиолполимолочной кислоты (как палочки и капсулы), предназначенные для внутриглазного применения, посредством способа экструзии расплава (см., например, опубл. патентную заявку US 2005/0244471). Кроме того, известно приготовление имплантов из полимера броминидинполимолочной кислоты и микросфер, предназначенных для внутриглазного применения (см., например, опубл. заявки на патент US 2005/0244463 и 2005/0244506 и заявку на патент US 11/395019). Более того, известно приготовление биматопрост-содержащих имплантов полимера полимолочной кислоты и микросфер, предназначенных для внутриглазного применения (cм., например, опубликованные заявки на патент 2005/464 и 2006/0182781 и заявки на патент US 11/303462 и 11/371118).

В ЕР 488401 обсуждаются внутриглазные импланты, изготовленные из определенных полимолочных кислот, с целью применения внутрь глаза после хирургических операций вследствие нарушений сетчатки/стекловидного тела или глаукомы. ЕР 430539 обсуждает применение биоразрушаемого импланта, который внедряют супрахориоидально.

Заявка US 11/565917, поданная 1 декабря 2006 г., раскрывает внутриглазное (включая подтеноновое) введение различных твердых имплантов, содержащих лекарственное средство.

Известны внутриглазные системы доставки лекарственного средства, которые зашивают или фиксируют на месте. Зашивание или другие средства фиксации требуют, чтобы чувствительные глазные ткани контактировали с составляющими системы доставки лекарственного средства, которые не требуются для содержания терапевтического агента внутри или на системе доставки лекарственного средства, или чтобы позволить терапевтическому агенту высвободиться in vivo. По существу, зашивание или глазная фиксация означает только второстепенный или дополнительный фактор, и их применение может увеличить время выздоровления, дискомфорт пациента и риск инфекции или других осложнений.

В заявках на патент US 11/742350; 11/859310; 11/952938; 11/364687 обсуждается применение внутриглазных композиций, содержащих анти-ФРЭС терапевтический агент такой, как бевацизумаб. Известны препараты макромолекул для внутриглазного применения, см., например, заявки с серийным номером 11/370301; 11/364687; 60/721600; 11/116698 и 60/567423.

Важно, хотя сухая ВДЖП является наиболее распространенной формой ВДЖП, не считая применения антиоксидантов (таких, как высокие дозы витамина С, Е, бета-каротина и/или цинка для нейтрализации активных форм кислорода в сетчатке) «не существует современной терапии для наиболее распространенной «сухой» ВДЖП». Gehrs К. et al., Age-related macular degeneration - emerging pathogenetic and therapeutic concepts, Ann Med 2006; 38:450-471. Таким образом, «не существует способа лечения для наиболее преобладающей атрофической (сухой) формы ВДЖП». Petrukhin К. New therapeutic targets in atrophic age-related macular degeneration, Expert Opin. Ther. Targets 92007) 11(5): 625-639.

Таким образом, было бы предпочтительно иметь систему доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, подходящую для внутриглазного применения, с целью лечения сухой ВДЖП. Таким образом, необходимое представляет собой композицию и способ лечения сухой ВДЖП.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность посредством разработки композиций и способов лечения сухой ВДЖП. В частности, настоящее изобретение обеспечивает эффективную внутриглазную терапию для лечения сухой ВДЖП посредством применения системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, подходящей для внутриглазного (т.е. интравитреального) применения.

Определения

Нижеприведенные термины имеют следующие значения:

«Антинеоваскулярный агент» означает соединение, обладающее антиангиогенным эффектом при введении в глаз, как например, посредством интравитреальной инъекции или имплантации.

«Анти-ФРЭС агент» означает соединение, ингибирующее активность или воздействие ФРЭС, и включает бевацизумаб, ранибизумаб, пегаптаниб, ФРЭС-нейтрализующие аптамеры, анти-ФРЭС моноклональные антитела, миРНК, кортикостероиды такие, как анокортав ацетат, ацетонид триамцинолона и ацетонид флуоцинолона; ингибиторы рецептора тирозинкиназы такие, как ваталаниб и рубоксистаурин, лактат скваламина и; факторы роста, включая фактор роста, выделяемый из пигментного эпителия.

«Приблизительно» означает примерно или около в контексте численной величины или диапазона, изложенных в данном документе описывает значение ±10% отчисленной величины или диапазона, описанной или заявленной.

«Активный агент», «лекарственное средство» и «терапевтический агент» в данном документе применяют взаимозаменяемо и относят к любому веществу (включая биологические или макромолекулы), применяемому для лечения глазного состояния.

«Биологически совместимый» по отношению к системе доставки лекарственного средства означает, что при внутриглазном введении системы доставки лекарственного средства в глаз млекопитающего не возникает значительной иммунногенной реакции.

«Биоразрушаемый полимер» означает полимер, который деградирует in vivo. Полимер может быть гелевым или гидрогелевым типом полимера, ПЛП или ПЛГП полимером или их смесью или производными. Слова «биоразрушаемый» и «биодеградируемый» являются синонимами и в данном документе применяются взаимозаменяемо.

«Система доставки лекарственного средства» обозначает жидкость, гель, гидрогель, высоковязкий препарат, твердый имплант или микросферы, из которых терапевтическое количество терапевтического агента может быть высвобождено при введении in vivo системы доставки лекарственного средства посредством вшивания в ткань глаза или иной фиксации на месте посредством способов прикрепления.

«Сухая ВДЖП» (также относится к атрофической возрастной дегенерации желтого пятна) обозначает состояние сетчатки человека, при котором в желтом пятне присутствуют друзы, но с отсутствием или с небольшой неоваскуляризацией сетчатки. Сухая ВДЖП включает ВДЖП категории 1 (присутствует мало или только небольшие друзы), ВДЖП категории 2 (ранняя ВДЖП, при которой присутствуют друзы небольшого или среднего размера) и ВДЖП категории 3 (промежуточная ВДЖП, при которой присутствуют многочисленные средние или большие друзы). Наоборот, «влажная ВДЖП» обозначает состояние сетчатки человека, характеризующееся наличием ретинальной неоваскуляризации (категория 4 или прогрессивная ВДЖП) или потерей зрения. Маленькие друзы имеют диаметр менее 63 микрон, друзы среднего размера имеют диаметр между 63 и 124 микронами и большие друзы имеют диаметр 125 микрон или более.

«Внутриглазной» обозначает внутри или под тканью глаза. Внутриглазное введение системы доставки лекарственного средства включает введение системы доставки лекарственного средства в субтеноновую, субконъюнктивальную, супрахориоидальную, интравитреальную и подобные области. Внутриглазное введение системы доставки лекарственного средства исключает введение системы доставки лекарственного средства местно, системно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально и подобное.

«Глазное состояние» означает заболевание, недомогание или состояние, которое поражает или затрагивает глаз или одну из частей или участков глаза такое, как заболевание сетчатки. Глаз включает глазное яблоко и ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие, как косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, которая расположена внутри или прилегает к глазному яблоку.

«Состояние задней части глаза» означает заболевание, недомогание или состояние, которое поражает или затрагивает заднюю часть глаза или такой участок, как хориоид или склеру (в положении постериорном к плоскости, проходящей через постериорную стенку мембраны хрусталика), стекловидное тело, стекловидную камеру, сетчатку, зрительный нерв (т.е. диск зрительного нерва) и кровяные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют заднюю часть или участок глаза.

«По существу» означает между 51% и 100% числового значения или количества, таким образом обозначенного.

«Пригодный для внедрения (или имплантации) в (или вовнутрь) части глаза или участка» по отношению к системе доставки лекарственного средства означает систему доставки лекарственного средства, которая обладает размером (величиной) таким, что она может быть введена, инъецирована, внедрена или имплантирована без вызывания повышенного повреждения ткани и без излишнего физического препятствования существующему зрению пациента, которому имплантируют или внедряют имплант.

«Замедленный», как, например, «замедленный период» или «замедленное высвобождение» означает период времени свыше трех дней, предпочтительно по меньшей мере 20 дней (т.е. период времени от 20 до 365 дней) и наиболее предпочтительно по меньшей мере 30 дней. Замедленное высвобождение может продолжаться от приблизительно двух месяцев и до приблизительно четырех месяцев.

«Терапевтические уровни» или «терапевтическое количество» означает количество или концентрацию активного агента, который доставляется местно к части глаза, предназначенной для безопасного лечения глазного состояния, чтобы уменьшить или предотвратить симптом глазного состояния.

«Лечение» означает введение курса лечения пациенту. Лечение включает курс лечения, направленный на уменьшение существующего клинического симптома (такого, как количества и размера присутствующих друз) настоящего диагностированного глазного состояния (такого, как сухая ВДЖП), а также предотвращение ухудшения (или замедление скорости ухудшения) настоящего диагностированного глазного состояния до другого глазного состояния (такого, как влажная ВДЖП), которое имеет дополнительные или новые клинические симптомы (такие, как потеря зрения и/или неоваскуляризация).

Воплощение настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания сетчатки такого, как дегенерация желтого пятна, такой, как сухая возрастная дегенерация желтого пятна (сухая ВДЖП). Способ может содержать этап введения антинеоваскулярного агента в глаз пациента с сухой ВДЖП, таким образом, вылечивая сухую ВДЖП. Антинеоваскулярный агент может быть антиваскулярным агентом эндотелиального фактора роста (ФРЭС) и примером анти-ФРЭС агента может быть бевацизумаб, ранибизумаб и пегаптаниб, а также производные, сложные эфиры, соли и смеси этих анти-ФРЭС агентов.

Предпочтительно, антинеоваскулярный агент вводят согласно способу, находящемуся в пределах данного изобретения в качестве или в качестве части биосовместимой системы доставки лекарственного средства. Таким образом, биосовместимая система доставки лекарственного средства может содержать антинеоваскулярный агент и полимерный носитель, ассоциированный с антинеоваскулярным агентом. Полимерный носитель может быть выбран из группы, состоящей из полимерной молочной кислоты (ПМК), полимерной гликолевой кислоты (ПГК), сополимера молочной и гликолевой кислот (ПМГК), полимерной гидроксипропилметилцеллюлозы и полимерной гиалуроновой кислоты и их смеси.

Антинеоваскулярный агент может быть ассоциирован с полимерным носителем посредством гомогенного диспергирования по всему полимерному носителю, и этап введения способа может быть выполнен посредством впрыскивания антинеоваскулярного агента в переднюю внутриглазную область или заднюю внутриглазную область такую, как стекловидная полость.

Другое воплощение изобретения представляет собой способ лечения сухой ВДЖП посредством создания биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярный агент (т.е. бевацизумаб или его производное, сложный эфир или соль) и полимерный носитель, ассоциированный с антинеоваскулярным агентом, и инъецирование системы доставки лекарственного средства в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, таким образом, вылечивания сухой ВДЖП.

Предпочтительно система доставки лекарственного средства в пределах изобретения может включать или содержать от приблизительно 5 мкг до приблизительно 3 мг антинеоваскулярного агента, бевацизумаба. Установлено с некоторыми отличиями, система доставки лекарственного средства в пределах изобретения может высвобождать in vivo в среднем от приблизительно 10 нг до приблизительно 40 мкг антинеоваскулярного агента (такого как бевацизумаб) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства. Предпочтительно, система доставки лекарственного средства высвобождает в среднем от приблизительно 14 мкг до приблизительно 28 мкг антинеоваскулярного агента (т.е. бевацизумаба) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства. Более предпочтительно, система доставки лекарственного средства может высвобождать в среднем от приблизительно 7 мкг до приблизительно 14 мкг антинеоваскулярного агента (т.е. бевацизумаба) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства. В одном воплощении система доставки лекарственного средства может высвобождать от приблизительно 10 нг до приблизительно 200 мкг антинеоваскулярного агента (такого как бевацизумаб) в течение периода 24 часов после внутриглазного введения имплантата системы доставки лекарственного средства.

Детализированный способ в объеме изобретения представляет собой способ лечения сухой ВДЖП у пациента с сухой ВДЖП в одном глазу и влажной ВДЖП в другом глазу, способ, включающий этап инъекции биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярный агент и полимерный носитель, ассоциированный с антинеоваскулярным агентом, в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, таким образом, вылечивая сухую ВДЖП посредством предотвращения или замедления развития сухой ВДЖП во влажную ВДЖП в обработанном глазу.

Дополнительный детализированный способ в объеме изобретения представляет собой способ низких доз для лечения сухой ВДЖП, способ, содержащий этапы: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащей от приблизительно 5 мкг до приблизительно 20 мкг бевацизумаба и носителя из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированного с бевацизумабом, (b) инъецирование системы доставки лекарственного средства в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, и (с) высвобождение из системы доставки лекарственного средства в среднем от приблизительно 14 нг до приблизительно 120 нг бевацизумаба в течение периода 24 часов в течение периода времени приблизительно 1 месяц или более или, в течение приблизительно 2 месяцев, или в течение приблизительно 3 месяцев, или более (предпочтительно, система доставки лекарственного средства может высвобождать активный агент в течение от приблизительно 3 до приблизительно 6 месяцев), таким образом, вылечивая сухую ВДЖП при помощи низких доз бевацизумаба, высвобождаемых из системы доставки лекарственного средства. Оставшийся, неинъецированный глаз пациента может иметь влажную ВДЖП и сухую ВДЖП, вылечиваемую посредством предотвращения или замедления возникновения неоваскуляризации сетчатки в инъецируемом глазу с сухой ВДЖП.

Система доставки лекарственного средства может обладать вязкостью от приблизительно 130000 сП до приблизительно 300000 сП при скорости сдвига приблизительно 0,1/с при приблизительно 25°С, и система доставки лекарственного средства может быть инъецирована при помощи 25-30-мерного шприца.

Настоящее изобретение также включает способ с низкими дозами для лечения сухой ВДЖП, при этом способ включает этапы: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащей от приблизительно 5 мкг до приблизительно 20 мкг бевацизумаба и носитель из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированный с бевацизумабом, (b) инъекции системы доставки лекарственного средства при помощи 25-30-мерного шприца в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, где другой неинъецированный глаз пациента имеет влажную ВДЖП, и; (с) высвобождение из системы доставки лекарственного средства в среднем от приблизительно 14 нг до приблизительно 120 нг бевацизумаба в течение периода 24 часов в течение периода времени от приблизительно 3 месяцев и до приблизительно 6 месяцев, таким образом, вылечивая сухую ВДЖП при помощи низких доз бевацизумаба, высвобождаемого из системы доставки лекарственного средства, посредством предотвращения или замедления возникновения неоваскуляризации сетчатки в инъецированном глазу с сухой ВДЖП, где система доставки лекарственного средства обладает вязкостью между приблизительно 130000 сП и приблизительно 300000 сП при скорости сдвига приблизительно 0,1/с при приблизительно 25°С.

Еще один способ в объеме изобретения представляет собой способ предотвращения развития хориоидальной неоваскуляризации, при этом способ включает этапы: (а) приготовление биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей антинеоваскулярное лекарственное средство и полимерную гиалуроновую кислоту, ассоциированную с антинеоваскулярным лекарственным средством, и; (b) инъецирование системы доставки лекарственного средства во внутриглазную область (такую, как субтеноновая, субконъюнктивная, супрахориоидальная, интрасклеральная, интравитреальная или ретробульбарная внутриглазная область), таким образом предотвращая развитие хориоидальной неоваскуляризации. Применяемая полимерная гиалуроновая кислота может быть поперечно сшитой гиалуроновой кислотой или поперечно несшитой гиалуроновой кислотой или их смесью и предпочтительно, полимерная гиалуроновая кислота обладает молекулярной массой от приблизительно 1 миллиона Дальтон до приблизительно 2 миллионов Дальтон.

Подводя итог, данное изобретение включает композиции и способ лечения глазного состояния посредством приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей лекарственное средство и полимерный носитель для лекарственного средства, и инъецирование или имплантирование системы доставки лекарственного средства во внутриглазную область. Полимерный носитель может быть, например, коллагеном, полисахаридом (таким, как гидроксиметилпропилцеллюлоза, альгинат, хитозан, агар и пектин), гиалуроновой кислотой или биодеградируемым полимером таким, как ПЛГП или ПЛП полимер. Внутриглазная область может быть передней или задней внутриглазной областью, и глазное состояние может быть состоянием передней или задней части глаза. Внутриглазная область может быть субтеноновой, субконъюнктивной, супрахориоидальной, интрасклеральной, интравитреальной или ретробульбарной внутриглазными областями.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1 представлен график, показывающий процент жизнеспособности (ось Y) in vitro ARPE-19 клеток пигментного эпителия (у-ось 100% жизнеспособность представляет собой жизнеспособность ARPE-19 клеток при времени ноль) после периодов инкубации 24, 48 и 72 часа in vitro при концентрациях полисорбата 80, показанных на оси X.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение основано на открытии, что антинеоваскулярный агент может быть применен для лечения состояния такого, как сухая ВДЖП, даже в случае отсутствия неоваскуляризации в глазу с сухой ВДЖП у пациента, подлежащего лечению. Прежде, до настоящего изобретения не было известно, что антинеоваскулярный агент может быть применен для лечения состояния такого, как сухая ВДЖП, при котором в глазу пациента, подлежащего лечению, отсутствует неоваскуляризация (см., например, Lin J. et al., Vascular Endothelial Growth Factor Gene Polymorphisms in Age-related Macular Degeneration, Am J Ophthalmol. 2008 Mar 29 (ген ФРЭС не ассоциирован с ДНК пациента с сухой ВДЖП) и Cook H. et al., Age-related macular degeneration: diagnosis and management, Br Med Bull. 2008; 85: 127-49) ("…не существует лечения для запущенной сухой ВДЖП…"). Данное изобретение лечит сухую ВДЖП посредством предотвращения или посредством замедления развития сухой ВДЖП во влажную ВДЖП.

Не желая быть связанными теорией, предположим , что в данном документе механизм эффективности данного изобретения и воплощений. Таким образом, может быть подсчитано, что пациент с влажной ВДЖП в одном глазу имеет 10% шанс (каждый год) развития неоваскуляризации (влажной ВДЖП) в другом глазу. Это процентное соотношение является кумулятивным так, что через 5 лет пациент с влажной ВДЖП в одном глазу имеет 50% шанс развития влажной ВДЖП в другом глазу, возможно из-за присутствия мутации в гене фактора комплемента H. Авторы изобретения полагают, что генетически опосредованные процессы, которые ведут к развитию влажной ВДЖП будут со временем преобладать в другом глазу так, что такие пациенты являются группой высокого риска для развития влажной (неоваскулярной) ВДЖП в обоих глазах и вследствие этого предупредительными мерами являются указанное снижение шанса развития у пациента серьезной потери зрения обоих глаз.

Таким образом, постулируем, что антинеоваскулярная терапия может быть эффективной для лечения сухой ВДЖП, таким образом, предотвращая ее развитие во влажную ВДЖП, даже если глаз с сухой ВДЖП, который лечат.ю имеет незначительную васкуляризацию или ее отсутствие. Для уменьшения шанса развития из сухой во влажную ВДЖП соответствующие мишени включают путь фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС). ФРЭС представляет собой важный сигнальный белок, вовлеченный как в васкулогенез, так и в ангиогенез. У пациентов с сухой ВДЖП, повышенная экспрессия ФРЭС была связана с развитием ХНВ. ФРЭС рассматривается в качестве важной мишени в связи с ФРЭС-ингибиторами такими, как Macugen™ (пегаптаниб), пегилированный аптамер, специфически блокирующий ФРЭС165 и, более важно, Avastin™ (бевацизумаб), моноклональное антитело, которое является более промискуитетным и блокирует все известные изоформы ФРЭС, ФРЭС121 и ФРЭС165, ФРЭС189 и ФРЭС20. ФРЭС-ингибиторы широко применяют для ХНВ, ассоциированной с ВДЖП, пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДР), неоваскулярной глаукомой, диабетическим макулярным отеком (ДМО) и макулярным отеком на фоне окклюзии вены сетчатки (ОВС). Результаты с анти-ФРЭС блокадой являются наиболее внушительными для ХНВ, ассоциированной с ВДЖП.

Хотя в настоящее время без одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, инъекцию от 1,25 до 2,5 мг водного (т.е. с быстрым высвобождением) бевацизумаба (т.е. не в качестве системы доставки лекарственного средства с замедленным или продленным высвобождением) в стекловидную полость выполняют без значительной внутриглазной токсичности, отмеченной в исследованиях как с человеком, так и с животным. Период полураспада в стекловидном теле анти-ФРЭС моноклонального антитела такого, как бевацизумаб, после инъекции в стекловидное тело из препарата с быстрым высвобождением (т.е. водного) составляет лишь 5-6 дней. Антинеоваскулярные препараты быстрого высвобождения, таким образом, не могут обеспечить какой-либо постоянный или пролонгированный терапевтический эффект (из-за быстрого, однократного высвобождения) и требуют частых болезненных реинъекций для лечения глазного состояния.

Таким образом, хотя дозы интравитреального водного препарата бевацизумаба до 1,25-2,5 мг вводят для лечения макулярной неоваскуляризации (влажной ВДЖП), авторы изобретения полагают, что, возможно, дозы бевацизумаба менее чем 1% от известных интравитреальных дозировок (т.е. менее 12 мкг) могут подавлять неоваскуляризацию. Авторы изобретения предполагают, что доза бевацизумаба менее 6,2 мкг (т.е. менее 0,5% от известной дозы 1,25 мг) может быть применена для лечения или предотвращения внутриглазной неоваскуляризации у людей (для лечения сухой ВДЖП). Таким образом, 1,25-2,5 мг антинеоваскулярного агента, такого как бевацизумаб, может быть высвобождено в стекловидное тело в течение периода 3-6 месяцев из системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением для обеспечения длительного лечения хронического глазного состояния такого, как сухая ВДЖП.

Гидрогель представляет собой коллоидный гель, сформированный в виде дисперсии в воде или другой водной среде. Таким образом, гидрогель формируют при приготовлении коллоида, в котором дисперсная фаза (полимер) скомбинирована с диспергирующей фазой (т.е. водой) для образования вязкого желеобразного продукта; например, коагулированной кремниевой кислоты. Гидрогель представляет собой трехмерную сеть гидрофильных полимерных цепей, которые поперечно сшиты посредством или химической, или физической связи. В силу гидрофильной природы полимерных цепей гидрогели адсорбируют воду и набухают (за исключением случаев, когда они уже адсорбировали максимальное количество воды). Процесс набухания тождественен растворению поперечно несшитых гидрофильных полимеров. По определению, вода составляет по меньшей мере 10% от общей массы (или объема) гидрогеля.

Примеры гидрогелей включают синтетические полимеры такие, как полигидроксиэтилметакрилат и химически или физически поперечно сшитый поливиниловый спирт, полиакриламид, поли(М-винилпиролидон), оксид полиэтилена и гидролизированный полиакрилонитрил. Примеры гидрогелей, которые являются органическими полимерами включают ковалентно или ионно поперечно сшитые гидрогели, основанные на полисахаридах таких, как соли альгината с поливалентными металлам, пектине, карбоксиметилцеллюлозе, гепарине, гиалуронате и гидрогели из хитина, хитозана, пуллулана, гелана и ксантана. Конкретные гидрогели, примененные в данном эксперименте, были соединением целлюлозы (т.е. гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ)) и гиалуроновой кислотой (ГК) с высокой молекулярной массой.

В качестве воплощения данного изобретения приготовили препарат гидрогеля для интравитреальной инъекции с применением полимерной гиалуроновой кислоты и анти-ФРЭС моноклонального антитела. Такая система доставки лекарственного средства может обеспечить ежедневно замедленное высвобождение низкой дозы анти-ФРЭС моноклонального антитела в течение периода от 3 до 6 месяцев и предотвращения превращения сухой ВДЖП во влажную. Система доставки лекарственного средства может также содержать микросферное капсулирование анти-ФРЭС антитела в гидрогеле. Система доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением может обеспечить необходимую анти-ФРЭС блокаду в глазу для уменьшения шанса развития сухой ВДЖП в неоваскулярную. Кроме того, низкие дозы, высвобождаемые в глаз в течение длительного периода времени, не обеспечивают общий уровень токсичности антинеоваскулярного агента.

Также система доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по изобретению может быть применена для обеспечения замедленного высвобождения блокатора анти-ФРЭС у пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки, которые являются группой риска для неоваскуляризации, и у пациентов с тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией, которые являются группой риска для развития неоваскулярного заболевания.

В ином случае, система доставки лекарственного средства может быть ПЛГП имплантом, антителами, инкапсулированными в липосомы, дополнительно окруженными поперечно сшитой гиалуроновой кислотой. Кроме того, микросферами, микрокапсулами (размером от 0,001 до 100 микрон) и липосомами с модифицированными поверхностями для создания взаимодействия гидрогелевым полимером с целью модификации высвобождения.

Другие анти-ФРЭС соединения могут быть применены вместо анти-ФРЭС моноклонального антитела (например, бевацизумаб), и они включают анти-ФРЭС аптамеры (например, пегаптаниб), растворимые рекомбинантные рецепторы-ловушки (например, ФРЭС ловушка), фрагменты антитела (например, ранибизумаб), кортикостероиды, малые интерферирующие РНК, снижающие экспрессию ФРЭС-рецептора (ФРЭСР) и ФРЭС-лиганда, пост-ФРЭСР блокаду при помощи ингибиторов тирозинкиназ, ингибиторы металлопротеаз, ИФРСБ-3, ингибиторы ФРК-1, ФДПЭ, гамма-секретаза, дельта-подобный лиганд 4, антагонисты интегринов, альфа блокада ГИФ-1, блокада протеинкиназы СК2 и ингибирование стволовой клетки (т.е. эндотелиальная клетка-предшественник), возвращающейся в участок неоваскуляризации при помощи катгерина сосудистого эндотелия (CD-144) и антитела к стромальному фактору роста (СФР)-1. Агенты, обладающие активностью по отношению кХНВ, которые не являются необходимыми анти-ФРЭС соединениями, также могут быть применены и включают противовоспалительные лекарственные средства, рапамицин, циклоспорин, анти-ФНО агенты и анти-комплемент агенты.

Настоящее изобретение также включает конкретные препараты системы доставки лекарственного средства и способы введения этих систем доставки лекарственного средства для лечения глазного состояния такого, как сухая ВДЖП. Настоящее изобретение включает системы доставки лекарственного средства, которые структурированы и сконфигурированы лишь для внутриглазного, в отличие от местного или системного, введения. Внутриглазное введение может быть произведено посредством имплантации или инъекции в стекловидную полость (задняя камера) глаза. Системы доставки лекарственного средства в объеме настоящего изобретения могут быть биоразрушаемыми имплантами и/или микросферами. Системы доставки лекарственного средства могут быть монолитными, в которых активный агент может быть гомогенно распределен или диспергирован по всему биоразрушаемому полимеру. Терапевтический агент может быть высвобожден из систем доставки лекарственного средства, изготовленных согласно настоящему изобретению в течение периода времени от 2 часов до 12 месяцев или более. Важной чертой настоящих систем доставки лекарственного средства является то, что они не включают какое-либо устройство (такое, как капсула, протрузия и шовный контакт) для фиксации системы доставки лекарственного средства во внутриглазной области, в которую ее вводят.

Важной характеристикой системы доставки лекарственного средства в объеме настоящего изобретения является то, что она может быть имплантирована или инъецирована во внутриглазную область (такую, как передняя субтеноновая, субконъюнктивальная, интравитреальная и супрахориоидальная область) для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента без возникновения или персистенции значительной иммуногенности в и рядом с участком внутриглазной имплантации или инъекции.

Полилактидные полимеры (ПЛП) существуют в двух химических формах, поли(L-пактид) и поли(D,L-лактид). Чистый поли(L-лактид) является региорегулярным и, таким образом, также является высоко кристаллическим, таким образом, деградирует in vivo с очень низкой скоростью. Поли(D,L-лактид) является региорандомизированным, что приводит к более быстрой деградации in vivo. Таким образом, полимер ПЛП, представляющий собой смесь из в основном полимера поли(L-лактида), остаток является полимером поли(D-лактида), будет деградировать in vivo при скорости ниже таковой полимера ПЛП, который преимущественно является полимером поли(D-лактида). ПЛГП представляет собой сополимер, сочетающий поли(D,L-лактид) с поли(гликолидом) в различных возможных соотношениях. Чем выше содержание гликолида в ПЛГП, тем быстрее происходит деградация полимера.

В одном воплощении изобретения система доставки лекарственного средства для внутриглазного введения (т.е. интравитреальная имплантация или инъекция) содержит сконфигурированный, состоящий из или, по существу, состоящий из по меньшей мере 75 мас.% ПЛП и не более чем приблизительно 25 мас.% полимера поли(D,L-лактид-ко-гликолида).

В объеме изобретения находятся суспензии и микросферы (включающие антинеоваскулярный агент), которые могут быть введены во внутриглазную область посредством иглы шприца. Введение такой суспензии требует, чтобы вязкость суспензии микросфер при 25°С была менее, чем приблизительно 300000 сП. Вязкость воды при 25°С составляет приблизительно 1 сП (сП представляет собой сантипуаз, величину измерения вязкости). При 25°С вязкость оливкового масла составляет 84 сП, касторового масла 986 П и глицерола 1490 сП.

Системы доставки лекарственного средства по настоящему изобретению могут включать терапевтический агент, смешанный с или диспергированный в биодеградируемом полимере. Композиции систем доставки лекарственного средства могут варьировать согласно предпочтительной кривой высвобождения лекарственного средства, конкретного применяемого активного агента, глазного состояния, подлежащего лечению и медицинской истории пациента. Терапевтические агенты, которые могут быть применены в системах доставки лекарственных средств по изобретению, включают, но не ограничены (как сами по себе в системе доставки лекарственного средства в объеме настоящего изобретения, так и в комбинации с другим терапевтическим агентом): ингибиторы АПФ, эндогенные цитокины, агенты, воздействующие на базальную мембрану, агенты, воздействующие на рост эндотелиальных клеток, адренэргические агонисты или блокаторы, холинэргические агонисты или блокаторы, ингибиторы альдоредуктаз, анальгетики, анестетики, антиаллергенные агенты, противовоспалительные агенты, гипотензивные средства, вещества, повышающие кровяное давление, противобактериальные, противовирусные, противогрибковые, противопротозойные, противоинфекционные, противоопухолевые агенты, антиметаболиты, антиангиогенные агенты, ингибиторы тирозинкиназ, антибиотики такие, как аминогликозиды такие, как гентамицин, канамицин, неомицин и ванкомицин; амфениколы такие, как хлорамфеникол; цефалоспорины такие, как цефазолин НС1; пиницилины такие, как ампициллин, пинициллин, карбепинициллин, оксициллин, метициллин; линкозамиды такие, как линкомицин; полипептидные антибиотики такие, как полимиксин и бацитрацин; тетрациклины такие, как тетрациклин; хинолоны такие, как ципрофлаксин и т.д.; сульфонамиды такие, как хлорамин Т; и сульфоны такие, как сульфаниловая кислота в качестве активного компонента, противовирусные лекарственные средства, например, ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, азотиоприн, дидеоксиинозин, дидеоксицитозин, дексаметазон, ципрофлаксин, водные растворимые антибиотики такие, как ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидеоксиинозин, дидеоксицитозин; эпинефрин, изофлурфат; адриамицин; блеомицин; митомицин; ара-С; актиномицин D; скополамин; и др., анальгетики такие, как кодеин, морфин, кетеролак, напроксен и т.д., анестетики, например, лидокаин, бета-адренэргические блокаторы или бета-адренэргические агонисты, например, эфидрин, эпинефрин и т.д.; ингибитор альдоредуктазы, например, эпальрестат, пональрестат, сорбинил, тольрестат; противоаллергические, например, кромолин, беклометазон, дексаметазон и флунизолид; колхицин, антигельминтные агенты, например, ивермектин и сурамин натрия; антиамебные агенты, например, хлорохин и хлортетрациклин; и антифунгальные агенты, например, амфотерицин и т.д., антиангиогенные соединения такие, как ацетат анекортава, ретиноиды такие, как Тазаротен, противоглаукоматозные агенты такие, как бримонидин (Альфаган и Альфаган Р), ацетозоламид, биматопрост (Люмиган), тимолол, мебефунолол; мемантин, латанопрост (Ксалатан); агонисты альфа-2 адренэргического рецептора; 2-метоксиэстрадиол; антинеопластики такие, как винбластин, винкристин, интерфероны; альфа, бета и гамма, антиметаболиты такие, как аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина и аналоги пиримидина; иммуносупрессоры такие, как азатиприн, циклоспорин и мизорибин; мистические агенты такие, как карбахол, мидриатические агенты такие, как атропин, ингибиторы протеаз такие, как атропин, камостат, габексат, вазодиляторы такие, как брадикинин и различные факторы роста такие, как эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, факторы роста нервов, ингибиторы карбоангидраз и др.

В частных воплощениях настоящего изобретения активным агентом может быть соединение, блокирующее или уменьшающее экспрессию ФРЭС рецепторов (ФРЭСР) или ФРЭС лиганда, включая, но не ограничиваясь, анти-ФРЭС аптамеры (например, Пегаптаниб), растворимые рекомбинантные рецепторы-ловушки (например, ФРЭС ловушка), фрагменты анти-ФРЭС моноклональных антител и/или фрагменты антитела (например, Ранибизумаб), малые интерферирующие РНК, снижающие экспрессию ФРЭСР и ФРЭС-лиганда, пост-ФРЭСР блокаду при помощи ингибиторов тирозинкиназ, ингибиторы металлопротеаз, ИФРСБ-3, ингибиторы ФРК-1, ФДПЭ, гамма-секретазу, дельта-подобный лиганд 4, антагонисты интегринов, альфа блокаду ГИФ-1, блокаду протеинкиназы СК2 и ингибирование стволовой клетки (т.е. эндотелиальная клетка-предшественник), возвращающейся в участок неоваскуляризации при помощи катгерина сосудистого эндотелия (CD-144) и антитела к стромальному фактору роста (СФР)-1.

В другом воплощении настоящего изобретения активный агент представляет собой метотрексат. В другом воплощении активный агент является ретиноевой кислотой. В другом воплощении активный агент представляет собой противовоспалительный агент такой, как нестероидный противовоспалительный агент. Нестероидные противовоспалительные агенты, которые могут быть применены, включают, но не ограничены, аспирин, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, кеторолак, напроксен и супрофен. В последующем варианте противовоспалительный агент представляет собой стероидный противовоспалительный агент такой, какдексаметазон.

Стероидные противовоспалительные агенты, которые могут быть применены в системах доставки лекарственного средства по изобретению могут включать, но не ограничены, 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будезонид, хлоропреднизон, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксалон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорометонол, ацетат флуперолона, ацетат флупреднидена, флупреднизолон, флурадренолид, пропионат флутиказона, формокортал, гальцинонид, пропионат галобетазола, галометазон, ацетат галопредона, гидрокортамат, гидрокортизон, лотпреднолэтабонат, мазипреднон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазонфуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, 25-диэтиламино-ацетат преднизолона, натрияфосфат преднизолона, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, бенетонид триамцинолона, гексацетонид триамцинолона и любые их производные.

В одном воплощении кортизон, дексаметазон, флуоцинолон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон и их производные являются предпочтительными стероидными противовоспалительными агентами. В другом предпочтительном воплощении стероидный противовоспалительный агент представляет собой дексаметазон.

В другом воплощении биодеградируемый имплант включает комбинацию двух или более стероидных противовоспалительных агентов.

Активный агент такой, как антинеоваскулярный агент может содержать от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 90 мас.% импланта или системы доставки лекарственного средства. В одном варианте агент составляет от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 80 мас.% импланта. В предпочтительном варианте агент содержит от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 60 мас.% импланта. В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения агент может содержать приблизительно 50 мас.% импланта.

Терапевтический агент, присутствующий в данных системах доставки лекарственного средства, может быть гомогенно диспергирован в биодеградируемом полимере системы доставки лекарственного средства. Выбор применяемого биодеградируемого полимера может зависеть от желаемой кинетики высвобождения, толерантности пациента, природы заболевания, подлежащего лечению, и др. Рассматриваемые характеристики полимера включают, но не ограничены, биосовместимость и биодеградируемость в сайте имплантации, совместимость с интересующим активным агентом и температурами обработки. Биодеградируемый полимерный матрикс обычно содержит по меньшей мере приблизительно 10, по меньшей мере приблизительно 20, по меньшей мере приблизительно 30, по меньшей мере приблизительно 40, по меньшей мере приблизительно 50, по меньшей мере приблизительно 60, по меньшей мере приблизительно 70, по меньшей мере приблизительно 80 или по меньшей мере приблизительно 90 мас.% импланта. В одном варианте биодеградируемый полимерный матрикс содержит от приблизительно 40 мас.% до приблизительно 50 мас.% системы доставки лекарственного средства.

Биодеградируемые полимеры, которые могут быть применены, включают, но не ограничены, полимеры, изготовленные из мономеров таких, как органические сложные и простые эсриры, которые при разложении дают физиологически приемлемые продукты деградации. Ангидриды, амиды, ортоэфиры и др., сами по себе или в сочетании с другими мономерами, также могут быть применены. Полимеры обычно являются конденсационными полимерами. Полимеры могут быть поперечно сшитыми или поперечно несшитыми.

В основном, помимо углерода и водорода полимеры будут включать кислород и азот, особенно кислород. Кислород может присутствовать в качестве окси, например гидрокси или эфира, карбонила, например, нон-оксо-карбонила, такого как эфир карбоновой кислоты и др. Азот может присутствовать в качестве амида, циано и амино. Примерный список биодеградируемых полимеров, которые могут быть применены, описан в Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: "CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol.1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987).

Особый интерес представляют собой полимеры гидроксиалифатических карбоновых кислот, эфиры гомо- и сополимеров, и полисахаридов. Включенные в полиэфиры, особый интерес представляют собой гомо- и сополимеры D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической молочной кислоты, гликолевой кислоты, капролактона и их комбинации. Сополимеры гликолевой и молочной кислоты представляют собой особый интерес, где скорость биодеградации контролируется соотношением гликолевой и молочной кислот. Процент каждого мономера в сополимере поли(молочной-ко-гликолевой)кислоты (ПЛГП) может быть 0-100%, приблизительно 15-85%, приблизительно 25-75% или приблизительно 35-65%. В определенных вариантах, применяют сополимеры 25/75 ПЛГП и/или 50/50 ПЛГП. В других вариантах, сополимеры ПЛГП применяют в сочетании с полилактидными полимерами.

Другие агенты могут быть применены в препарате системы доставки лекарственного средства для различных целей. Например, могут быть применены буферные агенты и консерванты. Консерванты, которые могут быть применены, включают, но не ограничены, бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимерозал, фенилртутьацетат, фенилртутьнитрат, метилпарабен, поливиниловый спирт и полиэтиловый спирт. Примеры буферных агентов, которые могут быть применены, включают, но не ограничены, карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и др., утвержденные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, для желаемого пути введения. Также в препарат могут быть включены поверхностно-активные вещества, которые могут быть применены для стабилизации частиц в коллоиде и/или электролитах таких, как хлорид натрия и хлорид калия. Система доставки лекарственного средства также может включать кислотные и основные эксципиенты для контроля рН в микросреде, а также интерфазах (диффузионный стоячий слой).

Биодеградируемые системы доставки лекарственного средства могут также включать дополнительные гидрофильные или гидрофобные соединения, которые ускоряют или замедляют высвобождение активного агента. Кроме того, модуляторы высвобождения, подобные этим, описанные в патенте США №5869079, могут быть включены в импланты. Количество применяемого модулятора высвобождения будет зависеть от желаемой кривой высвобождения, активности модулятора и кривой высвобождения глюкокортикоида в отсутствии модулятора. В случае, когда буферный агент или усилитель высвобождения или модулятор является гидрофильным, он также может действовать как ускоритель высвобождения. Воздействие гидрофильных добавок повышает скорости высвобождения посредством быстрого растворения материала, окружающего частицы лекарственного средства, который увеличивает площадь поверхности выставленного лекарственного средства, таким образом, повышая скорость диффузии лекарственного средства. Аналогично, гидрофобный буферный агент или усилитель, или модулятор может растворяться более медленно, замедляя выставление частиц лекарственного средства и таким образом, замедляя скорость диффузии лекарственного средства.

Система доставки лекарственного средства по настоящему изобретению может быть приготовлена при помощи частиц активного агента, диспергированного внутри биодеградируемого полимера. Без связи с теорией, предполагается, что высвобождение активного агента может быть выполнено посредством эрозии биодеградируемого полимерного матрикса и посредством диффузии корпускулярного агента в глазную жидкость, например, стекловидного тела, при помощи последующего растворения полимерного матрикса и высвобождения активного агента. Факторы, влияющие на кинетику высвобождения активного агента из импланта могут включать такие характеристики, как размер и форму импланта, размер частиц активного агента, растворимость активного агента, отношение активного агента к полимеру(ам), способ производства, площадь выставляемой поверхности, плотность импланта и скорость эрозии полимера(ов).

Скорость высвобождения активного агента может зависеть по меньшей мере частично от скорости деградации компонента главной цепи полимера или компонентов, составляющих биодеградируемый полимерный матрикс. Например, конденсационные полимеры могут быть деградированы посредством гидролиза (среди других механизмов) и таким образом какое-либо изменение в композиции, которое повышает поглощение воды имплантом, будет вероятно увеличивать скорость гидролиза, таким образом, повышая скорость деградации полимера и эрозии, и таким образом увеличивая скорость высвобождения активного агента. На скорость высвобождения активного агента может также влиять кристалличность активного агента, рН в импланте и рН в интерфазах.

Кинетика высвобождения систем доставки лекарственного средства по настоящему изобретению может также отчасти зависеть от площади поверхности систем доставки лекарственного средства. Большая площадь поверхности выставляет больше полимера и активного агента в глазную жидкость, вызывая более быструю эрозию полимера и растворение частиц активного агента в жидкости.

Примеры глазных состояний, которые могут быть вылечены посредством систем доставки лекарственного средства и способов по изобретению, включают, но не ограничены, глаукому, увеит, макулярный отек, дегенерацию желтого пятна, отслоение сетчатки, постериорные глазные опухоли, грибковые и вирусные инфекции, мультифокальный хориоидит, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (ПВР), симпатическую офтальмию, синдром Фогта-Каянаги-Харада, гистоплазмоз, увеальную диффузию и окклюзию сосудов. В одном варианте импланты особенно полезны при лечении таких медицинских состояний, как увеит, макулярный отек, состояния окклюзии сосудов, пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) и различных других ретинопатий.

Системы доставки лекарственного средства по нашему изобретению могут быть инъецированы во внутриглазную область посредством шприца или могут быть внедрены (имплантированы) в глаз посредством ряда способов, включая помещение посредством щипцов, трокара или посредством других типов аппликаторов, после произведения надреза в склере. В некоторых случаях трокар или аппликатор может быть применен без создания надреза, ручной аппликатор применяют для внедрения одного или более биодеградируемых имплантов в глаз. Ручной аппликатор обычно содержит иглу 18-30 GA из нержавеющей стали, рычаг, привод и поршень. Приемлемые устройства для внедрения импланта или имплантов в постериорную глазную часть или участок включает таковые, раскрытые в заявке на патент США с серийным номером 10/666872.

Способ введения обычно в первую очередь включает осуществление доступа к области-мишени внутри глазного участка при помощи иглы, трокара или устройства имплантации. Как только внутри области мишени, например, стекловидной полости, рычаг на устройстве ручного аппликатора будет нажат, это посредством привода вызовет движение поршня вперед. Поскольку поршень движется вперед, он может протолкнуть имплант или импланты внутрь области мишени (т.е. стекловидного тела).

Различные способы могут быть применены для создания имплантов в пределах настоящего изобретения. Полезные способы включают способ разделения фаз, межфазные способы, экструзионные способы, компрессионные способы, способы отливки, способы литьевого прессования, способы горячего прессования и др.

Системы доставки лекарственного средства по настоящему изобретению могут быть применены для предотвращения или лечения различных глазных заболеваний или состояний, включая следующие: макулопатию/дегенерацию сетчатки: дегенерация желтого пятна, включая возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП) такую, как неэкссудативная возрастная дегенерация желтого пятна и экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна, хориоидальную неоваскуляризацию, ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, острую и хроническую макулярную нейроретинопатию, центральную серозную хориоретинопатию и макулярный отек, включая кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек. Увеит/ретинит/хориоидит: острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохроидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), увеит, включая интермедиарный увеит (промежуточный увеит) и антериорный увеит, мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек, глазной саркоидоз, постериорный склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз, увеитный синдром и синдром Фогта-Каянаги-Харада. Сосудистые заболевания/экссудативные заболевания: окклюзионное заболевание артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, гипертензивные изменения дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, гемиретинальная окклюзия вены, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветвей артерии сетчатки, заболевание сонной артерии (ЗСА), замороженный ангиит ветви, серповидноклеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная витреоретинопатия, болезнь Илза. Травматические/хирургические: симпатическая офтальмия, увеит сетчатки, отслоение сетчатки, травма, лазер, ФДТ, фотокоагуляция, гипоперфузия во время хирургии, радиационная ретинопатия, ретинопатия после трансплантации костного мозга. Пролиферативные расстройства: пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальные мембраны, пролиферативная диабетическая ретинопатия. Инфекционные расстройства: глазной гистоплазмоз, глазной токсокароз, синдром предпологаемого гистоплазмоза, эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, ассоциированные с ВИЧ инфекцией, хориоидальное заболевание, ассоциированное с ВИЧ инфекцией, увеитное заболевание, ассоциированное с ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий наружный некроз сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаз, туберкулез глаз, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз. Генетические расстройства: пигментная дистрофия сетчатки, системные заболевания с ассоциированной дистрофией сетчатки, врожденная стабильная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, мозаичная дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти, эластическая псевдоксантома. Разрывы/отверстия сетчатки: отслоение сетчатки, макулярное отверстие, большой ретинальный разрыв. Опухоли: заболевание сетчатки, ассоциированное с опухолями, врожденная гипертрофия ПЭС, постериорная увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальное метастазирование, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, ретинальная астроцитома, внутриглазные лимфоидные опухоли. Разносторонние: точечная внутренняя хориоидопатия, острая постериорная мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки, острый ретинальный пигментный эпителиит и др.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют аспекты и воплощения изобретения.

Пример 1

Интравитреальные бевацизумаб-ПЛГП микросферы для лечения сухой ВДЖП

78-летний мужчина страдает возрастной дегенерацией желтого пятна и катарактой обоих глаз. Пациент также может иметь историю сердечно-сосудистого заболевания и инфаркт нижней стенки миокарда 6 месяцами ранее. Пациент может жаловаться на нечеткое зрение и метаморфопсию в правом глазу, и исследования могут показать остроту зрения 20/400 в правом глазу, 20/32 в левом глазу. Исследование сетчатки может показать субфовеальную хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ) (влажная ВДЖП правого глаза) размером приблизительно 1 зона диска с окружающим кровотечением и отеком в правом глазу. Парный левый глаз может показать черты высокого риска для развития влажной ВДЖП такие, как мягкие аморфные выступающие друзы, заключенные в ямке, но не проявляют признаков хориоидальной неоваскуляризации и могут быть подтверждены посредством флуорисцентной ангиографии (сухая ВДЖП левого глаза). Пациенту могут быть назначены ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба (антинеоваскулярный агент) в правый глаз с влажной ВДЖП при помощи разрешения отека и кровоизлияния и может быть возвращена острота зрения до 20/125 в течение 4 месяцев.

В левый глаз пациент может принимать интравитреальную инъекцию препарата с замедленным высвобождением анти-ФРЭС моноклонального антитела (дополнительно с веществом, способствующим проникновению) для профилактики против развития ХНВ в этом глазу, при условии, что он в настоящий момент имеет высокий риск развития влажной ВДЖП в лучше видящем левом глазу. Инъецируемый объем может составлять 50 мкл, содержащие бевацизумаб, инкорпорированный в ПЛГП микросферы с общей массой бевацизумаба (лекарственного средства) 2,5 мг.

Полисорбат 20 ПЛГП микросферы со скоростью высвобождения in vitro 10 мкг/день также могут быть помещены в препарат для повышения проницаемости сетчатки. Бевацизумаб и полисорбат 20 микросферы помещают в поперечно сшитую гиалуроновую кислоту в концентрации 1,2% с умеренной проходимостью через иглу при помощи иглы 27G.

Пациент может принимать в левый глаз интравитреальные инъекции 50 мкл бевацизумаб-ПЛГП микросфер (общая масса лекарственного средства 2,5 мг) изобретения каждые 6 месяцев и в конце семилетнего срока наблюдения пациент может иметь поддержанное зрение в левом глазу 20/32. Его риск поражения развитой влажной ВДЖП в данном левом глазу был более 50%, но повторное исследование не смогло выявить признаков ХНВ в левом глазу. К сожалению, к концу семилетнего периода наблюдения, зрение в правом глазу могло ухудшиться до 20/400 с присутствием организованного дисковидного рубца при исследовании центральной макулярной области. При условии, что он не теряет зрение в левом глазу, пациент способен поддерживать водительские права и независимый стиль жизни в течение данного временного периода. Не смотря на подвергание глаза анти-ФРЭС терапии малыми дозами замедленного высвобождения, сердечно-сосудистое заболевание пациента может оставаться неизменным без возникновения каких-либо тромбоэмболических осложнений.

Микросферы, применяемые терапевтически в примерах 1-3, могут быть приготовлены посредством способа испарения растворителя из раствора хлорида метилена в ПВС (поливиниловый спирт). От 10 до 100 мг/мл микросфер могут быть суспендированы в изотоническом растворе фосфатного буфера и от 50 до 200 мкл суспензии микросфер может быть введено во внутриглазную область.

Микросферы, содержащие антинеоваскулярный агент, с антинеоваскулярным агентом гомогенно распределенным или диспергированным по всему полимеру полимолочной кислоты (ПЛП) или ПЛГП могут быть приготовлены при помощи способа выпаривания эмульсии/растворителя. Нерастворитель (непрерывная водная фаза) насыщают антинеоваскулярным агентом для предупреждения утраты антинеоваскулярного агента из полимерной фазы и для увеличения степени загрузки. Кроме того, антинеоваскулярный агент, насыщенный при помощи метанола, может быть применен для охлаждения эмульсии. Метанол выступает в качестве поглотителя для быстрого удаления дихлорметана, отверждая микросферы до того, как антинеоваскулярный агент может диффундировать из них.

Пример 2

Низкодозовые интравитреальные бевацизумаб-ПЛГП микросферы для лечения сухой ВДЖП

74-летний мужчина с диагнозом: сухая возрастная-ДЖП в одном (правом) глазу и влажная ВДЖП - в другом (левом) глазу. Его зрение в правом глазу; 20/40. Его лечили посредством интравитреальной инъекции системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в глаз с сухой ВДЖП. Система доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит всего приблизительно 6 микрограмм (низкая доза) активного агента бевацизумаба в полимерном носителе. Полимерный носитель представляет собой высоковязкую гиалуроновую кислоту или ПЛГП, или ПЛП, ассоциированную с бевацизумабным антинеоваскулярным агентом для формирования или множества микросфер или единого монолитного импланта, в котором гомогенно распределен бевацизумаб. С другой стороны система доставки с замедленным высвобождением может содержать микросферы с бевацизумабом или имплант в гиалуроновой кислоте (поперечно сшитой или поперечно несшитой), так что оба вязкий (гиалуроновая кислота) и твердый (ПЛП или ПЛГП микросферы, или имплант) полимерные носители присутствуют в одной системе доставки лекарственного средства. Система доставки лекарственного средства может высвобождать 6 мкг бевацизумаба в стекловидное тело в течение периода от 1 до 6 месяцев, после которого правый глаз пациента не проявляет признаков неоваскуляризации и одно и то же зрение (20/40) поддерживается в его правом глазу.

Пример 3

Интравитреальные ранибизумаб-ПЛГП микросферы для лечения сухой ВДЖП

83-летняя женщина может проснуться с неясным зрением в левом глазу. Она может иметь историю глаукомы, состояние после удаления катаракты при помощи ИХ (искусственного хрусталика), и сухой ВДЖП в обоих глазах, и может принимать глазные капли Alphagan P. Офтальмолог пациентки мог ее исследовать и ей мог быть поставлен диагноз - влажной ВДЖП в левом глазу - и ее немедленно отправили к специалисту по сетчатке. Зрение может быть 20/25 в правом глазу и 20/200 в левом. Исследование сетчатки может показать сухие изменения в желтом пятне правого глаза, но не черты высокого риска такие, как большие друзы и многочисленные пигментные изменения в субфовеальном участке. Желтое пятно левого глаза может показать субфовеальную ХНВ размером приблизительно 2 зоны диска с окружающим макулярным отеком и интраретинальным кровоизлиянием. Флуоресцеиновая ангиография может подтвердить присутствие в левом глазу ХНВ, по преимуществу классической по внешнему виду. Пациенту могут быть немедленно назначены ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба в левый глаз с влажной ВДЖП с разрешением от ретинального отека через период 3 месяца, но она может испытывать лишь незначительное улучшение остроты зрения левого глаза до 20/100. С тех пор как пациентка была в группе высокого риска для развития ХНВ в ее правом глазу и зрение в левом глазу могло существенно не улучшиться через период 3 месяца, она может принимать интравитреальные инъекции в правый глаз по 50 мкл, содержащих 4,8 мг ранибизумаба, включенного в ПЛГП микросферы, для профилактики против развития ХНВ в правом глазу. ПЛГП микросферы Полисорбат 20 со скоростью высвобождения in vitro 5 мкг/день также могут быть помещены в препарат для увеличения проницаемости сетчатки. Микросферы могут быть помещены в частично поперечно сшитую гиалуроновую кислоту (ГК) при концентрации ГК 2,1%. Такая поперечно сшитая ГК может быть получена от AIlergan Medical (Irvine, California) под торговыми марками Juvederm Ultra Plus, Juvederm 30, Captique и Voluma.

Она может повторить интравитреальные инъекции в правый глаз по 50 мкл, содержащих 4,8 мг ранибизумаб-ПЛГП микросферы каждые 6 месяцев через 4-летний период с сохраняющейся остротой зрения 20/25 в правом глазу и 20/200 в левом глазу. Исследование сетчатки может показать сухую ВДЖП в правом глазу и организованный дискообразный рубец в левом глазу с умеренным субфовеальным фиброзом. Она может быть способна к независимой жизни в ее собственном доме при условии отличного зрения, которое она может поддерживать в ее правом глазу.

Пример 4

Система доставки лекарственного антинеоваскулярного средства с усилителем проницаемости сетчатки

Для исследования токсичности полисорбатного усилителя проницаемости сетчатки был выполнен эксперимент на клетках пигментного эпителия («КПЭ»). Таким образом, клетки ARPE-19 (см. Dunn К. et al., ARPE-19, a human retinal pigment epithelial cell line with differentiated properties, Exp Eye Res. 1996 Feb; 62(2): 155-69) инкубировали in vitro при концентрации полисорбата 80, варьирующей от 0% до 0,10% м/м и проводили испытание жизнеспособности клеток.

Протокол для данного эксперимента in vitro был следующим: клетки ARPE-19 (пассаж 11-23) высевали за день до проведения эксперимента в 24-луночный планшет по 125000 клеток/лунку в смесь модифицированной по способу Дульбекко среды Игла и субстрата Хэма, дополненной 10% ФБС. Период действия и эффект дозы одновременно выполняли на клетках ARPE-19. Параметры инкубирующего раствора такие, как рН, осмолярность измеряли для каждой концентрации. Время инкубации было 24 ч, 48 ч, 72 ч. Были включены один отрицательный (необработанный) и один положительный контроль (5 мМ H₂H₂). Необработанным состоянием была культуральная среда, дополненная сывороткой. 5 мМ H₂O₂ готовили из 3% основного раствора Н₂O₂ (875 мМ). Концентрации, примененные к клеткам, определяли, учитывая некоторые параметры такие, как: (a) широко используемая концентрация в препарате;

(b) предельно допустимая концентрация для растворимости соединения;

(c) предельно допустимая концентрация для пригодных уровней вязкости, осмолярности и рН.

В первом способе концентрации покрывали широкий диапазон (пример 1). После предварительных результатов второй комплекс экспериментов (пример 2-4) определил более точные концентрации соединения, приводящие к 50% ингибированию жизнеспособности клеток, на основе анализа жизнеспособности клеток и морфологическом аспекте. Все варианты концентраций были получены при помощи серии разведения из наиболее концентрированного состояния в клеточно-культуральной среде (DMEM:F12, дополненной 10% ФБС). Результаты МТТ-теста выражали в процентном отношении жизнеспособности клеток, вычисленном следующим образом:

% жизнеспособности клеток=ОД_{образец}/ОД_{контроль}Х100.

Последующие 3 эксперимента выполняли независимо в одинаковых условиях, строили график по трем наборам величин, дающим внутриэкспериментальные величины изменения. Таким образом, определяли интервал концентраций, приводящий к 50% жизнеспособности клеток. Морфологический внешний вид анализировали посредством полуколичественного подсчета, варьирующего от 5 до 1, от нормального до летального фенотипа соответственно.

Наблюдалось, что концентрации полисорбата 80 свыше приблизительно 0,06% (0,6 мг/мл) были ассоциированы с упадком жизнеспособности клеток ПЭС и концентрации полисорбата 80 свыше, чем приблизительно 0,09% (0,9 мг/мл) были ассоциированы с жизнеспособностями клеток менее чем 50%, как показано на Фиг.1. Исходя из того, что объем стекловидного тела человеческого глаза составляет 4 мл, таким образом, общая максимальная масса полисорбата в стекловидном теле единовременно не должна превышать 3,6 мг.

В каждом из примеров 1-3 вышеупомянутый один или более усилитель проницаемости сетчатки может быть включен в систему доставки лекарственного средства с целью повышения проницаемости сетчатки для применяемого антинеоваскулярного агента. Таким образом, усилители проницаемости сетчатки могут быть добавлены к системе доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением для высвобождения одновременно с антинеоваскулярным агентом (т.е. анти-ФРЭС соединением). Совместно высвобождающаяся низкая доза как анти-ФРЭС соединения, так и усилителя проницаемости после 6 месячного периода может оптимизировать эффективность анти-ФРЭС соединений, особенно больших соединений таких, как моноклональное антитело, для обогащения субретинального пространства для лечения ХНВ. Предпочтительным усилителем проницаемости сетчатки является полисорбат 20 (например, Твин 20 или С12-сорбитан-Е20) и полисорбат 80, добавляемые к системе доставки лекарственного средства в качестве водного раствора с концентрацией усилителя проницаемости сетчатки в водном растворе от приблизительно 0,005% до 0,10% (от 0,05 мг до 1 мг усилителя проницаемости сетчатки на мл воды). Альтернативные усилители проницаемости сетчатки включают, но не ограничены, лаурилсульфат натрия, хлорид бензалкония и циклодекстраны.

Все вышеупомянутые ссылки, статьи, патенты, заявки и публикации включены в данный документ во всей полноте посредством ссылок.

Таким образом, сущность и объем следующей формулы изобретения не ограничены вышеупомянутыми описаниями предпочтительных воплощений.

1. Способ лечения сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ВДЖП) низкими дозами, включающий этапы:
(a) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащей от приблизительно 5 мкг до приблизительно 20 мкг бевацизумаба и носитель из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированный с бевацизумабом,
(b) инъецирования системы доставки лекарственного средства в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, и
(c) высвобождения из системы доставки лекарственного средства в среднем от приблизительно 14 нг до приблизительно 120 нг бевацизумаба в течение периода 24 ч в течение периода времени от трех месяцев до шести месяцев.

2. Способ по п.1, где другой неинъецированный глаз пациента страдает от влажной ВДЖП.

3. Способ по п.1, где вязкость системы доставки лекарственного средства составляет от приблизительно 130000 сПз до приблизительно 300000 сПз при скорости сдвига приблизительно 0,1/с при приблизительно 25°C.

4. Способ по п.1, где систему доставки лекарственного средства инъецируют при помощи 25-30-мерного шприца.

5. Способ лечения сухой ВДЖП низкими дозами, включающий этапы:
(a) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащей от приблизительно 5 мкг до приблизительно 20 мкг бевацизумаба, и носитель из полимерной гиалуроновой кислоты, ассоциированный с бевацизумабом,
(b) при помощи 25-30-мерного шприца инъекции системы доставки лекарственного средства в стекловидную полость глаза пациента с сухой ВДЖП, где другой неинъецированный глаз пациента страдает от влажной ВДЖП, и
(c) высвобождения из системы доставки лекарственного средства в среднем от приблизительно 14 нг до приблизительно 120 нг бевацизумаба в течение периода 24 ч в течение периода времени от приблизительно трех месяцев до приблизительно шести месяцев, где система доставки лекарственного средства имеет вязкость от приблизительно 130000 сПз до приблизительно 300000 сПз при скорости сдвига приблизительно 0,1/с при приблизительно 25°С.