Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)



Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)
Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)
Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)
Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)

 


Владельцы патента RU 2521595:

Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" (RU)

Изобретение относится к новой стабильной кристаллической полиморфной модификации тилорона формы II и к вариантам способа ее получения. Тилорон используется в качестве противовирусного и иммуномодулирующего вещества. Кристаллическая форма II тилорона характеризуется порошковой рентгенограммой, которая имеет характеристические пики при следующих значениях 2θ (°): 4.39 8.82 10.53 11.94 12.14 12.37 12.73 13.10 13.29 15.14 16.43 20.72 22.57 23.89 24.11 24.49 24.71 25.70 26.28 26.55 27.42 28.78 30.82 31.60 31.95 33.27 34.82. Способ получения кристаллической формы II тилорона включает очистку тилорона путем растворения при нагревании в смеси изопропанола и полярного растворителя, выбранного из этанола и воды, отделения нерастворившихся примесей от раствора тилорона и самопроизвольного охлаждения раствора с образованием кристаллов кристаллической формы II тилорона, которые отделяют от примесей растворенных в растворе. Либо очистку тилорона проводят растворением тилорона при нагревании в полярном растворителе, выбранном из этанола и воды, с отделением нерастворившихся примесей от раствора тилорона и осаждения из раствора изопропанолом кристаллов кристаллической формы II тилорона, которые отделяют от примесей, растворенных в растворе при медленном охлаждении. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 ил., 6 пр.

 

Данное изобретение относится к новой кристаллической форме II тилорона и к промышленному способу ее получения.

Тилорон, химическое название которого дигидрохлорид 2,7-бис[2-(диэтил-амино)этокси]флуоренона, в настоящее время широко используется в медицинской практике в качестве противовирусного и иммуномодулирующего вещества.

В патенте US 3592819, опубликованном в 1971 г., описан кристаллический тилорон, который получают из тилорона перекристаллизацией из смеси изопропанола с метанолом в соотношении 3:1. При этом выделяют тилорон с температурой плавления 232-233°C.

В статье ДАН УССР, сер. Б, «Геол., хим., биол. науки».- 1976, №7, с.610-611 - описан тилорон в виде кристаллического порошка оранжевого цвета с температурой плавления 233-235°C, который выделен путем очистки тилорона перекристаллизацией из смеси изопропанола с метанолом. Приведенный в статье ИК спектр, снятый в KBr, характеризуется полосами поглощения при следующих значениях см-1: 1715 C=O, 1615 C-N(CH3)2+, 1050 C-O-C.

В статье Syn.Comm. - 1976, V.6, №5, pp.371-376 - описан кристаллический тилорон с температурой плавления 232-234°C, его инфракрасный спектр, снятый в KBr, имеет характерные полосы поглощения при следующих значениях см-1: 2930, 2600, 1700, 1600, 1460, 1235. Тилорон получают после дополнительной очистки перекристаллизацией из смеси изопропанола с метанолом в соотношении 3:1.

В статье J.Med.Chem. - 1978, V.21, №10, pp.1084-1086 - описан кристаллический тилорон оранжевого цвета с температурой плавления 228-233°C, ИК-спектр которого, снятый в KBr, несколько отличается от представленного выше и характеризуется полосами поглощения при следующих значениях см-1: 3150, 2980, 2890, 2655, 1705, 1610, 1460, 1245, 795, 689. Тилорон получен способом, описанным в статье J.Med.Chem. - 1974, V.17, №8, pp.882-886, перекристаллизацией из смеси изопропанола с метанолом в соотношении 3:1. Однако в этой статье получают кристаллический тилорон с температурой плавления 235-236°C. Таким образом, в этих статья одним и тем же способом получают кристаллический тилорон, имеющий разную температуру плавления, что свидетельствует о плохой воспроизводимости данного способа получения кристаллического тилорона.

В патенте RU 2076097 описан тилорон в виде оранжевого с розоватым оттенком порошка с температурой плавления 234-235°C, который получен из дийодфлуоренона алкилированием в растворе диметилформамида с последующим преобразованием тилорона основания в конечный продукт суспендированием в воде и обработкой 20%-ной соляной кислотой с выделением кристаллического тилорона из реакционной смеси без перекристаллизации.

В патенте RU 2218327 описан чистый тилорон в виде кристаллического порошка оранжевого цвета с температурой плавления 233-235°C, который получают из тилорона основания, очищенного от примесей промывкой водой, растворением в гексане, затем переводом в раствор ацетона и обработкой концентрированной соляной кислотой с выделением кристаллов тилорона, которые очищают от примесей перекристаллизацией из изопропанола.

В патенте RU 2317974 получают кристаллический тилорон с температурой плавления 237-238°C, из реакционной смеси толуольного раствора тилорона основания обработанного 35%-ной соляной кислотой, упариванием смеси до прекращения выделения воды (в виде азеотропной смеси толуол-вода) и кристаллизацией из реакционной смеси толуол-вода-соляная кислота.

В патенте RU 2375345 получают кристаллический тилорон с температурой плавления 234-235,5°C обработкой основания тилорона в метиленхлориде сухим газообразным хлористым водородом или концентрированной соляной кислотой и последующей кристаллизацией из реакционной смеси.

В описанных выше документах получают кристаллический тилорон непосредственно из реакционной смеси при получении дигидрохлорида и после дополнительной очистки перекристаллизацией из растворителя, при этом получаемый тилорон отличается по температуре плавления, а также по значениям характерных полос поглощения инфракрасного спектра.

Исследования последних десятилетий в области анализа фармацевтических субстанций, получаемых в виде кристаллических органических соединений, показали, что органические соединения, в зависимости от их кристаллической структуры, обладают различными физико-химическими свойствами, такими как растворимость, гигроскопичность, электростатичность, температура плавления и другие, которые, в свою очередь, влияют на их биофармакологические и фармакотехнологические свойства, а также на стабильность готовых лекарственных средств, содержащих эти субстанции. Установление полиморфизма - существование фармацевтической субстанции в виде нескольких кристаллических полиморфных модификаций приобретает большое значение при идентификации и определении качества готовых лекарственных средств, в состав которых входит данная фармацевтическая субстанция.

В настоящий момент, в открытой публикации не обнаружено данных о полиморфности тилорона, в то же время в приведенных источниках описан тилорон, инфракрасные спектры которого имеют некоторые различия, а температура плавления дана в интервале 228-238°C, что может косвенно свидетельствовать о полиморфности тилорона.

Задачей изобретения является получение промышленным способом тилорона в стабильной кристаллической форме и определение ее кристаллической структуры.

Задача решена тем, что промышленным способом получены две стабильные кристаллические формы тилорона: известная кристаллическая форма I тилорона и новая кристаллическая форма II тилорона.

Задача решена тем, что установлена кристаллическая структура I и II кристаллических форм тилорона и определены их характерные отличительные признаки.

Кристаллическая полиморфная форма I тилорона, характеризуется следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

d(Å) I/I°
4.03 21.9278 70
8.11 10.8972 11
10.57 8.3660 13
12.21 7.2410 53
12.64 6.9989 17
13.35 6.6259 27
14.70 6.0215 15
16.14 5.4862 15
16.36 5.4131 13
17.01 5.2095 77
17.41 5.0899 26
18.88 4.6967 21
19.50 4.5483 11
21.36 4.1557 47
22.83 3.8924 11
23.08 3.8502 12
23.65 3.7587 20
24.61 3.6146 7
25.19 3.5322 100
25.47 3.4943 36
25.80 3.4505 32
26.46 3.3654 10
26.77 3.3269 12
27.18 3.2786 42
28.03 3.1810 13
28.35 3.1453 18
29.60 3.0158 15

Изобретение относится к стабильной кристаллической полиморфной форме II тилорона, характеризующейся следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

d (Å) I/I°
4.39 20.1341 100
8.82 10.0169 2
10.53 8.3979 12
11.94 7.4070 16
12.14 7.2833 10
12.37 7.1500 10
12.73 6.9510 10
13.10 6.7518 10
13.29 6.6587 11
15.14 5.8485 30
16.43 5.3919 26
20.72 4.2828 24
22.57 3.9372 29
23.89 3.7218 18
24.11 3.6878 29
24.49 3.6326 39
24.71 3.6006 21
24.99 3.5600 8
25.70 3.4639 38
26.28 3.3888 12
26.55 3.3547 32
27.42 3.2499 9
28.78 3.1000 20
30.82 2.8991 10
31.60 2.8288 20
31.95 2.7985 21
33.27 2.6905 10
34.82 2.5742 10

Изобретение относится к промышленному способу получения кристаллической полиморфной формы II тилорона.

На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической полиморфной формы I тилорона.

На фиг.2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической полиморфной формы II тилорона.

На фиг.3 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной формы I тилорона.

На фиг.4 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной формы II тилорона.

При разработке промышленного способа получения стабильной кристаллической формы тилорона необходимо было учесть современные тенденции использования в технологическом процессе наименее токсичных реагентов, позволяющих получать стабильно воспроизводимую кристаллическую форму фармакопейного тилорона, не содержащего остаточных токсичных растворителей. Были проведены исследования по получению фармакопейного тилорона способом, включающим очистку тилорона от примесей, получаемых на стадии солеобразования, перекристаллизацией тилорона из раствора смеси полярных нетоксичных растворителей. Для перекристаллизации были использованы смеси двух полярных протонных растворителей, один из которых изопропанол, второй - этанол или вода.

При определении наиболее оптимальных условий стабильно воспроизводимого в промышленных условиях способа получения стабильной кристаллической формы чистого тилорона неожиданно были получены два кристаллических продукта, которые визуально отличались по цвету, форме и размеру кристаллов, а также значениям характеристичных полос поглощения инфракрасного спектра. Методом рентгеноструктурного анализа на основании данных порошковых рентгеновских дифрактограмм установлена кристаллическая структура этих продуктов и доказано, что получены стабильные кристаллические формы тилорона - кристаллическая форма I и кристаллическая форма II (фиг.1 и 2).

При сопоставлении инфракрасных спектров I и II кристаллических форм и коммерческого образца фирмы Sigma-Aldrich (температура плавления 230-233°C) установлена идентичность спектров I кристаллической формы и коммерческого образца, вследствие чего кристаллическая форма I тилорона признана известной.

Способ получения стабильной кристаллической формы I тилорона осуществляют следующим образом.

Тилорон растворяют при нагревании в смеси изопропанола и нетоксичного полярного растворителя при соотношении тилорон:изопропанол 1:3÷8 и соотношении тилорон:нетоксичный полярный растворитель 1:0,2÷3,5. Горячий раствор тилорона отделяют от нерастворившихся примесей и принудительно охлаждают с образованием кристаллов стабильной кристаллической формы I тилорона, которые отделяют от примесей, растворенных в растворе.

В ходе исследований разработаны альтернативные промышленные способы получения новой кристаллической формы II тилорона.

Способ получения стабильной кристаллической формы II тилорона осуществляют следующим образом.

Тилорон растворяют при нагревании в смеси изопропанола и нетоксичного полярного растворителя при соотношении тилорон:изопропанол 1:3÷8 и соотношении тилорон:нетоксичный полярный растворитель 1:0,2÷3,5. Горячий раствор тилорона отделяют от нерастворившихся примесей и самопроизвольно охлаждают с образованием кристаллов стабильной кристаллической формы II тилорона, которые отделяют от примесей, растворенных в растворе.

Альтернативный способ получения стабильной кристаллической формы II тилорона осуществляют следующим образом.

Тилорон растворяют при нагревании в нетоксичном полярном растворителе, при соотношении тилорон:нетоксичный полярный растворитель 1:0,5÷3,0. Отделяют раствор тилорона от нерастворившихся примесей и высаживают из раствора изопропанолом кристаллы стабильной кристаллической формы II тилорона, которые отделяют от примесей, растворенных в растворе при медленном охлаждении.

В качестве нетоксичного полярного растворителя используют этанол или воду.

Сравнение характеристик наиболее значимых пиков порошковых рентгеновских дифрактограмм кристаллических форм I и II тилорона (табл.1 и 2).

Таблица 1 Таблица 2
Характеристика наиболее значимых пиков формы I Характеристика наиболее значимых пиков формы II
d(Å) I/I° d(Å) I/I°
4.03 21.9278 70 4.39 20.1341 100
8.11 10.8972 11 8.82 10.0169 2
10.57 8.3660 13 10.53 8.3979 12
12.21 7.2410 53 11.94 7.4070 16
12.64 6.9989 17 12.14 7.2833 10
13.35 6.6259 27 12.37 7.1500 10
14.70 6.0215 15 12.73 6.9510 10
16.14 5.4862 15 13.10 6.7518 10
16.36 5.4131 13 13.29 6.6587 11
17.01 5.2095 77 15.14 5.8485 30
17.41 5.0899 26 16.43 5.3919 26
18.88 4.6967 21 20.72 4.2828 24
19.50 4.5483 11 22.57 3.9372 29
21.36 4.1557 47 23.89 3.7218 18
22.83 3.8924 11 24.11 3.6878 29
23.08 3.8502 12 24.49 3.6326 39
23.65 3.7587 20 24.71 3.6006 21
24.61 3.6146 7 24.99 3.5600 8
25.19 3.5322 100 25.70 3.4639 38
25.47 3.4943 36 26.28 3.3888 12
25.80 3.4505 32 26.55 3.3547 32
26.46 3.3654 10 27.42 3.2499 9
26.77 3.3269 12 28.78 3.1000 20
27.18 3.2786 42 30.82 2.8991 10
28.03 3.1810 13 31.60 2.8288 20
28.35 3.1453 18 31.95 2.7985 21
29.60 3.0158 15 33.27 2.6905 10
34.82 2.5742 10

Где I/I° - относительная интенсивность (выраженная в процентах от наиболее интенсивного луча).

Порошковые рентгеновские дифрактограммы от 2 до 40° 2θ (для CuKα), получены на дифрактометре Huber/Guinier G670, CuKα1 - излучение, λ=1.54059 Å, съемка на просвет в области углов 4-80° 20Ө напряжение 45 кВ, ток 35 мА, ширина щели после изогнутого германиевого монохроматора 2 мм, координатный неподвижный детектор в виде пластины, чувствительной к рентгеновскому излучению (IP, Image Plate).

Обработка экспериментальных данных, определение и уточнение кристаллической структуры проведена с помощью программного комплекса MRIA.

Кристаллографические данные характеризующие параметры элементарной ячейки в виде значений a, b, c, α, β, γ, полученные в результате анализа рентгенографией монокристалла порошка формы I и формы II, наглядно демонстрируют различия исследуемых полиморфных модификаций тилорона (табл.3).

Таблица 3
Кристаллографические данные кристаллических форм тилорона
Параметры элементарной ячейки формы I Параметры элементарной ячейки формы II
a 8,35 a 7,38
b 43,22 b 39,82
c 7,07 c 8,56
α 90 α 90
β 93,77 β 90
γ 90 γ 90
z 4 z 4
Объем 2546 А3 Объем 2516 А3
Сингония Группа симметрии Моноклинная P21/C Сингония Группа симметрии Ромбическая Pna21

В результате проведенного исследования обнаружены отличительные признаки кристаллических форм тилорона и установлено:

- кристаллическая форма I представляет собой кристаллический порошок бледно-оранжевого цвета;

- кристаллическая форма II представляет собой кристаллический порошок ярко-оранжевого цвета;

- кристаллическая форма I и кристаллическая форма II - стабильны и самопроизвольно не переходят одна в другую, в том числе при механическом воздействии (смешении и измельчении этих форм);

- в процессе сушки для удаления остаточных органических растворителей в случае кристаллической формы II можно использовать более щадящие режимы сушки, чем для кристаллической формы I;

- кристаллическая форма II более гигроскопична, чем кристаллическая форма I, значения которой определены по следующей формуле: (m3-m2/m2-m1)×100, где m1, m2, m3 - вес бюкса, навеска исходной кристаллической формы и навеска соответствующей кристаллической формы после выдержки в эксикаторе над насыщенным раствором хлорида аммония при 25°C в течение 24 часов (табл.4);

- кристаллическая форма I и кристаллическая форма II - очень хорошо растворимы в воде и растворимы в абсолютном этаноле в соответствии с ГФ XII (растворимость в абсолютном этаноле имеет следующие значения: форма I - 1:19 г/мл; форма II - 1:18, г/мл);

- кристаллическая форма II, менее электростатична, чем кристаллическая форма I, поэтому кристаллическая форма II более удобна для производства готовых лекарственных средств, в виде таблеток, капсул, порошков.

Таблица 4.
Характеристика гигроскопичности кристаллических форм тилорона
Кристаллическая форма m1, г m2, г m3, г Фактическая гигроскопичность, % Европейская фармакопея EP 7, c 637
Форма I 29,9735 30,9616 31,0513 9,08 Гигроскопичная
Форма II 29,9851 30,9060 31,1156 22,7 Очень гигроскопичная

Различие между кристаллической формой I и кристаллической формой II тилорона подтверждено с помощью инфракрасной спектроскопии (табл.5).

Таблица 5.
Характеристика инфракрасного спектра кристаллических форм тилорона
Группы и типы колебаний Форма I Форма II
Длина волны, см-1 Длина волны, см-1
(C-H) 2975 ср. 2943 ср. 2974 ср. 2941 ср.
(R3N+H) 2594 с. 2526 ср. 2484 с. 2565 с. 2526 ср. 2461 с.
(C=O) 1710 с. 1708 с.
1602 ср. 1610 ср.
1593 ср.
1475 с.
1446 ср. 1463 с.
1419 сл. 1411 ср.
1398 сл. 1400 ср.
(C-O-C) 1298 ср.
1261 ср. 1288 с.
1238 ср. 1217 с.
1215 сл.
1170 сл. 1174 сл.
1135 сл. 1137 сл.
1064 сл. 1040 ср.
1033 сл. 1031 ср.
939 сл. 968 сл.
908 сл. 945 сл.
827 сл. 885 сл.
784 сл. 821 ср.
784 ср.
612 сл. 514 сл.

Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье сняты на ИК-спектрометре Shimadzu FTIR 8400, в диапазоне 4600-400 см-1, с разрешением 2 см-1 в таблетке KBr.

При сравнении инфракрасных спектров формы I и формы II тилорона можно отметить значительные расхождения в области, имеющей следующие значения полос поглощения (см-1):

кристаллической формы I тилорона:

2594, 2484, 1602, 1475, 1446, 1298, 1261, 1238

кристаллической формы II тилорона:

2565, 2461, 1610, 1593,1463, 1288, 1217, 1040, 1031, 821, 784

Следующие примеры описывают изобретение, не ограничивая его.

Пример 1. Получение формы I тилорона.

В реактор последовательно загружают 112 л толуола, 8 кг 2,7-дигидроксифлуорен-9-она, затем при перемешивании добавляют 65 кг 35% раствора гидрооксида натрия и 26,2 кг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида. Реакционную массу нагревают до кипения в атмосфере азота и выдерживают при данной температуре 20 часов, затем массу охлаждают до 25°C и отделяют органический слой, который промывают последовательно 20% раствором гидрооксида натрия (30 кг) и водой (25 л). Полученный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 50 л изопропанола и к полученной массе при перемешивании добавляют 7 кг соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 25 кг тилорона, содержащего примеси, образовавшиеся на стадии солеобразования. Полученный тилорон растворяют при нагревании в смеси 60 л изопропанола и 60 л этанола. Горячий раствор тилорона отделяют от нерастворившихся примесей фильтрованием через патронный фильтр (1 мкм) и принудительно охлаждают до 18-20°C с образованием кристаллов, которые отделяют фильтрованием от маточного раствора содержащего примеси. После сушки получают кристаллы стабильной кристаллической формы I тилорона бледно-оранжевого цвета с температурой плавления 235,3-235,7°C. Выход: 13,6 кг (76%).

Пример 2.

25 кг тилорона, полученного как в примере 1, растворяют при нагревании в смеси 143 л изопропанола и 5 л воды. Горячий раствор тилорона отделяют от нерастворившихся примесей фильтрованием через патронный фильтр (1 мкм) и принудительно охлаждают до 0-10°C с образованием кристаллов, которые отделяют фильтрованием от маточного раствора содержащего примеси. После сушки получают кристаллы стабильной кристаллической формы I тилорона бледно-оранжевого цвета с температурой плавления 234,3-235,5°C. Выход: 14,5 кг (80%).

Пример 3.

25 кг тилорона, полученного как в примере 1, растворяют при нагревании в смеси 160 л изопропанола и 10 л воды. Горячий раствор тилорона отделяют от нерастворившихся примесей фильтрованием через патронный фильтр (1 мкм) и самопроизвольно охлаждают до 0-20°C с образованием кристаллов, которые фильтрованием отделяют от маточного раствора содержащего примеси. После сушки получают кристаллы стабильной кристаллической формы II тилорона ярко-оранжевого цвета с температурой плавления 234,4-235°C. Выход: 11,9 кг (66%).

Пример 4.

25 кг тилорона, полученного как в примере 1, растворяют при нагревании в смеси 70 л изопропанола и 70 л этанола. Горячий раствор тилорона отделяют от нерастворившихся примесей фильтрованием через патронный фильтр и самопроизвольно охлаждают до температуры 18-20°C с образованием кристаллов, которые фильтрованием отделяют от маточного раствора, содержащего примеси. После сушки получают кристаллы стабильной кристаллической формы II тилорона ярко-оранжевого цвета с температурой плавления 235-236°C. Выход: 12,8 кг (71%).

Пример 5.

25 кг тилорона, полученного как в примере 1, растворяют в 15 л воды при нагревании (~60°C) и отделяют горячий раствор тилорона от нерастворившихся примесей фильтрованием через патронный фильтр (1 мкм). Горячий фильтрат добавляют при перемешивании к 150 л изопропанола, нагретого до 50°C, при этом сразу выпадают кристаллы, которые после самопроизвольного охлаждения раствора фильтрованием отделяют от маточного раствора, содержащего примеси. После сушки получают кристаллы чистого тилорона в стабильной кристаллической форме II ярко-оранжевого цвета с температурой плавления 235-236°C. Выход 12 кг (66,7%).

Пример 6.

25 кг тилорона, полученного как в примере 1, растворяют в 60 л этанола при нагревании (~74°C) и отфильтровывают через патронный фильтр. Горячий фильтрат добавляют при перемешивании к 90 л изопропанола, нагретого до 50°C, при этом сразу выпадают кристаллы, которые после самопроизвольного охлаждения раствора фильтрованием отделяют от маточного раствора, содержащего примеси. После сушки получают кристаллы чистого тилорона в стабильной кристаллической форме II ярко-оранжевого цвета с температурой плавления 235-236°C. Выход 13,9 кг (77%).

1. Кристаллическая форма II тилорона, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, которая имеет характеристические пики при следующих значениях 2θ (°): 4.39 8.82 10.53 11.94 12.14 12.37 12.73 13.10 13.29 15.14 16.43 20.72 22.57 23.89 24.11 24.49 24.71 25.70 26.28 26.55 27.42 28.78 30.82 31.60 31.95 33.27 34.82.

2. Кристаллическая форма II тилорона по п.1, характеризующаяся инфракрасным спектром, который проявляет характеристическое поглощение, выраженное в см-1 при следующих значениях: 2974, 2941, 2565, 2526, 2461, 1708, 1610, 1593, 1463, 1411, 1400, 1288, 1217, 1174, 1137, 1040, 1031, 821, 784, 514.

3. Кристаллическая форма II тилорона по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой в соответствии с фиг.2.

4. Кристаллическая форма II тилорона по п.1, характеризующаяся инфракрасным спектром в соответствии с фиг.4.

5. Способ получения кристаллической формы II тилорона, характеризующейся порошковой рентгенограммой по п.1, который включает очистку тилорона путем растворения при нагревании в смеси изопропанола и полярного растворителя, выбранного из этанола и воды, отделения нерастворившихся примесей от раствора тилорона и самопроизвольного охлаждения раствора с образованием кристаллов кристаллической формы II тилорона, которые отделяют от примесей растворенных в растворе.

6. Способ получения по п.5, характеризующийся тем, что тилорон растворяют при соотношении тилорон:изопропанол 1:3÷8.

7. Способ получения по п.5, характеризующийся тем, что тилорон растворяют при соотношении тилорон:полярный растворитель 1:0,2÷3,5.

8. Способ получения по п.5, характеризующийся тем, что в качестве полярного растворителя используют этанол.

9. Способ получения по п.5, характеризующийся тем, что в качестве полярного растворителя используют воду.

10. Способ получения кристаллической формы II тилорона, характеризующейся порошковой рентгенограммой по п.1, который включает очистку тилорона путем растворения при нагревании в полярном растворителе, выбранном из этанола и воды, отделения нерастворившихся примесей от раствора тилорона и осаждения из раствора изопропанолом кристаллов кристаллической формы II тилорона, которые отделяют от примесей, растворенных в растворе при медленном охлаждении.

11. Способ по п.10, характеризующийся тем, что тилорон растворяют в полярном растворителе при соотношении тилорон:полярный растворитель 1:0,5÷3,0.

12. Способ по п.10, характеризующийся тем, что тилорон высаживают из раствора изопропанолом при соотношении полярный растворитель:изопропанол 1:2÷6.

13. Способ по п.10, характеризующийся тем, что в качестве полярного растворителя используют этанол.

14. Способ по п.10, характеризующийся тем, что в качестве полярного растворителя используют воду.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается новой фармацевтической стабильной кристаллической субстанции тилорона дигидрохлорида, которая может быть использована в качестве противовирусного и иммуномодулирующего вещества.
Наверх