Комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания


 


Владельцы патента RU 2521975:

ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ (SC)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания содержит салметерол или салметерола ксинафоат, флутиказон или флутиказона пропионат, модификатор пропеллента, представляющий собой перфтордекалин, и пропеллент, выбранный из 1,1,1,2 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (НРА-227еа). Изобретение обеспечивает увеличение респирабильной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие. При этом аэрозоль имеет более высокую стабильность. 1 ил., 6 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава для получения препарата из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые так же аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условиях и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Хотя аэрозольные препараты, представляющие собой истинные растворы в пропелленте, сейчас считаются более перспективными, все же нельзя отрицать, что суспензии обладают рядом ценных свойств, например, они химически более стабильны, а управляя микронизацией активных веществ, можно получить аэрозольный препарат, с депозицией в нужных местах дыхательной системы.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Известны патенты и публикации, относящиеся к комбинированному препарату, содержащему бета 2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол в форме салметерола ксинафоата и глюкокортикостероид флутиказон в форме флутиказона пропионата.

Препарат присутствует на фармацевтическом рынке РФ в двух формах: порошок для ингаляций и аэрозоль для ингаляций дозированный (http://grls.rosmmzdrav.ru/grls.аsрх?s=серетид).

Известен документ CN 102366406 (А), описывающий комбинацию салметрола и флутиказона в виде аэрозольного препарата с гидрофторалканами в качестве пропеллента.

US 2007122352 (А1) касается способа лечения респираторных заболеваний путем введения ингаляцией эффективного количества бета-2 агониста рецептора, приемлемого количества кортикостероида и HFA 134а пациенту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, раскрывается сочетание сальметерола, флутиказон пропионата и HFA 134а. Комбинирование может снизить риск сердечных аритмий, внезапной смерти или гиперкортицизма, которые иногда связаны с одновременным введением бета-2-агонистом рецептора и противовоспалительным кортикостероидом.

Известен патент RU 2157188 С2, в котором раскрываются комбинации средств, используемых для лечения посредством ингаляционной терапии, в том числе салметерола и пропионата флутиказона. Описанная фармацевтическая композиция содержит порошкообразный медикамент, фторуглеродный или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент и поверхностно-активное вещество, такое как лецитин, олеиновая кислота и сорбитантриолеат.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего, по меньшей мере, 0,0001% от массы тонкоизмельченных твердых лекарственных веществ, покрытых неперфторированными поверхностно-активными диспергирующими агентами, такими как олеиновая кислота, Сорбитан моноолеат и др., суспендированных в аэрозольном пропелленте-1,1,1,2-тетрафторэтане. В качестве адьюванта упомянут перфтордекалин. Из данного документа не следует возможность исключения неперфторированных ПАВ в случае использования лишь данного адьюванта с улучшением характеристик аэрозоля.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

В настоящей заявке предлагаются технологические и рецептурные решения для улучшения свойств препарата аэрозоля, дозированного в виде суспензии указанных активных веществ в нетоксичном пропелленте, обеспечивающие стабильность и более высокое значение респирабельной фракции.

Объектом изобретения является ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания на основе салметерола или салметерола ксинафоата и флутиказона или флутиказона пропионата в качестве активного компонента, содержащего перфтордекалин в качестве модификатора пропеллента, а в качестве пропеллента - 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях, мг/доза:

Салметерол (в пересчете на основание) 0,025-0,050
Флутиказон (в пересчете на основание) 0,05-0,250
Перфтордекалин 0,002-0,200
HFA-134a и/или HFA-227ea 54,000-65,000

Отличительные признаки, а именно введение регулятора размеров частиц перфтордекалина и использование компонентов в определенных количествах, позволяют получить неожиданный технический результат - увеличение респирабельной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие. При этом аэрозоль имеет более высокую стабильность.

Совместная микронизации и модификация пропеллентов добавкой перфтордекалина дает увеличение респирабельной фракции по меньшей мере до 35 - 40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Салметерол и его соль ксинафоат являются бронходилататорами, имеющими длительный срок действия. Субстанция салметерола была описана в патенте GB 2140800. Флутиказона является одним из ряда местных противовоспалительных кортикостероидов, который был описан в патенте GB 2088877. Эти два активных соединения совместимы и дополняют активность друг друга и, следовательно, имеют высокую эффективность в лечении астмы и других респираторных заболеваний.

Перфтордекалин - тяжелая жидкость, неограниченно смешивается с пропеллентами, используется в медицине в качестве газопереносящей среды. В настоящем изобретении обнаружено его новое свойство - перфтордекалин выступает в качестве модификатора пропеллента, и как следствие обеспечивается изменение размеров частиц в аэрозольном облаке

Для получения высокоэффективного аэрозольного препарата в виде суспензии необходимо, чтобы активные субстанции были тщательно микронизированы. Предпочтительно, по крайней мере, 95% частиц должны находиться в диапазоне от 0,5 до 5 мкм. Специалистам известно, что микронизация некоторых веществ вызывает большие трудности. Например, микронизация флутиказона пропионата на струйных мельницах не приводила к желаемому результату, а при увеличении времени микронизации содержание посторонних примесей возрастало до недопустимых величин.

Вдруг обнаружилось, что совместная микронизация разнородных веществ, в данном случае флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата на струйной мельнице Grinding System 33 AS, Hosacawa, позволила получать смесь активных субстанций в фармацевтически необходимых пропорциях с необходимыми размерами частиц. Например, смесь флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата в пропорции 3,44:1,00, обработанная на указанной мельнице, дала среднее значение 1,373 мкм, при 99,998% частиц с размерами менее 5,025 мкм (анализ на лазерном дифракционном анализаторе частиц SALD-301V, Shimadzu). Кроме этого, оказалось, что распределение частиц по размерам у обеих субстанций имеет близкий профиль, что иллюстрируется графиком - фиг.1, полученным анализом реального препарата, осевшего на уловителях импактора (по оси абцисс отложены значения т.н. «точек отсечки»).

Для модификации пропеллентов с целью увеличения их сродства к порошкам лекарственных веществ и выравниванию плотностей, необходимо использовать вещества неограниченно смешивающиеся с пропеллентами. При этом эти вещества должны быть биологически приемлемыми. Наиболее подходящим оказался перфтордекалин.

Было установлено, что добавка перфтордекалина в аэрозольную композицию увеличивает устойчивость суспензии и увеличивает респирабельную фракцию.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата.

Приготовление препарата.

Активные субстанции тщательно смешиваются в нужных пропорциях. Далее проводят их совместную микронизацию.

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае активные субстанции и адъювант дозируются в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится суспензия активных веществ с добавкой перфтордекалина в пропеллент, суспензия тщательно перемешивается и начинает перекачиваться специальным мембранным насосом «по контуру» через дозирующую машину обратно в сосуд-смеситель. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование суспензии активных вещества в пропелленте происходит через клапан.

Заполненные баллоны обрабатывают в ультразвуковой ванне.

Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.

Респирабельная фракция определялась с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для препарата согласно прототипу она составляла около 22-24%.

Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для салметерола выбрана дозировка 25 мкг.

Пример 1

Салметерол 0,025 мг
Флутиказон 0,050 мг
Перфтордекалин 0,160 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 28-29%.

Пример 2

Салметерол 0,025 мг
Флутиказон 0,125 мг
Перфтордекалин 0,16 0 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 34-36%.

Пример 3

Салметерол 0,025 мг
Флутиказон 0,250 мг
Перфтордекалин 0,160 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 33-38%.

Пример 4

Салметерол 0,025 мг
Флутиказон 0,250 мг
Перфтордекалин 0,200 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 36-39%.

Пример 5

Салметерол 0,025 мг
Флутиказон 0,250 мг
Перфтордекалин 0,150 мг
HFA-227ea до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 34 -35%.

Пример 6 - сравнительный

Салметерол 0,020 мг
Флутиказон 0,250 мг
Перфтордекалин 0
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 20-23%.

Таким образом, разработана и получена новая форма комбинированного препарата салметерола и флутиказона в виде аэрозоля дозированного, которая может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

Ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания, содержащий бронходилататор, противовоспалительное лекарственное средство, пропеллент и адъювант, отличающийся тем, что в качестве бронходилататора содержит салметерол или салметерола ксинафоат, в качестве противовоспалительного лекарственного средства - флутиказон или флутиказона пропионат, в качестве адъюванта - модификатор пропеллента, представляющий собой перфтордекалин, а в качестве пропеллента - 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях,в мг/доза:

Салметерол (в пересчете на основание) 0,025-0,050
Флутиказон (в пересчете на основание) 0,05-0,250
Перфтордекалин 0,002-0,200
HFA-134a и/или HFA-227ea 54,000-65,000



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения бронхита. Фармацевтическая композиция для лечения бронхита содержит порошок SCUTELLARIAE RADIX; эфирное масло, полученное из смеси растений CITRI RETICULATAE PERICARPIUM и CINNAMOMI RAMULUS; сконцентрированный водный экстракт, полученный из травяного остатка, оставшегося после получения эфирного масла, и смеси растений, состоящей из ATRACTYLODIS MACROCEPHALAE RHIZOMA, PORIA, GLYCYRRHIZAE RADIX ET RHIZOMA, FARFARAE FLOS, FORSYTHIAE FRUCTUS; сконцентрированный этанольный экстракт из PINELLIAE RHIZOMA, PERILLAE FRUCTUS, SINAPIS SEMEN, RAPHANI SEMEN, ASTERIS RADIX ET RHIZOMA, HOUTTUYNIAE HERBA, ARMENIACAE SEMEN AMARUM.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения бронхита. Фармацевтическая композиция для лечения бронхита содержит порошок FRITILLARIAE THUNBERGII BULBUS; сконцентрированный этанольный экстракт из EPHEDRAE HERBA, FORSYTHIAE FRUCTUS, SCUTELLARIAE RADIX, ARMENIACAE SEMEN AMARUM, PINELLIAE RHIZOMA, ARCTII FRUCTUS и RHEI RADIX ET RHIZOMA; сконцентрированный водный экстракт из GYPSUM FIBROSUM, MORI CORTEX, PEUCEDANI RADIX, CITRI RETICULATAE PERICARPIUM, LONICERAE FLOS, PLATYCODONIS RADIX и GLYCYRRHIZAE RADIX ET RHIZOMA.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой COOH или CH2OH. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу модулирования активности CFTR в биологическом образце, основанному на использовании соединения формулы I, способу лечения, основанному на использовании соединения формулы I, набору на основе соединения формулы I.
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к композиции для лечения бактериальных и вирусных инфекций верхних дыхательных путей и гриппа. Композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды, водно-спиртовой экстракт из надземных частей Hippophae rhamnoides, липофильный экстракт Echinacea angustifolia, взятые в определенном количестве.

Изобретение относится к форме А N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, где эта Форма А характеризуется пиком при приблизительно 7,9 градуса, пиком при приблизительно 11,9 градуса, пиком при приблизительно 14,4 градуса и пиком при приблизительно 15,8 градуса в порошковой рентгенограмме.

Описываются новые 2-пиридилзамещенные имидазолы общей формулы (I) где Ra - C1-6алкил; m равно 1; A1 = N; A2 = NR1, где R1 - водород; X - связь, -NR2-, -O- или -S-, где R2 - водород или C1-3алкил; Rb независимо - H, галоген, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, -(CH2)q-OR3, где R3 - C1-6алкил или C1-6галогеналкил, и q=0,1, -(CH2)q-NR3R4, где R3 и R4 независимо - C1-6алкил или совместно с атомом азота - пирролидинил или морфолинил, и q=0-2; -SR3, где R3 - C1-6алкил, -(CH2)q-CN, где q=0 или 1, -COR3 или -CO2R3, где R3 - C1-6алкил, -CONR3R4, где R3 и R4 - водород, -NHCOR3 или -NHSO2R3, где R3 означает C1-6алкил; n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты и фармацевтически приемлемые композиции для лечения или ослабления метастазирования опухолевых клеток, карцином, фиброза путем ингибирования активности путей передачи сигнала TGF-β или активина, или обоих.

Изобретение относится к соединению формулы (IA) или (IB), или его фармацевтически приемлемой соли, где R2a, R2b, R2c независимо выбирают из H, галогена и C1-C6алкила; Y представляет собой -O- или -S(O)p-, где p равно 0, 1 или 2; и R1 представляет собой радикал формулы (IIC), где T представляет собой -N или -CH; R3 представляет собой H или F.

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где Wc представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R9)-; Wd представляет собой R1 и R2 представляют собой C1-6алкил или галогено; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; и в каждом случае R9 независимо представляет собой водород или С1-6алкил.

Предложены: способ лечения поражения, ассоциированного с воздействием алкилирующего агента, выбранного из группы: сернистый иприт, азотистый иприт, газообразный хлор, 2-хлор-этилэтилсульфид и фосген, - введением эффективного количества тетракис-N,N-диэтилимидазолийпорфирина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, AEOL 10150, и соответствующий способ защиты субъекта от токсических эффектов, связанных с воздействием вышеперечисленных алкилирующих агентов.
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и описывает ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий бекламетазона дипропионат, растворитель, адъювант и пропеллент, причем в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропеллента - 1,1,1,4 тетраф-торэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea).
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, которые включают введение пациенту глюкокортикоида в ингаляционной форме в виде распыленного аэрозоля в газовой фазе и дополнительно включает пероральное введение глюкокортикоида.

Изобретение относится к используемым в косметике композициям, содержащим везикулы. Предложена композиция, содержащая везикулы, характеризующаяся содержанием: (A) сурфактанта на основе силикона, представляющего собой силикон, модифицированный полиоксиалкиленом,(B) одного или более анионных сурфактантов, выбранных из полиоксиэтиленалкил(12-15)эфир-фосфата, ацилметилтау-рата и ацилглутамата в количестве от 0,001 до 0,2 масс.%, (C) полярного масла, имеющего IOB от 0,05 до 0,80 и/или силиконового масла, и (D) воды, содержащей водорастворимое лекарственное средство, в количестве от 0,5 до 5 масс.% от массы композиции, где сурфактант (А) на основе силикона образует везикулы; анионный сурфактант(ы) (В) прикрепляется к поверхности везикул; и полярное масло и/или силиконовое масло (С) присутствует внутри бислойной мембраны везикул.
Изобретение относится к средству наружной терапии для больных атопическим дерматитом. Средство включает цинк пиритона 0,2%, эмульгатор, эмолент - изопропилмиристат и растворитель.

Изобретение относится к биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, в частности относится к липосомальным композициям и способам их получения. Липосомальная фармацевтическая композиция включает лекарственное вещество, липиды в виде фосфатидилхолина и холестерина, причем дополнительно содержит минорный положительно заряженный компонент, в качестве которого используют цетилпиридиний хлорид или стеарилэтаноламин.
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и описывает ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий бекламетазона дипропионат, растворитель, адъювант и пропеллент, причем в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропеллента - 1,1,1,4 тетраф-торэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea).
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для местного применения в виде геля, содержащей фермент дезоксирибонуклеазу (ДНК-азу) и/или рибонуклеазу (РНК-азу) и липосомы, которая может быть использована в медицине для лечения и профилактики вирусных инфекций.

Изобретение относится к способу получения магниточувствительного липидного композита. Заявленный способ включает приготовление лекарственного средства, состоящего из цисплатина, источника фосфолипидов и носителя магнитных свойств, представляющего собой наночастицы железа в пироуглеродной оболочке, с последующим воздействием ультразвука.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для применения в лечении новообразований, содержащую: артемизинин, артеметер, артеэтер, артенимол или артесунат; и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из: среднецепочечных триглицеридов; короткоцепочечных триглицеридов; омега-3-морских триглицеридов; и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, где указанная композиция приготовлена в виде препарата для трансмукозального сублингвального, буккального или назального дозирования.

Изобретение относится к области биохимии. Используют липосомы в качестве матрицы для активированного фермента - пероксидазы хрена.
Изобретение относится к средству наружной терапии для больных атопическим дерматитом. Средство включает цинк пиритона 0,2%, эмульгатор, эмолент - изопропилмиристат и растворитель.
Наверх