Применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf-α в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и иммунологии, и касается лечения аутоиммунных заболеваний. Для этого вводят 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту или ее соль в виде комбинации или фармацевтической композиции с одним или более из ингибиторов TNFα. Это обеспечивает эффективное лечение аутоиммунных заболеваний за счет синергетического действия указанных компонентов. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к способу применения бензофенонового производного или его соли и ингибитора TNF-α в комбинации для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей бензофеноновое производное или его соль и ингибитор TNF-α, применимой для лечения, такого как терапевтическое лечение и профилактика, аутоиммунного заболевания.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аутоиммунные заболевания, такие как артритные заболевания при нарушениях соединительной ткани, типичным примером которых является ревматоидный артрит, вызывают, например, дисфункцию в результате прогрессирования разрушения хряща и/или кости и, таким образом, эти заболевания значительно влияют на повседневную жизнь.

До сих пор для лечения ревматоидного артрита и других видов артритов использовали нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС; NSAID), такие как аспирин и индометацин, препараты золота, модифицирующие заболевание противоревматоидные средства (МЗПРС; DMARD), такие как D-пеницилламин, иммуноподавляющие средства, такие как метотрексат, стероидные лекарственные средства и тому подобное. Однако прогрессирование разрушения хряща и/или кости, что является наибольшей проблемой при артрите, не может быть полностью подавлено с помощью применяемых в настоящее время способов лечения. Кроме того, с точки зрения побочных эффектов вышеназванные лекарственные средства нельзя использовать в течение длительных периодов времени. Таким образом, эти способы лечения еще не обеспечивают достаточное лечение.

В качестве лекарств, оказывающих воздействие на аутоиммунные заболевания, ингибиторы TNFα уже были известны (непатентный документ 1). Ингибиторы TNFα подавляют артрит посредством подавления действия TNFα, который является важным цитокином, связанным с синовиитом и разрушением хряща и/или костей. В качестве таких ингибиторов TNFα на рынке были представлены антитела против TNFα и растворимый рецептор TNFα, и даже в настоящее время проводятся исследование и разработка таких лекарственных средств.

С другой стороны, были известны бензофеноновые производные, обладающие противоартритным действием. Известно, что эти бензофеноновые производные подавляют транскрипцию фактора АР-1, и в результате обладают превосходным противоартритным действием (патентный документ 1).

Кроме того, был известен способ с применением нескольких противоартритных средств в комбинации (непатентный документ 2). Однако ряд противоартритных средств для такого комбинированного применения ограничен и, таким образом, достаточные терапевтические эффекты не были достигнуты.

Кроме того, способ применения ингибитора TNFα и бензофенонового производного, обладающего противоартритным действием, в комбинации не был известен вообще.

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: Международная публикация № WO03/042150.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: New England Journal of Medicine (N.Engl. J. Med.), vol. 355, pp. 704-712 (2006).

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2: New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 334, pp. 1287-1291 (1996).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ МОЖНО РЕШИТЬ ДАННЫМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Было желательно разработать способ, применимый для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний, и фармацевтическую композицию, применимую для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ДАННЫХ ПРОБЛЕМ

При описанных выше обстоятельствах в результате интенсивных исследований было открыто, что способ применения бензофенонового производного, представляемого общей формулой [1], ниже, или его соли и одного или более из ингибиторов TNFα в комбинации пригоден в качестве способа лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика аутоиммунных заболеваний.

где R¹ представляет гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, замещенную фенильную группу или алкильную группу, которая может быть замещенной; Z представляет алкиленовую группу, которая может быть замещенной; R² представляет гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, алкоксикарбонильную или гетероциклилкарбонильную группу, которая может быть замещенной, или карбоксильную группу, которая может быть защищенной; R³ представляет атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксильную группу, которая может быть защищенной, гидроксильную группу, которая может быть защищенной, аминогруппу, которая может быть защищенной, меркаптогруппу, карбамоильную группу или алкильную, алкенильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, алкокси, арилокси, ацильную, алкоксикарбонильную, арилоксикарбонильную, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R⁴ представляет алкокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкильную, циклоалкильную, гетероциклилокси или гетероциклическую группу, которые могут быть замещенными; и R⁵ представляет атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу. Кроме того, открыто, что фармацевтическая композиция, содержащая эти вещества, применима для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика аутоиммунных заболеваний. Таким образом, было выполнено данное изобретение.

ПРЕИМУЩЕСТВА ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ применения бензофенонового производного, представляемого общей формулой [1] или его соли и одного или более из ингибиторов TNFα в комбинации пригоден в качестве способа лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний, и фармацевтическая композиция, содержащая эти вещества, применима для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение будет описано подробно ниже.

В представленном описании каждый термин имеет следующие значения, если не указано иначе.

Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода; алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С₁-С₁₂ алкильной группе, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низшая алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6 алкильной группе, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; галоген(низшая)алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6 галогеналкильной группе, такой как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил и хлорпропил; (низшая)алкокси(низшая)алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкокси-С_1-6-алкалкильной группе, такой как метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, метоксиэтил и этоксиэтил; гидрокси(низшая)алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной гидрокси-С_1-6-алкильной группе, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксипропил; и амино(низшая)алкильная группа относится, например, к амино-С_1-6-алкильной группе, такой как аминометил, аминоэтил и аминопропил.

Алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-12 алкенильной группе, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; и низшая алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6 алкенильной группе, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил и пентенил.

Циклопропильная группа относится, например, к С_3-7 циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; циклоалкилоксигруппа относится, например, к С_3-7 циклоалкилоксигруппе, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклопентилокси; и циклоалкенилоксигруппа относится, например, к С_5-7 циклоалкенилоксигруппе, такой как циклопентенилокси и циклогексенилокси.

Арильная группа относится, например, к фенилу, толилу и нафтилу; и аралкильная группа относится, например, к ар-С_1-12-алкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенетил, 4-метилбензил и нафтилметил.

Арилоксигруппа относится, например, к фенокси и нафтокси; и арилоксикарбонильная группа относится, например, к феноксикарбонилу и нафтоксикарбонилу.

Алкоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкоксигруппе, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси и октилокси; низшая алкоксигруппа относится к, например, С_1-6-алкоксигруппе, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, и изопентилокси; и алкоксиалкильная группа относится, например, к метоксиметилу, этоксиметилу и 2-(триметилсилил)этоксиметилу.

Алкиленовая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкиленовой группе, такой как метилен, этилен и пропилен.

Алкоксикарбонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пентилоксикарбонил; низшая алкоксикарбонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил; (низший)алкоксикарбонил(низший)алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкильной группе, такой как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, н-пропоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил; и аралкилоксикарбонильная группа относится, например, к ар-С_1-12-алкилоксикарбонильной группе, такой как бензилоксикарбонил и 4-метилбензилоксикарбонил.

Низшая алкоксииминогруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкоксииминогруппе, такой как метоксиимино и этоксиимино; алкиламиногруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкиламиногруппе, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино, гептиламино и октиламино; низшая алкиламиногруппа относится, например, к линейной или разветвленной моно- или ди-С_1-6-алкиламиногруппе, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламино; (низшая)алкиламино(низшая)алкильная группа относится, например, к моно- или ди-С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкильной группе, такой как метиламинометил, метиламиноэтил, этиламинометил, метиламинопропил, пропиламиноэтил, диметиламинометил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил и диметиламинопропил; и низшая алкилиденовая группа относится, например, к С_1-6-алкилиденовой группе, такой как метилен, этилиден, пропилиден и изопропилиден.

Содержащая азот гетероциклическая группа относится, например, к 5- или 6-членному кольцу, конденсированному кольцу или перекрестно связанной кольцевой гетероциклической группе, которая содержит один атом азота или более в качестве гетероатомов для образования кольца, и которая может дополнительно содержать один или более из атомов кислорода или атомов серы, такой как пирролильная, пирролидинильная, пиперидильная, пиперазинильная, имидазолильная, пиразолильная, пиридильная, тетрагидропиридильная, пиримидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная, хинолильная, хинолизинильная, тетрагидрохинолинильная, тетрагидроизохинолинильная, хинуклидинильная, хиназолильная, тиазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, пирролинильная, имидазолинильная, имидазолидинильная, пиразолинильная, пиразолидинильная, пуринильная и индазолильная группы.

Гетероциклическая группа относится к вышеназванным содержащим азот гетероциклическим группам, а также, например, к 5- или 6-членному кольцу, конденсированному кольцу или перекрестно связанной кольцевой гетероциклической группе, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, и которые могут содержать один или более из атомов кислорода или серы в качестве гетероатомов для образования кольца, таким как фурильная, тиенильная, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксольная, бензотиенильная, пиранильная, изобензофуранильная, оксазолильная, бензофуранильная, индолильная, бензимидазолильная, бензоксазолильная, бензизоксазолильная, бензотиазолильная, хиноксалильная, дигидрохиноксалинильная, 2,3-дигидробензотиенильная, 2,3-дигидробензопирролильная, 2,3-дигидро-4Н-1-тианафтильная, 2,3-дигидробензофуранильная, бензо[b]диоксанильная, имидазо[2,3-a]пиридильная, бензо[b]пиперазинильная, хроменильная, изотиазолильная, изоксазолильная, тиадиазолильная, оксадиазолильная, пиридазинильная, изоиндолильная и изохинолильная группы; и гетероциклилкарбонильная группа относится к, например, гетероциклил-СО-группе, такой как 4-гидрокси-2-(5Н)-фуранокарбонильная, морфолинокарбонильная, пиперазинокарбонильная и пирролидинокарбонильная группы.

Ацильная группа относится, например, к формильной группе, линейной или разветвленной С_2-12-алканоильной группе, такой как ацетильная, изовалерильная, пропионильная и пивалоильная, аралкилкарбонильной группе, такой как бензилкарбонильная, ароильной группе, такой как бензоильная и нафтоильная, и гетероциклилкарбонильной группе, такая как никотиноильная, теноильная, пирролидинокарбонильная и фуроильная группы; и ациламиногруппа относится, например, к С_1-6-ациламиногруппе, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино и бутириламино.

Циклическая аминогруппа может относиться, например, к любой насыщенной циклической амино- и ненасыщенной циклической аминогруппам, и она может дополнительно содержать один или более гетероатомов, таких как атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, и карбонильного углерода в своем кольце, и она может быть также моноциклической, бициклической или трициклической группой. Более конкретно, такая циклическая аминогруппа относится к: насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей один атом азота, такой как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиррол-1-ил, дигидропиридин-1-ил, пиперидин-1-ил, дигидроазепин-1-ил и пергидроазепин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей два атома азота, такой как имидазол-1-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, пергидропиразин-1-ил и гомопиперазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей три атома азота или более, такой как 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2-дигидро-1,2,4-триазин-1-ил и пергидро-S-триазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и атомов серы в дополнение к атомам азота, такой как оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, морфолин-4-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, гомотиоморфолин-4-ил и 1,2,4-тиадиазолин-2-ил; насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической аминогруппе, такой как изоиндолин-2-ил, индолин-1-ил, 1Н-индазол-1-ил, пурин-7-ил и тетрагидрохинолин-1-ил; и спиро или перекрестно связанной, насыщенной или ненасыщенной 5-12-членной циклической аминогруппе, такой как 5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил, 2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил, 3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил, 2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил, 2,8-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил и 7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил.

Алкилтиогруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкилтиогруппе, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, гептилтио и октилтио; и низшая алкилтиогруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкилтиогруппе, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио.

Алкилсульфинильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкилсульфинильной группе, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, гексилсульфинил, гептилсульфинил и октилсульфинил; алкилсульфонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкилсульфонильной группе, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил и октилсульфонил; и арилсульфонильная группа относится, например, к бензолсульфонилу и п-толуолсульфонилу.

Алкилсульфониламиногруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12-алкилсульфониламиногруппе, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, изопентилсульфониламино, гексилсульфониламино, гептилсульфониламино и октилсульфониламино; и арилсульфониламиногруппа относится, например, к арил-SO₂NH-группе, такой как фенилсульфониламино и нафтилсульфониламино.

Низшая алкилсульфинильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкилсульфинильной группе, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил и гексилсульфинил; и низшая алкилсульфонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкилсульфонильной группе, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и пентилсульфонил.

Низшая алкилкарбамоильная группа относится, например, к моно- или ди-С_1-6-алкилкарбамоильной группе, такой как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и метилэтилкарбамоил; и низшая алкилсульфониламиногруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкилсульфониламиногруппе, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино и пентилсульфониламино.

Низшая алкилсульфонилкарбамоильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6-алкилсульфонилкарбамоильной группе, такой как метилсульфонилкарбамоил, этилсульфонилкарбамоил, н-пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, н-бутилсульфонилкарбамоил, изобутилсульфонилкарбамоил, втор-бутилсульфонилкарбамоил, трет-бутилсульфонилкарбамоил и пентилсульфонилкарбамоил; и низшая алкиламиносульфонильная группа относится, например, к моно или ди-С_1-6-алкиламиносульфонильной группе, такой как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил и метилэтиламиносульфонил.

Карбокси(низшая)алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6-алкенильной группе, замещенной карбоксильной группой.

(Низший)алкилгетероциклическая группа относится, например, к гетероциклической группе, замещенной линейной или разветвленной низшей алкильной группой; и гидроксигетероциклическая группа относится, например, к гетероциклической группе, замещенной гидроксильной группой.

(Низшая)алкокси(низшая)алкоксильная группа относится к линейной или разветвленной С_1-6-алкоксильной группе, замещенной низшей алкоксильной группой.

Гетероциклилоксигруппа относится к группам, представляемым гетероциклил-О-, связанным через атомы кислорода, такой как пирролидинилокси, пиперидинилокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси и тетрагидротиопиранилокси.

Карбокси-защитная группа включает любую группу, которая может обычно использоваться в качестве защитной группы для карбоксильной группы, например, группы, описанные в W. Greene et al. «Protective Groups in Organic Sythesis», Third Edition, pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Более конкретно, примеры защитной для карбоксила группы включают алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксиалкильную группу.

Защитная группа для аминогруппы включает любую группу, которую обычно можно использовать в качестве защитной группы для аминогруппы, например группы, описанные в W. Greene et al. «Protective Groups in Organic Sythesis», Third Edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Более конкретно, примеры защитной группы для аминогруппы включают ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкилсульфонильную группу и арилсульфонильную группу.

Защитная для гидроксила группа включает любую группу, которую обычно можно использовать в качестве защитной группы для гидроксильной группы, например группы, описанные в W. Greene et al. «Protective Groups in Organic Sythesis», Third Edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Более конкретно, примеры защитных для гидроксила групп включают ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу и алкоксиалкильную группу.

Каждая из гетероциклической, фенильной и алкильной групп, представляемых R¹; гетероциклической, алкокосикарбонильной и гетероциклилкарбонильной групп, представляемых R²; алкильной, алкенильной, циклоалкильной, арильной, аралкильной, алкокси, арилокси, ацильной, алкоксикарбонильной, арилоксикарбонильной, алкилтио, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино и гетероциклической групп, представляемых R³; алкокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкильной, циклоалкильной, гетероциклилокси и гетероциклической групп, представляемых R⁴, может быть допонительно замещена одной или более из групп, выбранных из цианогруппы, нитрогруппы, атома галогена, карбоксила, фосфорила, гидроксила, амино, карбамоила, гидроксикарбамоила, аминосульфонила, сульфо, гидрокси(низшего)алкила, амино(низшего)алкила, циклической амино, низшей алкиламино и (низший)алкиламино(низшей)алкильной групп, которые могут быть защищенными, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, ацильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, низшей алкилиденовой группы, меркаптогруппы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкилсульфонилкарбамоильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, низшей алкилсульфониламиногруппы, низшей алкиламиносульфонильной группы, карбокси низшей)алкенильной группы, гидроксигетероциклической группы, низшей алкилгетероциклической группы, (низший)алкокси(низшей)алкоксильной группы, низшей галогеналкильной группы, (низший)алкокси(низшей)алкильной группы, (низший)алкоксикарбонил-(низшей)алкильной группы и низшей алкоксииминогруппы.

Алкиленовая группа, представляемая Z, может быть дополнительно замещена одной или более из групп, выбранных из цианогруппы, нитрогруппы, атома галогена, карбоксила, карбамоила, гидроксикарбамоила, гидрокси(низшего)алкила, амино(низшего)алкила и (низшей)алкиламино(низшей)алкильной групп, которые могут быть защищенными, низшей алкильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, ацильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, циклоалкильной группы, низшей алкенильной группы, аралкильной группы, низшей алкилсульфонилкарбамоильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, низшей галогеналкильной группы, (низшей)алкокси(низшей)алкильной группы и (низшей)алкоксикарбонил(низшей)алкильной группы.

Каждый вышеназванный заместитель может быть дополнительно замещен группами, приведенными в качестве примеров заместителей для каждого заместителя.

Кроме того, гетероциклическая группа и циклическая аминогруппа для каждого заместителя может быть дополнительно замещена кетогруппой.

Соль соединения общей формулы [1] включает общеизвестные соли, образованные основной группой, такой как аминогруппа, или кислотной группой, такой как гидроксильная или карбоксильная группа.

Примеры солей, образуемых с основной группой, включают соли с минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей, образованных с кислотной группой, включают соли щелочного металла, такого как натрий и калий; соли щелочноземельного металла, такого как кальций и магний; соли аммония; и соли с азотосодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, l-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Более того, среди описанных выше солей предпочтительной солью соединения общей формулы [1] является его фармацевтически приемлемая соль.

Когда у бензофенонового производного, представляемого формулой [1], или его соли существуют изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры), данное изобретение включает все такие изомеры, а также включает гидраты, сольваты и все кристаллы.

Предпочтительными соединениями, в качестве бензофенонового соединения, представляемого общей формулой [1] или его соли, являются следующие далее.

Предпочтительным является соединение, где R¹ является гетероциклической группой, которая может быть замещенной, или замещенной фенильной группой. Более предпочтительным является соединение, где R¹ является гетероциклической группой, которая может быть замещенной.

Предпочтительным является соединение, где R² является карбоксильной группой, которая может быть защищена алкильной группой. Более предпочтительным является соединение, где R² является карбоксильной группой.

Предпочтительным является соединение, где R³ является гидроксильной группой, которая может быть защищенной. Более предпочтительным является соединение, где R³ является гидроксильной группой.

Предпочтительным является соединение, где R⁴ является циклоалкилоксигруппой, которая может быть замещенной. Более предпочтительным является соединение, где R⁴ является циклоалкилоксигруппой.

Предпочтительным является соединение, где R⁵ является атомом водорода.

Предпочтительным является соединение, где Z является алкиленовой группой, и более предпочтительным является соединение, где Z является метиленовой группой.

Предпочтительные бензофеноновые производные, представляемые общей формулой [1], включают: 2-(4-морфолинил)этил-3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионат; 4-((2-(2-карбоксиэтил)-4-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-фенокси)метил)бензойную кислоту; 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((4-(3-гидрокси-5-изоксазолил)бензил)- окси)фенил)пропионовую кислоту и 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту или их соли. Из этих соединений более предпочтительна 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота или ее соль.

Бензофеноновое производное, представляемое общей формулой [1] получают с помощью сочетания известных способов. Например, оно может быть получено по способу, описанному в патентном документе 1.

Аутоиммунные заболевания по данному изобретению включают: артритные заболевания, такие как ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит и псориатический артрит; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона, системную красную волчанку; склеродерму, болезнь Бехчета; ревматическую лихорадку, полимиозит, узелковый периартрит; синдром Шегрена; активный хронический гепатит и гломерулонефрит. Из этих заболеваний предпочтительны для применения артритные заболевания и более предпочтителен ревматоидный артрит.

Примеры ингибитора TNFα, используемого в данном изобретении, включают соединения, обладающие подавляющим действием на TNFα, такие как антитела против TNFα и растворимые рецепторы к TNFα. Более предпочтительны антитела против TNFα.

Путь введения фармацевтической композиции данного изобретения конкретно не ограничен. Данную фармацевтическую композицию можно вводить внутривенным, пероральным, внутримышечным, подкожным, ингаляционным путем, с помощью впрыскивания или другими путями введения. Кроме того, бензофеноновое производное, представляемое общей формулой [1], или его соль можно вводить в то же самое время, что и ингибитор TNFα, или в особом порядке.

Способ применения бензофенонового производного, представляемого общей формулой [1], или его соли и одного или более из ингибиторов TNFα в комбинации в соответствии с данным изобретением применим в качестве способа лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний. Кроме того, этот способ обычно используют для лечения названных выше заболеваний.

Кроме того, фармацевтическая композиция, содержащая бензофеноновое производное, представляемое формулой [1], или его соль и один или более из ингибиторов TNFα, применима для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данная фармацевтическая композиция более применима для лечения вышеназванного заболевания.

В соответствии со способом и фармацевтической композицией данного изобретения становится возможным лечение, такое как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний. Кроме того, даже если количества используемых отдельных компонентов снижены и затем применяются, фармацевтическая композиция все же проявляет сильное действие. Таким образом, становится возможным снизить побочные эффекты отдельных средств.

Когда используют фармацевтическую композицию данного изобретения, добавки для составления рецептуры, такие как эксципиенты, носители и разбавители (растворители), которые обычно используют для изготовления препаративной формы, могут быть соответственно смешаны в данной фармацевтической композиции. По обычному методу эти композиции могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, жидкостей, порошковых препаратов, суппозиториев, глазных капель, капель в нос, ушных капель, липких пластырей на кожу, мазей, инъекций и тому подобного, и их можно применять перорально или вводить парентерально. Кроме того, способ введения, дозировка и число доз препаратов могут быть произвольно определены в зависимости от возраста и веса пациента, тяжести симптомов у пациента. Рекомендуемый интервал доз для взрослых пациентов обычно составляет от 0,01 до 1000 мг/кг/сутки при пероральном введении или парентеральном введении (например, при инъекционном, внутривенном капельном и ректальном введении) или один раз или дробно за несколько введений или путем введения доз в течение нескольких дней за один раз.

ПРИМЕРЫ

Данное изобретение будет описано в следующих примерах испытания. Однако эти примеры не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (здесь далее называемая соединением А) выбрана в качестве испытуемого вещества. Антитело против TNFα (клон № TN3-19.12, R&D Systems) было выбрано в качестве ингибитора TNFα.

Пример испытания 1 (Эффекты комбинированного применения соединения А и антител против TNFα при вызванном коллагеном типа II артрите у мышей)

Использовали восьминедельных самцов мышей DBA/1J (9 или 10 мышей на группу; Charles River Laboratories Japan). Растворенный в 0,1 моль/мл растворе уксусной кислоты (Koken Co., Ltd) бычий коллаген типа II, 2 мг/мл, смешивали с равным объемом полного адъюванта Фрейнда (BD Diagnostic Systems) с получением эмульсии. Эмульсию (0,2 мл) вводили путем инъекции внутрикожно на бедре каждой мыши. Через двадцать один день после первичной иммунизации производили такое же воздействие (повторная сенсибилизация), так что индуцировался коллагеновый артрит типа II.

Соединение А растворяли в 2-кратном молярном количестве раствора гидроксида натрия и затем к раствору добавляли 3-кратный вес поливинилпирролидона с последующим разбавлением дистиллированной водой. Концентрацию соединения А в дозировочном (30 мг/кг) растворе соединения А доводили до 3 мг/мл. Концентрацию соединения А в дозировочном (3 мг/кг) растворе соединения А для комбинированного введения доводили до 0,3 мг/мл. Каждый дозировочный раствор вводили мышам перорально.

Антитела против TNFα растворяли в фосфатно-буферном физиологическом растворе. Концентрацию антител против TNFα в дозировочном (250 мкг/мышь) растворе антител к TNFα доводили до 1,25 мг/мл. Концентрацию антител против TNFα в дозировочном (50 мкг/мышь) растворе антител против TNFα для комбинированного применения доводили до 0,25 мг/мл. Каждый дозировочный раствор вводили мышам перорально.

Контрольной группе перорально вводили раствор поливинилпирролидона и внутрибрюшинно вводили IgG хомяков (MP Biomedical), растворенный в фосфатно-буферном физиологическом растворе (концентрация IgG хомяков: 0,25 мг/мл).

После второй иммунизации мышей, у которых развился артрит, последовательно делили на группы. Затем со дня, в который наблюдали начало артрита (день 1), вводили соединение А один раз в день на протяжении 10 дней и антитела против TNFα вводили на 1 день, 4 день и 8 день.

Часть межфалангового сустава и суставы запястья и части предплюсен четырех лап каждой мыши оценивали, используя следующие 4 оценки. В целом по четырем лапам максимальная оценка артрита установлена в 12 баллов.

0: нет изменений

1: утолщение одного или двух пальцев или легкое утолщение голеностопного сустава

2: утолщение трех или более пальцев или умеренное утолщение голеностопного сустава

3: интенсивное утолщение лап

Кроме того, степень подавление артрита получали по следующей формуле:

Степень подавления артрита(%)=100 - (оценка испытуемого вещества-группа дозирования/оценка контрольной группы) × 100

Результаты по артриту на день после последнего введения представлены в таблице 1.

Таблица 1
Группа дозирования	Степень подавления артрита (%)
Соединение А (30 мг/кг)	23
Антитела против TNFα, 250 мкг/мышь	32
Соединение А, 3 мг/кг и антитела против TNFα, 50 мкг/мышь	50

Степень подавления артрита в группе с введением дозы соединения А (30 мг/кг) и в группе с введением дозы антител против TNFα (250 мкг/мышь) составляла 23% и 32% соответственно. В противоположность этому степень подавления артрита в группе, в которой применяли как соединение А (3 мг/кг), так и антитела против TNFα (50 мкг/мышь) в комбинации, составляла 50%. Таким образом, комбинированное применение соединения А и антител против TNFα чрезвычайно сильно подавляло артрит.

Дозы соединения А и антител против TNFα при комбинированном применении были чрезвычайно малы, а именно 1/10 и 1/5 высокой дозы соединения А (30 мг/кг) и высокой дозы антител против TNFα (250 мкг/мышь) соответственно. Однако комбинированное применение соединения А и антител против TNFα давало значительно более сильный противоартритный эффект.

Как ясно из представленных выше результатов, комбинированное применение бензофенонового производного, представляемого общей формулой [1], или его соли и одного или более из ингибиторов TNFα дает синергистические противоартритные эффекты и, таким образом, полезно для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, артрита.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Способ применения бензофенонового производного или его соли и одного или более из ингибиторов TNFα в комбинации пригоден в качестве способа лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний. Фармацевтическая композиция, содержащая эти вещества, применима для лечения, такого как терапевтическое лечение или профилактика, аутоиммунных заболеваний.

1. Применение 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты или ее соли и одного или более из ингибиторов TNFα в комбинации для лечения аутоиммунных заболеваний.

2. Применение по п.1, где ингибитором TNFα является антитело против TNFα.

3. Применение по п.1, где аутоиммунные заболевания являются артритными заболеваниями.

4. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, которая содержит 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту или ее соль и один или более из ингибиторов TNFα.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где ингибитором TNFα является антитело против TNFα.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, где аутоиммунные заболевания являются артритными заболеваниями.