Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот



Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот
Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот
Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот
Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот
Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот
Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот

 


Владельцы патента RU 2522442:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений - 6-оксопиридазин-1(6H)-ил-бутандионовых кислот приведенных ниже формул. Данные соединения согласно изобретению получают взаимодействием соответствующего пиридазин-3(2Н)-она с эфирами малеиновой или фумаровой кислот в присутствии карбоната калия в среде диметилсульфоксида (ДМСО) и последующим гидролизом полученного эфира водным раствором гидроксида натрия и выделением целевых соединений. Технический результат - получение новых кислот, наличие в структуре которых фармокоформных групп делает возможным их использование в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений. 3 пр.

 

Изобретение относится к способу получения химических соединений -6-оксопиридазин-1(6H)-ил-бутандионовых кислот следующей формулы:

Нам не известны способы получения данных соединений. Задачей изобретения является разработка способа получения химических соединений - 6-оксопиридазин-1(6H)-ил-бутандионовых кислот, наличие в структуре которых фармокоформных групп делает возможным их использование в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений.

Поставленная задача решается тем, что новые соединения получают взаимодействием соответствующего пиридазин-3(2H)-она с эфирами малеиновой или фумаровой кислот, выделением продукта реакции в воду, а затем обработкой полученного эфира 6-оксопиридазин-1(6H)-ил-бутандионовой кислоты водным раствором гидроксида натрия по схеме:

Взаимодействие пиридазин-3(2H)-она с диалкилфумаратом или диалкилмалеатом проводят при молярном соотношении 1:1,3 в присутствии карбоната калия в диметилсульфоксиде (ДМСО) при 90°C в течение 8-9 ч. Карбонат калия используют в количестве 130 мол.% на взятый пиридазин-3(2H)-он. Гидролиз образующегося эфира осуществляют водным раствором гидроксида натрия при 100°C в течение 1,5-2 ч. Реакционную смесь охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH 1-3 при 20-25°C, выпавшую в осадок кислоту II отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход составляет 55-70%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Смесь 19,21 г (0,085 моль) 6-(4-метилфенил)-пиридазин-3(2H)-она, 20,64 г (0,120 моль) диэтилмалеата и 15,18 г (0,110 моль) карбоната калия в 50 мл ДМСО выдерживают при 90°C в течение 8 ч. Охлаждают, добавляют 10,2 г (0,255 моль) гидроксида натрия в 120 мл воды, выдерживают реакционную смесь при температуре 100°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 20%-ным раствором соляной кислоты до pH 1-3, отфильтровывают, промывают водой, высушивают.

Выход продукта 70%, температура плавления 193-195°C.

1H ЯМР (ДМСО d6) δ, м.д.: 2.27 (3H, s); 2.86 (1H, m); 3.05 (1H, m); 5.54 (1H, m); 6.84 (1H, d, J=9.4 Гц); 7.29 (1H, d, J=9.6 Гц).

ИK, v, см-1: 2468 (OH), 1641, 1722 (C=O),1185 (C=O)

Для записи масс-спектра были получены эфиры соответствующих кислот.

MS: m/z=254 (M+), 222 (34), 195 (37), 163 (75), 110 (83), 85 (100), 59 (20), 53 (72).

C9H10N2O5.

Вычислено, %: C - 47,79%, H - 4,15%, N - 12,38%.

Найдено, %: C - 47,57%, H - 4,12%, N - 12,35%.

Пример 2. 2-(3,4-диметил-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)-бутандионовая кислота была получена по методике, описанной в примере 1. Выход продукта 60%, температура плавления 176-178°C.

1H ЯМР (ДМСО d6) δ, м.д.: 2.17 (6H, s); 3.07 (2H, m); 5.52 (1H, t, J=7.73 Гц); 7.31 (1H, s).

ИК, v, см-1: 2580 (OH), 1658, 1718 (C=O),1144 (C=O)

Для записи масс-спектра были получены эфиры соответствующих кислот.

MS: m/z=268 (М+), 200 (56), 145 (45), 123 (38), 95 (34), 68 (72). C10H12N2O5.

Вычислено, %: C - 49,08%, H - 4,71%, N - 11,98%.

Найдено, %: C - 48,86%, H - 4,67%, N - 11,94%.

Пример 3. Смесь 5 г (0,017 моль) 6-фенилпиридазин-3(2H)-она, 3,17 г (0,022 моль) диэметилфумарата и 3,05 г (0,022 моль) карбоната калия в 10 мл ДМСО выдерживают при 90°C в течение 9 ч. Охлаждают, высаждают реакционную смесь в воду, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают. Полученный эфир вносят в раствор 1,36 г (0,034 моль) гидроксида натрия в 20 мл воды, выдерживают реакционную 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 20%-ным раствором соляной кислоты до pH 1-3, отфильтровывают, промывают водой, высушивают.

Выход продукта 67%, температура плавления 187-189°C.

1H ЯМР (ДМСО d6) δ, м.д.: 8.04 (1H, d, J=10 Гц), 7.86 (2H, d, J=6.6 Гц), 7.45 (3H, m), 7.07 (1H, d, J=10,1 Гц), 5.65 (1H, t, J=7.7 Гц), 3.11 (2H, m).

ИК, v, см-1: 2578 (OH), 1660, 1714 (C=O),1140 (C=O).

C14H12N2O5.

Вычислено, %: C - 58,33%, H - 4,20%, N - 9,72%.

Найдено, %: C - 58,14%, H - 4,17%, N - 9,70%.

Способ получения 6-оксопиридазин-1(6H)-ил-бутандионовых кислот:

заключающийся во взаимодействии соответствующего пиридазин-3(2H)-она с эфирами малеиновой или фумаровой кислот в молярном соотношении 1:1,3 в присутствии карбоната калия в количестве 130 мол.% на взятый пиридазин-3(2H)-он в среде диметилсульфоксида при 90°C в течение 8-9 ч, гидролизе полученного эфира водным раствором гидроксида натрия при температуре 100°C в течение 1-1,5 ч, последующем подкислении реакционной смеси 20%-ным раствором соляной кислоты до pH 1-3 при 25°C, фильтровании и высушивании выпавшего осадка.



 

Похожие патенты:

Изобретение раскрывает соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемую соль, где: R1 представляет собой Cl или F; R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH2CH2O-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2СН(ОН)CH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-, , , , , или ; R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F; R8 представляет собой Br, I или SMe; и R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается улучшенного способа получения производных сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов общей формулой VIII из соответствующих 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов общей формулой VII путем взаимодействия их с хлорсульфоновой кислотой при температуре 0-5°С с последующим проведением реакции в начале при 20-50°С в течение 1-4 часов, а затем при температуре 90-140°С с последующим выдерживанием реакционной смеси при этой температуре в течение 3-4 часов при перемешивании.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV: где R1 представляет собой С1 или F; R3 представляет собой H, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2CH2О-, HOCH2C(Me) 2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2 СН(ОН)СН2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН 2СН2-, , , , , или R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F; R8 представляет собой Вr, 1 или SMe; и R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, С1 или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда а) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой HOCH2CH2O; б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me; в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСH2СН2 О, тогда R7 не может представлять собой Me; и г) R 1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me, а также к применению этого соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния и к фармацевтической композиции, которая ингибирует МЕК.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где: А представляет собой О, СН2, S, SO или SO 2; Х и Y выбраны из Br, Cl и -СН3; R1 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n COOH, -NHC(=O)COOH, -NHCH2COOH, Z представляет собой Н или -C N; R2 - низший алкил; R3 - Н или низший алкил; n означает 1, 2 или 3; р означает 1 или 2; или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам.

Изобретение относится к производному фенилпиридазина формулы (I), где: R1 представляет собой С 1-С12алкил, необязательно содержащий С3-С6 циклические алкильные структуры или необязательно замещенный фенилом, который может быть замещен 1-2 атомами галогена или С 1-С12алкенил, замещенный фенилом, который может быть замещен атомом галогена; R 2 и R3, каждый независимо, представляет водород или С1-С12 алкил, C1-С12гидроксиалкил, С1-С12дигидроксиалкил или С3-С12алкинил, или R2 и R3, соединенные вместе со смежным атомом азота, образуют 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и необязательно содержащую атом кислорода, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена С1-С 12алкильной, C1-С 12алкоксикарбонильной или фенилС1 -С7алкильной группой; X, Y и Z, каждый независимо, представляет водород или галоген, С 1-С12алкил, который может быть замещен атомом(ами) галогена, С1-С 12алкокси, С1-С12 алкилтио, С1-С12алкилсульфинил или С1-С12алкилсульфонил, или фенил; и n означает число от 1 до 5; при условии, что R 2 и R3 одновременно не являются водородом или одинаковыми C1-С3 алкильными группами, когда R1 представляет собой бензильную группу или C1-С 3 алкильную группу; или его соли.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции их содержащей и их применению. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 255 пр.

Изобретение относится к производным диарилпиридазинона, которые блокируют калиевые Kv каналы (в частности, Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1 каналы), и их использованию для лечения и/или профилактики фибрилляции предсердий и/или желудочковой сердечной аритмии, рака или хронического воспаления. Вышеупомянутые соединения имеют общую формулу (I), где R1 и R2 одновременно или независимо представляют одну или несколько групп, выбранных из галогенов, таких как F, Br, Cl, линейных или разветвленных С1-С4 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных С1-С4 алкокси, фенилсульфонамида, где фенил может быть замещен линейным или разветвленным C1-C4 алкилом или нитрилом. Изобретение включает различные энантиомеры соединений формулы (I) и их смеси в любых пропорциях и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) и фармацевтической композиции их содержащей. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.
Наверх