Ингибитор уридинфосфорилаз



Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз
Ингибитор уридинфосфорилаз

 


Владельцы патента RU 2522548:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова Российской академии наук (ИК РАН) (RU)

Изобретение относится к новому производному урацила, соответствующему нижеуказанной структурной формуле, и его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами ингибиторов уридинфосфорилазы и может быть использовано в качестве активного компонента для получения лекарственного средства для лечения рака, такого как антиметаболит ингибитора уридинфосфорилазы клеток опухоли. Соединение имеет структурную формулу, соответствующую R-энантиомерной форме :

.

Данное изобретение также относится к способу получения названного соединения и к фармацевтической композиции на основе этого соединения. Способ получения заключается во взаимодействии 5-фторурацила с R-трет-бутил-3-иодопропан-1,2-диилдикарбаматом. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Объект настоящего изобретения - новое производное урацила, которое является ингибитором уридинфосфрилазы. Данное изобретение также относится к способу получения названного соединения и к фармацевтической композиции на основе этого соединения, являющейся антиметаболитом урацила.

Уридинфосфорилаза (UPh, УФаза) - ключевой фермент метаболизма пиримидина, катализирующий обратимое фосфорилирование уридина с образованием урацила и рибозо-1-фосфата [1, 2]. Фермент идентифицирован в прокариотах, дрожжах и высших организмах [3]. Физиологическая активность уридинфосфорилазы присутствует у всех живых организмов от бактерий до человека, хотя структура гена и пространственная структура белковой молекулы УФазы варьируют в широком диапазоне [4, 5, 6, 7]. Белок экспрессируется в различных клетках и тканях человека и животных. Уридинфосфорилаза играет решающую роль в так называемом быстром клиренсе, то есть выведении из организма избытков плазменного уридина. [8] Была показана индукция уридинфосфорилазной активности для клеток карциномы толстой кишки [9, 10, 11], меланомы [3], аденокарциномы молочной железы [12], гепатомы и асцитной карциномы Эрлиха [13]. Авторы [9] обнаружили увеличение уридинфосфорилазной активности в 9-ти из 12-ти исследованных образцов карциномы толстой кишки. В трех образцах активность фермента не изменялась или несколько снижалась. Katsumata и др. [10] обнаружили положительную корреляцию между уридинфосфорилазной активностью и стадией процесса при раке толстой кишки.

Ингибирование уридинфосфорилазы приводит к гибели некоторых простейших - возбудителей заболеваний человека и животных (например, Giardia lamblia, Schistosoma mansoni) [14, 15, 16], т.к. у простейших уридинфосфорилаза участвует в метаболизме уридина и тимидина [16], и большая часть пиримидиновых оснований синтезируется путем ресинтеза.

М. Iigo и соавторы [17] показали, что ингибиторы уридинфосфорилазы способствуют увеличению активности противоопухолевого фармацевтического препарата 5-фторурацила (5ФУ) при химиотерапии индуцированного рака молочной железы у мышей линии BDF1 и трансплантатов плоскоклеточного рака толстой кишки человека у безтимусных мышей. В опытах на мышах линии CD8F1 установлено, что введение BAU (240 мг/кг) позволило уменьшить дозу 5ФУ в 1.5 раза при той же терапевтической эффективности [18]. Тем самым показана возможность изменения активности 5ФУ специфическими ингибиторами уридинфосфорилазы с целью снижения токсичности основного препарата. Данный эффект связан с уменьшением катаболизма 5ФУ под действием ингибитора уридинфосфорилазы.

Противоопухолевый препарат 5-фторурацил (5ФУ) является антиметаболитом урацила из-за конкуренции за тимидилатсинтетазу. В результате действия 5ФУ нарушается синтез нуклеиновых кислот и достигается остановка пролиферации и/или гибель опухолевых клеток. 5ФУ - важный компонент современной химиотерапии - успешно применяется при раке толстой кишки, молочной железы, органов пищеварения, мочеполовой системы, а также при опухолях кожи. Для проявления цитостатического действия 5ФУ должен быть превращен в один из активных метаболитов: 5-фторуридин-5'-трифосфат (FUTP), 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат (FdUMP) или 5-фтордезоксиуридин-5'-трифосфат (FdUTP) [19].

В настоящее время используемыми в клинической практике либо проходящими стадии доклинических или клинических испытаний ингибиторами уридинфосфорилаз являются также соединения - производные пиримидинов [20, 21, 22, 23]. В основном используются соединения, синтезированные на базе ациклоуридина либо, ангидроуридинов (2.2'- или 2.3'-). Данные ингибиторы были синтезированы без использования методов компьютерного рационального конструирования молекул биологически активных соединений и не образуют связей с анионом фосфата в фосфат-связывающем центре. Этилендиаминовая группа описываемого в патенте соединения образует водородные и ионные связи с анионом фосфата, тем самым улучшается аффинность соединения к уридинфосфорилазе. Следует отметить также низкую стоимость и простоту синтеза соединения, так как схема одностадийная, а все предшественники коммерчески доступны.

Настоящее изобретение относится к новому классу сильных ингибиторов уридинфосфорилаз.

Таким образом, объектом изобретения является соединение формулы

в R-энантиомерной форме, а также фармацевтически приемлемая соль соединения, например дигидрохлорид.

Способ лабораторного получения фармацевтически приемлемой соли (R)-1-(2,3-Диаминопропил)-5-фторпиримидин-2,4-диона

(R)-1-(2,3-Диаминопропил)-5-фторпиримидин-2,4-дион дигидрохлорид 3 может быть получен в соответствии со следующей схемой:

Пример 1

К раствору 1.3 г (10 ммоль) 5-фторурацила 1 в 20.0 мл ДМСО прибавляют 2.0 г (5 ммоль) (R)-трет-бутил 3-иодопропан-1,2-диилдикарбамат (полученного из (D)-2,3-диаминопропионовой кислоты по методу [Wu W., Li R., Malladi S.S., Warshakoon H.J., Kimbrell M.R., Amolins M.W., Ukani R., Datta A., David S.A. J. Med. Chem., 2010, vol.53 (8), p.3198]) и 2.8 г (0.02 моль) безводного карбоната калия и перемешивают смесь в токе аргона 2 ч при 40°C. Реакционную массу выливают в воду и при перемешивании осторожно нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты, экстрагируют продукты этилацетатом, экстракт трижды промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически ("Silica Gel Merck 60", хлороформ-метанол, 10:0→10:1) и кристаллизуют из 1,4-диоксана.

Выход ди(Вос)-производного 0.8 г (39%).

Т. пл.>206-8°C. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 400 МГц), δ, м.д.: 10.99 (1Н, уш с, NH); 7.77 (1Н, д, J=5.7 Гц, Н-6); 6.86 (1Н, т, J=6.1 Гц, NH); 6.43 (1Н, д, J=8.8 Гц, NH); 3.92-3.92 (2H, м, NCH2); 3.67-3.60 (1Н, м, СН); 3.07-2.97 (2H, м, CH2NH); 1.37 (9Н, с, t-Bu); 1.27 (9Н, с, t-Bu). Найдено: m/z (ESI), 403.1979 [M+H]+. C7H12FN4O2. Вычислено: 403.1987.

К раствору 0.7 г (1.7 ммоль) ди(Вос)-производного растворяют в теплой смеси 30.0 мл метанол-диоксан (1:1), прибавляют 30.0 мл раствора (2н) HCl в Et2O и перемешивают смесь 4 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Et2O и сушат в вакууме.

Выход 0.4 г (84%), бесцветных кристаллов дигидрохлорида 2. Т. пл.>260°C (разл.). ВЭЖХ (LW=267 нм, элюент H2O-MeCN-HCO2NH4 (98-2-0.2)) tR=4.80 мин, чистота 98.8%. Спектр ЯМР 1Н (CD3OD, 400 МГц), δ, м.д.: 7.72 (1Н, д, J=5.13 Гц, Н-6); 4.36-4.34 (2H, м, NCH2); 4.99-4.93 (1Н, м, СН); 3.37-3.24 (2H, м, CH2NH3). Спектр ЯМР 13С (CD3OD, 100 МГц), δ, м.д.: 160.7 (C=O, J=26 Гц); 152.6 (C=O); 141.1 (CF, J=230 Гц); 126.5 (СН, J=33 Гц); 153.7 (C=O); 50.3 (NCH2); 41.5 (CH); 40.0 (CH2NH3). Найдено: m/z (ESI), 203.0921 [М+Н]+. C7H12FN4O2. Вычислено: 203.0939.

Для жидкостной хроматографии использовали системы Waters, включая линейный дегазатор, кватернарный носос Waters 600, аппликатор образцов на плашку Gilson 233 и ультрафиолетовый детектор Waters 996 PDA.

Для масс-спектрометрии использовался унифицированный квадрупольный масс-спектрометр (Micromass, Platform model), оснащенный источником электрораспыления, с разрешением 0,8 Да с 50% долиной. Калибровку осуществляли ежемесячно в области масс 80-1000 Да, используя калибровочную смесь йодида натрия и йодида рубидия в растворе смеси изопропанола/воды (1/1 об./об.).

Агрегатное состояние и цвет при стандартных условиях: бесцветные кристаллы.

Тпл.>200°C.

Применения

Соединения по настоящему изобретению могут иметь широкое терапевтическое применение. Они могут эффективно использоваться при лечении ряда онкологических заболеваний таких, как рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид, рак кожи (для мази).

Объектом данного изобретения также являются продукты указанной выше формулы, обладающее свойствами ингибитора уридинфосфорилаз в качестве активного компонента при изготовлении лекарственного средства, а также соли добавления фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот указанных продуктов формулы, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента лекарственное средство, указанное выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению, должны находиться в жидкой форме в виде стерильного раствора для внутрисосудистого и внутриполостного введения. Подходящим жидким носителем может быть вода для инъекций, в качестве стабилизаторов могут выступать слабые растворы соляной кислоты и хлорида натрия.

Значения всех специальных и научных терминов, использованных в настоящем документе, хорошо понятны специалисту в данной области. Более того, все патенты (или патентные заявки), а также другие библиографические ссылки приведены в качестве ссылки.

Моделирование связывания соединения с УФазой из Salmonella typhimurium (StUPh) и Homo sapiens (hUPP1).

Для исследования механизма ингибирования уридинфосфорилаз был применен метод молекулярного докинга. Поиск оптимальных решений встраивания лиганда в сайт связывания белков-мишеней StUPh и hUPP1 проводился в соответствии с протоколом, отработанном на структуре комплекса StUPh с 5-FUra (ID PDB: 3NSR), решенного методом РСА. Молекулярный докинг проведен программой AutoDock 4.2 в варианте генетического алгоритма [24].

По результатам рентгеноструктурного анализа опорной структуры StUPh область урацилсвязывающего сайта может быть описана прямоугольным параллепипедом с длиной сторон 15.1 Ǻ × 16.4 Ǻ × 13.6 Ǻ. На основании этих данных область связывания энзимами лигандов была выбрана в форме куба с длиной ребра 22.5 Ǻ при ее 60-кратной дискретности.

Группа решений докинга объединялась в кластер, если значение r.m.s.d. координат атомов выявленных конформеров не превышало 1.5 Ǻ. После проведения молекулярного докинга проводилась оптимизация геометрии комплекса в программе Gromacs (силовое поле Gromos 96, модель воды SPC 216).

Предполагаемый механизм ингибирования уридинфосфорилаз

5ФУ Патентуемое соединение
StUPh
hUPP1

Пропилдиаминовая группа патентуемого соединения координируется фосфат-анионом, посредством ионных и водородных связей. Кроме того, дополнительная водородная связь образуется между атомом азота пропилдиаминовой группы и карбоксильным атомом кислорода боковой цепи глютаминовой кислоты (198 - StUPh, 250 - hUPP1). Тем самым достигается высокая аффинность патентуемого соединения к активному центру уридинфосфорилазы.

Источники информации

1. Leer J.C., Hammer-Jespersen К., Schwartz M. // Eur J Biochem. 1977. V.75. I.1. P.217-24.

2. Vita A., Amici A., Cacciamani T. et al. // Int J Biochem. 1986. V.18. I.5. P.431-5.

3. Leyva A., Kraal I., Lankelma J. et al. // Anticancer Res. 1983. V.3. I.4. P.227-31.

4. Liu M., Cao D., Russell R. et al. // Cancer Res. 1998. V.58. I.23. P.5418-24.

5. Takehara M., Ling F., Izawa S. et al. // Biosci Biotechnol Biochem. 1995. V.59. I.10. P.1987-90.

6. Walton L., Richards C.A., Elwell L.P. // Nucleic Acids Res. 1989. V.17. I.16. P.6741.

7. Watanabe S., Hino A., Wada K. et al. // J Biol Chem. 1995. V.270. I.20. P.12191-6.

8. Moyer J.D., Henderson J.F. // Biochem Pharmacol. 1985. V.34. I.1. P.101-5.

9. Finan P.J., Koklitis P.A., Chisholm E.M. et al. // Br J Cancer. 1984. V.50. I.5. P.711-5.

10. Katsumata K., Tomioka H., Sumi T. et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2003. V.51. I.2. P.155-60.

11. Luccioni С., Beaumatin J., Bardot V. et al. // Int J Cancer. 1994. V.58. I.4. P.517-22.

12. Kanzaki A., Takebayashi Y., Bando H. et al. // Int J Cancer. 2002. V.97. I.5. P.631-5.

13. Ishitsuka H., Miwa M., Takemoto K. et al. // Gann. 1980. V.71. I.1. P.112-23.

14. el Kouni M.H., Naguib F.N., Niedzwicki J.G. et al. // J Biol Chem. 1988. V.263. I.13. P.6081-6.

15. Jimenez B.M., Kranz P., Lee C.S. et al. // Biochem Pharmacol. 1989. V.38. I.21. P.3785-9.

16. Lee C.S., Jimenez B.M., O'Sullivan W.J. // Mol Biochem Parasitol. 1988. V.30. I.3. P.271-7.

17. Iigo M., Nishikata K., Nakajima Y. et al. // Biochem Pharmacol. 1990. V.39. I.7. P.1247-53.

18. Martin D.S., Stolfi R.L., Sawyer R.C. // Cancer Chemother Pharmacol. 1989. V.24. I.1. P.9-14.

19. Iigo M., Nishikata K., Hoshi A. // Jpn J Cancer Res. 1992. V.83. I.4. P.392-6.

20. Niedzwicki J.G., Chu S.H., el Kouni M.H. et al. // Biochem Pharmacol. 1982. V.31. I.10. P.1857-61.

21. Drabikowska A.K., Lissowska L., Draminski M. et al. // Z Naturforsch C. 1987. V.42. I.3. P.288-96.

22. Drabikowska A.K., Lissowska L., Veres Z.et al. // Biochem Pharmacol. 1987. V.36. I.23. P.4125-8.

23. Pizzorno G., Yee L., Burtness B.A. et al. // Clin Cancer Res. 1998. V.4. I.5. P.1165-75.

24. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W. et al. // J Comput Chem. 2009. V.30. I.16. P.2785-91.

1. Соединение формулы

в R-энантиомерной форме, а также фармацевтически приемлемая соль соединения.

2. Соединение по п.1. обладающее свойствами ингибитора уридинфосфорилаз в качестве активного компонента при изготовлении лекарственного средства,пригодного для лечения рака, антиметаболита-ингибитора уридинфсфорилаз клеток опухоли.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора уридинфосфорилазы, пригодная для лечения рака, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

4. Способ получения соединения формулы (I),как определено в п.1, включающий взаимодействие 5-фторурацила с R-трет-бутил-3-иодопропан-1,2-диилдикарбаматом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым ненуклеозидным ингибиторам вирусной репродукции, представляющим собой пиримидиновые производные бензофенона: 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]урацилы, соответствующие структурной формуле: где: R1=H, СН3 , F, Br; R2=H, СН3.

Изобретение относится к способу получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]пиримидинов общей формулы: где R1, R2 = Н, низший алкил, фенил, замещенный СН3, СF3, Cl-группой; R3, R4, R5 = Н, гидроксигалоид- или амино-группа; которые могут найти широкое применение в синтезе биологические активных веществ и в медицине.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармакологическую геропротекторную композицию, включающую полифенольный компонент, витамины и микроэлементы, гуминовые кислоты, содержащие полифенольные компоненты, витамин C, витамин A, хлорид железа(II) и двуокись селена(IV), причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в масс.

Изобретение относится к области медицины, генетической инженерии и молекулярной биологии. Предложен способ мониторинга рака молочной железы у субъекта.

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина формулы (I), для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Технический результат - средство антипролиферативного и антиметастатического действия для лечения опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, и его фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2 и R3 представляют собой водород; D, E, G, J и L представляют собой CH; n равен целому числу 1 или 2; W представляет собой кислород; R4 представляет собой C1-6алкил, C3-6циклоалкил, C3-6циклоалкенил, где указанный C1-6алкил возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила и C3-6циклоалкенила; Y представляет собой карбонил; R5 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкокси или C3-4гетероарил, который представляет собой гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода.
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам генерации антиген-специфических клеток с цитотоксической активностью против клеток рака молочной железы, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики опухолевых заболеваний, представляющего собой производные роданина общей формулы (1).

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому продукту для перорального введения, который содержит фотосенсибилизатор, представляющее собой соединение общей формулы I: где R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно способу получения противоопухолевого вакцинного препарата для лечения солидных опухолей. Способ получения противоопухолевого вакцинного препарата для лечения солидных опухолей, заключающийся в том, что производят отбор первоначального опухолевого материала, смешение и гомогенизацию в буферном растворе, неоднократное центрифугирование с отбором образующего осадка, осадок суспендируют в кислом буфере, перемешивают, нейтрализуют, центрифугируют, супернатат собирают, осуществляют обогащение и очистку полученного супернатата с помощью комбинации солевого осаждения и хроматографии на иммобилизованном протеине А или G, полученный раствор пропускают через колонки с иммобилизованными иммуноглобулинами человека класса IgG и иммобилизованными белками плаценты человека, получившиеся антитела подвергают ферментативной обработке для получения Fab- или F(ab)2-фрагментов, которыми иммунизируют животных, получают иммунные антисыворотки, выделяют из них суммарную фракцию иммуноглобулинов, пропускают ее через колонки, с иммобилизованными иммуноглобулинами человека класса IgG и иммобилизованными белками плаценты человека, прошедший через колонки раствор подвергают иммуноаффинной хроматографии на колонках с иммобилизованными иммуноглобулинами, полученными ранее на этапе очистки и обогащения, целевые продукты, специфически связываемые последними видами колонок, элюируют раствором, диссоциирующим комплексы антиген-антитело, концентрируют, фильтруют через антимикробные фильтры, смешивают с адьювантом.

Изобретение относится к 2-{4-амино-2-[(3-хлор-4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,7-дигидро-6-тиа-1,2,3,5-тетраазабензо[cd]азулен-8-ил}-N-метилацетамиду и его солям, таким как гидробромид, гидрохлорид, метансульфонат, этан-1,2-дисульфонат.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой онколитический аденовирусный вектор, клетку и фармацевтическую композицию, содержащую указанный вектор, а также применение указанных векторов в производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта и к способу лечения рака у субъекта.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к мягкой лекарственной форме в виде маслянистого геля для наружного применения при лечении кожных гнойных инфекций, содержащего в своем составе фузидин натрия, метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин), маслянистую гелевую основу (минеральное масло и полиэтилен) и дополнительно гидроксиметилхиноксалиндиоксид.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения гиперпролиферативных нарушений. Для этого вводят терапевтическую комбинацию в виде комбинированной композиции или поочередно млекопитающему.

Изобретение относится к новым производным 5-фторурацила общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают противоопухолевым действием, сбалансированным с уровнем токсичности, и могут быть использованы в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства для лечения злокачественных заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лимфологии, фармакологии и онкологии. Смесевая лекарственная форма CMF (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) для лимфотропного интерстициального введения при химиотерапии содержит циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, физиологический раствор NaCl и при необходимости новокаин, в весовом соотношении, обеспечивающем pH смеси, равный физиологическому уровню pH интерстиция в пределах от 6,9 до 7,2.

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами аспартильных протеаз, пригодным для лечения сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний и грибковых инфекций, формулы где W представляет собой -C(=O)-; X представляет собой -NH-; U представляет собой -C(R6)(R7)-; R1 представляет собой метил; R2, R3 и R6 представляют собой H; R4 и R7 представляют собой необязательно замещенный фенил, а также их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным урацила, обладающим ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека. В формуле (I) n равно целому числу от 1 до 3; Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы; Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и Z означает -SO2NR1R2 или -NR3SO2-R4, где R4 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена; значение радикалов R1, R2 и заместители группы R4 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированную мазевую композицию для стимуляции регенерации кожи, содержащую ретинола пальмитат, метилурацил, α-токоферол, воск эмульсионный, масло вазелиновое, глицерин, этанол и воду, отличающуюся тем, что содержит компоненты при следующем соотношении, мас.%: ретинола пальмитат 0,5-1,0; метилурацил 2,0-3,5; α-токоферол 0,15-0,2; воск эмульсионный 5,0-15,0; масло вазелиновое 5,0-15,0; глицерин 5,0-15,0; этанол 95% 5,0-15,0; вода дистиллированная до 100,0.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к комбинации антагониста эндотелиального рецептора формулы (I) с паклитакселом.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим растворам, пригодным для перорального введения, имеющим рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 5, включающим 20-50 мг/мл β-L-тимидин/2′-дезокси-L-тимидина (телбивудина) или его фармацевтически приемлемую соль, сахарин натрия, по меньшей мере один агент, улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус, систему консервантов и систему буферных веществ, пригодную для обеспечения как стабильности, так и консервации лекарственного средства.
Наверх