Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность



Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность
Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность

 


Владельцы патента RU 2523284:

Автономная Некоммерческая Организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологически активных веществ "БИОАН" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных противоопухолевого антибиотика олигомицина А и способа их получения, региоселективным [3+2]диполярном циклоприсоединении азидогруппы 33-дезокси-33-азидоалигомицина А(1) к монозамещенным алкинам. Новые производные антибиотика олигомицина А, соответствующие формуле:

где R представляет собой 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы, а именно а. - (фенил-триазол-1-ил), б. - (4-карбокси-триазол-1-ил), в. - (4-4-метоксикарбонил-триазол-1-ил), г. - (4-диметиламиноэтиламидокарбокситриазол-1-ил), обладают выраженной противоопухолевой активностью и более высокой растворимостью по сравнению с исходным олигомицином А. 3 н.п. ф-лы., 4 ил., 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных мишень-специфичного макролидного антибиотика олигомицина А и способа их получения.

Уровень техники

Макролидные антибиотики являются высокоэффективными природными препаратами, проявляющими противогрибковый и антибактериальный эффекты. Важнейшими представителями этой группы являются олигомицин А (формула 1, R1=СН3, R2=СН3, R3=Н, R4=ОН), олигомицин В (формула 1 R1=С=О, R2=Н, R3=СН3, R4=ОН), олигомицин С (формула 1, R1=СН2, R2=Н, R3=СН3, R4=Н)2, R4=Н), рутамицин А (формула 2, R4=OH), рутамицин В (формула 2, R=H) (Рис.1).

Рис.1.

Олигомицины и рутамицины представляют собой 26 членные α,β-ненасышенные лактоны, сочлененные с бициклической спирокетальной структурой.

Механизм действия макролидных антибиотиков группы олигомицинов основан на нарушении связи F0 и F1 факторов митохондриальной АТФ-синтазы и ингибировании процессов фосфорилирования в митохондриях. Олигомицин специфичен в отношении АТФ-синтазы и в микромолярных концентрациях блокирует транспорт протонов через субъединицу F0. Ферментный комплекс F0F1 АТФ-синтаза рассматривается как молекулярная мишень новых лекарств для терапии опухолей и инфекций (Shchepina et al. Oligomycin, inhibitor of the FO part of H+-ATP-synthase, suppresses the TNE-incklced apoptosis, Oncogene (2002) 21, 8149-8157). Благодаря специфическому подавлению митохондриальной АТФ-синтазы олигомицины проявляют антибактериальное, противогрибковое и противоопухолевое действие. Антибиотики группы олигомицинов наряду с ценными свойствами имеют ряд недостатков, основными из которых являются: высокая токсичность и низкая растворимость.

Химическая модификация макролидных антибиотиков группы олигомицинов высокоактивных ингибиторов АТФ-синтазы направлена на получение новых производных, обладающих селективным противоопухолевым или антиинфекционным действием и имеющих преимущества перед исходными антибиотиками. В то же время, химическая модификация других макролидов (эритромицин) привела к высокоактивным избирательно действующим антибактериальным препаратам, доминирующим в настоящее время на фармацевтическом рынке. Одним из важный синтетических подходов в химии макролидов является осуществление полных синтезов некоторых антибиотиков этой группы и получение их аналогов (Evans et al., Total synthesis ofoligomycin C.J. Org.Chem. 1998. 63. 4572-4576; Panek. Nareshkumar. Total synthesis ofrutamycin В and oligomycin C.J. Org. Chem., 2001, 66, 2747 2756; White et al., Total synthesis of mtamycin B, a macrolide antibiotic from Streptomyces aureofaciens. J. Org. Chem., 2001, 66, 5217 5231). В рамках этих синтезов были разработаны синтетические подходы к синтезу макролактонных циклов и гликозилированию полученных агликонов различными, в том числе неприродными, сахарами. Наиболее полно эти подходы были использованы при синтезе антибиотиков семейства апоптолидинов и их производных (Wehlan el al. Apoptolidin A: total synthesis and partially glycosylated analogues. Chemistry - Eur. 7., 2006, 12, 7378-7397; Ghidu et al., Synthesis and evaluation of the cytotoxicity of apoptolidinones A and D.J. Org. Chem. 2008, 73. 4949-4955).

Получение полусинтетических олигомицинов затруднено из-за сложности структуры молекулы - наличием большого числа асимметрических атомов, функциональных групп и лабильностью антибиотика, неустойчивого уже в слабокислых и щелочных условиях. Серьезную проблему представляет не только выбор селективных методов модификации, но и строгая идентификация полученных производных. Наиболее доступными для модификации представляются кислородсодержащие группы (гидрокси- и карбонильные группы. Описано частичное ацетилирование олигомицина А, которое привело к образованию 5,9,33-три-О-ацетил и 5,9,13,33-тетраацетил производных. Эти производные не проявили ингибирующей активности при тестировании на спорах Aspergillus niger (Szilagyi et al., structure elucidation of two acetylated derivatives of oligomycin A, Spectroscopy Lett., 1995, 28, 699-707). Олигомицин А содержит несколько кето-групп, реакционная способность которых изучена (Ramirez et al., Effects of borohydride-treated oligomycins on processes of energy transduction in mitochondria. Eur. J. Biochem., 1982, 121, 2275-2279). Авторы показали, что постепенное прибавление боргидрида натрия в этанольный раствор рутамицина и олигомицинов восстанавливает кето-группы по С-7 и С-11 положениям макролидного агликона до соответствующих гидроксильных групп без дальнейшего изменения лактонного цикла. Восстановленные соединения, как и исходные антибиотики, ингибируют АДФ-зависимое дыхание и выброс протона при гидролизе АТФ, но не влияют на другие связанные с дыханием процессы в митохондриях печени крыс.

Описаны способы химической модификации олигомицина А, селективно затрагивающие 7-кето-группу и С-2, С-3-двойную связь. Взаимодействие олигомицина А с гидроксиламином привело к образованию 6-членного нитрона, аннелированного с исходным антибиотиком по положениям 3, 4, 5, 6, 7. Реакция с 1-аминопиридиниум йодидом дала пиразоло[1,5-а]пиридины, коньюгированные с олигомицином А по положениям С-2 и С-3, с последующим спонтанным окислением продукта присоединения по двойной связи С2 С3. Полученные производные менее токсичны, чем исходный антибиотик и, в отличие от последнего, не проявляют противогрибковую активность.

Структуры полученных соединений подтверждены методами ЯМР и масс-спектрометрии, включая соединения, меченные изотопом 15N (Lysenkova et al. The first examples of chemical modification of oligomycin A.J. Antibiot. (Tokyo), 2010, 63, 17 22). Олигомицин А может бромироваться N-бромсукцинимидом в нейтральных условиях, образуя монобромпроизводное (Lysenkova et al. Synthesis and properties of a novel brominated oligomycin A derivative. J. Aniibiol. (Tokyo), 2012. doi: 10.1038/ja.2012.4. Детальное ЯМР-исследование показало, что полученное полусинтетическое производное имеет структуру 6-членного пирана, аннелированного с макроциклом (рис.2). При проведении реакций в присутствии оснований из олигомицина А образуется устойчивое соединение с расщепленным макроциклом (Lysenkova et al., A novel acyclic oligomycin A derivative formed via retro-aldol rearrangement of oligomycin A.J.Antibiot. (Tokyo), 2012, в печати).

Рис.2.

Предварительные исследования показывают, что изменения структуры макролактонного цикла в разной степени снижают активность описанных выше полусинтетических антибиотиков в отношении АТФ-синтазы, однако замена гидроксильной группой по С-33 положению олигомицина А (1) (Схема 1) на другие функциональные группы - метансульфонильную (4) и азидо (5), не препятствовала взаимодействию антибиотика с мишенью АТФ-синтазой. Цитотоксичность полученных соединений 4 и 5 близка к таковой исходного антибиотика [Патент на изобретение №2454420 от 27.06.2012 Бюл.№18] (рис.3).

Схема 1.

Раскрытие изобретения

По сравнению с полусинтетическими производными, описанными выше, в соединениях по настоящему изобретению азидогруппа по 33-азидоолигомицина А трансформирована в 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы.

Изобретение включает способ получения новых полусинтетических аналогов антибиотика олигомицина А (формула 3), заключающийся в региоселективном [3+2]-диполярном циклоприсоединении 33-азидогруппы к монозамещенным алкинам (Схема 2). Циклоприсоединение 33-дезокси-33-азидоолигомицина (формула 1) к алкинам (формула 2) проводили в смеси трет-бутанол:вода (1:1) как в присутствии катализатора (солей одновалентной меди), так и без катализатора.

Схема 2.

Примеры получения идентификации производных олигомицина А по настоящему изобретению и изучение их антибактериальной и противоопухолевой активности.

Пример 1. 33-Дезокси-33-(4-фенил-триазол-1-ил)олигомицин (формула 3а).

Азид олигомицина (1) (0,05 г, 0,06 ммоль) помещали в круглодонную колбу, растворяли в 5 мл смеси т-бутанол:вода (1:1), приливали фенилацетилен (0,6 ммоль), присыпали аскорбат натрия 0,018 г (0,06 ммоль), Cu 0,06 г (0,95 ммоль) и CuI 0,05 г (0,26 ммоль) в виде порошка и перемешивали при 60-65°С в течение 18 часов, реакционную смесь продували аргоном. Контроль реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках Merck в системе гексан:ацетон (1:1). По окончании реакции продукт экстрагировали этилацетатом из разбавленной водой реакционной смеси дважды по 15 мл, экстракт фильтровали, высушивали сульфатом натрия, растворитель удаляли на роторном испарителе. Фенилтризол олигомицина очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле в системе гексан:ацетон (4:1). Получали 0,022 г фенилтриазола олигомицина в виде аморфного белого порошка. Выход 39%. Брутто формула C53H79N3O10, мол. вес 917,5765, в масс-спектре наблюдали ион 940,5684 (M+Na)+.

УФ (МеОН) λ max (ε) 205 (60000), 225 пл. (54000), 232 (56000), 241 пл. (45000).

ИК ν (см-1) 3466, 2971, 2931, 2870, 1699, 1643, 1456, 1384, 1278, 1226, 1191, 1097, 1049.

[α]D24 -65° (с - 0.184, СН2ОН).

RT 16,053 (A - H2O; В - MeCN), A-20%, В-80%.

Пример 2. 33-Дезокси-33-(4-карбокситриазол-1-ил)олигомицин (формула 3б). Азид олигомицина (1) (0,05 г, 0,06 ммоль) помещали в круглодонную колбу, растворяли в 5 мл смеси т-бутанол:толуол (1:1), добавляли ацетиленкарбоновую кислоту 0,2 мл (0,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 24 часов, через каждые 6 часов добавляли ацетиленкарбоновую кислоту по 0,05 мл (0,05 ммоль). Контроль реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках Merck в системе хлороформ:метанол:уксусная кислота (объемные соотношения 10:2:0,1). Реакционную смесь упаривали от толуола, продукт реакции экстрагировали этилацетатом из разбавленной водой реакционной смеси дважды по 15 мл, экстракт промывали 1% раствором NaHCO3 от избытка ацетиленкарбоновой кислоты, фильтровали, высушивали сульфатом натрия, растворитель удаляли на роторном испарителе. Карбокситриазол олигомицина очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ:метанол:уксусная кислота (объемные соотношения 20:2:0,1), чистые фракции промывали водой, сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, осаждали карбокситриазол олигомицина гексаном. Получали 0,027 г карбокситриазола олигомицина в виде аморфного белого порошка. Выход 50%. Брутто формула C48H75N3O12, мол. вес 885,5350, в масс-спектре наблюдали ион 908,5281 (M+Na)+.

УФ (МеОН) λ max (ε) 213-223 (58571), 232 пл. (51428), 241 пл. (31428).

ИК ν (см-1) 3462, 2972, 2936, 2810, 1704, 1644, 1548, 1456, 1385, 1280, 1226, 1193, 1135, 1033, 1048, 986, 922, 880.

[α]D24 -91° (с - 0.176, СН3ОН).

RT 10,30 (А - H3PO4 0,01 М pH 2,6; В - MeCN), А-30%, В-70.

Пример 3. 33-Дезокси-33-(4-метоксикарбонилтриазол-1-ил)олигомицин (формула 3в).

Азид олигомицина (1) (0,06 г, 0,075 ммоль) помещали в круглодонную колбу, растворяли в 5 мл смеси т-бутанол:вода (объемные соотношения 1:1), приливали метиловый эфир ацетиленкарбоновой кислоты 0,03 мл (0,37 ммоль), присыпали Cu 0,06 г (0,95 ммоль) в виде порошка и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Контроль реакции осуществляли методом тонскослойной хроматографии на пластинках Merck в системе толуол:этилацетат (2:1). По окончании реакции продукт экстрагировали этилацетатом из разбавленной водой реакционной смеси дважды по 15 мл экстракт фильтровали, высушивали сульфатом натрия, растворитель удаляли на роторном испарителе. Метиловый эфир карбокситриазола олигомицина очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, в системе толуол:этилацетат (25:1). Получали 0,034 г (0,037 ммоль) метилового эфира карбокситриазола олигомицина в виде аморфного белого порошка. Выход 52%.

Брутто формула C49H77N3O12, мол. вес 899,5072, в масс-спектре наблюдали ион 922,5406 (М+Na)+.

УФ (МеОН) λ max (ε) 223 (86364), 232 пл. (73636), 239 пл. (43536).

ИК ν (см-) 3486, 2972, 2934, 1704, 1456. 1385, 1278, 1226, 1099, 1046, 987.

[α]D24 -66° (с - 0.18, СН3ОН).

RT 14,274 (A - H3PO4 0,01 М pH 2,6; В - MeCN), А-30%, В-70%.

Пример 4. 33-Дезокси-33-[(4-диметиламиноэтиламидокарбонил)триазол-1-ил] олигомицин А (формула 3г).

Карбокситриазол олигомицина (36) (0,05 г, 0,056 ммоль) помещали в круглодонную колбу, растворяли в 5 мл диметилформамида, присыпали PyBOP 0,05 г (0,1 ммоль), добавляли N,N-диметилэтилендиамин 0,012 мл (0,1 ммоль) и перемешивали 24 часа. Контроль реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках Merck в системе хлороформ:метанол:уксусная кислота (10:3:0,2).

Реакционную смесь разбавляли водой, добавляли NaCl, экстрагировали этилацетатом дважды по 15 мл, экстракт промывали 1% раствором NaHCO3 и водой, высушивали сульфатом натрия, растворитель удаляли на роторном испарителе. Амид карбокситриазола олигомицина очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ:метанол:уксусная кислота (10:0.1), чистые фракции промывали 1% раствором NaHCO3, концентрировали в вакууме, затем амид карбокситриазола очищали на сефадексе LH-20 в метаноле. Получали 0,008 г амида карбокситриазола олигомицина в виде аморфного белого порошка. Выход 15%.

Брутто формула C52H85O11, мол. вес 955,6245, в масс-спектре наблюдали ион 956.6328 (М+Н)+.

Пример 5. ЯМР-спектры олигомицина А и его триазольных производных (δC, δH, м.д.).

Пример 6.

Сравнение способности олигомицина А и новых производных ингибировать FoFi-АТФ-синтазу оценивали по подавлению роста штамма Streptomyces fradiae, чувствительного к очень низким (в пикомолярном диапазоне) концентрациям олигомицина А.

Тестирование чувствительности бактерий к ингибиторованию FoFi-АТФ-синтазы проводили методом наложения дисков и заключалась в определении зоны подавления роста штамма Streptomyces fradiae, засеянного газоном на агаризованной среде, вокруг бумажных дисков, содержащих олигомицин А и азид олигомицина А в различных концентрациях. Для приготовления газона споровую суспензию смешивали с агаризованной средой МГ-2 (0,7% агара) в соотношении 2×106-1×107 спор на чашку Петри и засевали чашки с агаризованной средой МГ-1 (2% агара). После застывания агаризованной споровой суспензии на чашки наносили бумажные диски, содержащие тестируемые соединения. Газон выращивали 40-48 часов при 28°С. Среды с общим названием МГ содержат мальтэкстракт, дрожжевой экстракт, NaCl, MgSO4, K2HPO4, FeSO4, KNO3, глюкозу.

Результаты тестирования представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение Концентрация, нмоль/диск
0.001 0.1 1 10
олигомицин А 9 26 32 -
1 (азид олигомицинаА) нет нет 7.5 10
нет 7.5 13 20
нет нет нет 8
нет* нет 8 11
*диаметр (мм) зоны ингибирования роста Streptomyces fradiae.

Таким образом, в тест-системе Streptomyces fradiae азид олигомицина и соединение 3г ~ в 1000 раз менее активны, чем олигомицин А, 3а - ~ в 100 раз менее активен, активность 3в ~ в 10000 раз ниже.

Пример 7.

Изучение способности олигомицина А и новых производных вызывать гибель опухолевых клеток проводили по следующей методике. Адгезионные клетки (НСТ116, аденокарцинома толстой кишки человека) открепляли от подложки версеном-трипсином, тщательно пипетировали для образования одноклеточной суспензии, вносили 50 мкл суспензии в 450 мкл физиологического буфера, пипетировали и подсчитывали в камере Горяева. Клетки лейкоза человека (линия K562), растущие в суспензии, вносили 50 мкл суспензии в 450 мкл физиологического буфера, пипетировали и считали в камере Горяева. Использовали культуры в логарифмической фазе роста. В лунки 96-луночного планшета вносили по 190 мл клеточной взвеси и оставляли в СО2-инкубаторе на 24 часа. Приготовляли маточные растворы исследуемых препаратов (растворитель ДМСО) с концентрацией 10 мМ, из которых проводили серийные разведения препаратов в среде для культивирования клеток (модифицированная Дульбекко среда Игла с добавлением 5% эмбриональной сыворотки теленка, 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина). Для контроля воздействия растворителя использовали растворы ДМСО в тех же разведениях, что и исследуемые растворы. Объемами растворителя и изменением общего объема среды в лунке пренебрегали. Получали следующие концентрации препаратов в лунке: 0,1 мкМ; 0,2 мкМ; 0,4 мкМ; 0,8 мкМ; 1,6 мкМ; 3,2 мкМ, 6,4 мкМ; 12,5 мкМ; 25 мкМ; 50 мкМ. Каждую концентрацию исследуемого препарата изучали в трех повторностях. Планшеты с внесенными соединениями помещали в СО2-инкубатор при 37°С на 72 часа. В лунки вносили по 10 мкл водного раствора МТТ (5 мг/мл). Инкубировали 1-4 часа до развития интенсивной темно-фиолетовой окраски формазана внутри клеток. Среду отбирали, не затрагивая клеток. В лунки добавляли по 100 мкл ДМСО, пипетировали до гомогенности и встряхивали на шейкере 2 мин. Измеряли оптическую плотность (ОП) полученных растворов при 540 нм, строили кривые выживаемости клеток. При их построении за 100% принимали ОП540 контрольных лунок, к которой относили ОП лунок с той или иной концентрацией исследуемого препарата. В качестве критической отмечали концентрацию выживаемости 50% клеток (IC50).

В таблице 2 приведены результаты исследования цитотоксичности олигомицина А и новых производных для клеток лейкоза (линия К562) и рака толстой кишки (линия НСТ116).

Таблица 2
ICs50, мкМ*
Соединение K562 НСТ116
олигомицин А 0,18:1:0,02 1,00±0,20
33-дезокси-33-азидо олигомицин А (1) 0,12±0,02 0,70±0,12
33-дезокси-33-(4-метоксикарбонил-триазол-1-ил)-олигомицин (3в) 0,15±0,01 -
33-дезокси-33-(4-фенил-триазол-1-ил)-олигомицин А (3а) 0,15±0,02 -
33-дезокси-33-[(4-диметиламиноэтиламидокарбокси)-триазол-1-ил)-олигомицин А (3г) 0,22±0,03 0,70±0,11
33-дезокси-33-(4-карбокси-триазол-1-ил)-олигомицин А (3б) 25,0±5,0 >25,0
* Концентрация соединения, вызывающая гибель 50% клеток после 72-часовой непрерывной инкубации. - Показатель не определяли.

Таким образом, предложенный новый способ модификации антибиотика олигомицина А позволяет получать новые триазольные производные олигомицина А, обладающие преимуществами перед исходным антибиотиком олигомицином А и его полусинтетическим аналогом 33-азидоолигомицином, а именно, высокой цитотоксичностью для опухолевых клеток и хорошей растворимостью.

1. Способ получения полусинтетических производных антибиотика олигомицина А (3а-г), заключающийся в региоселективном [3+2]-диполярном циклоприсоединении азидогруппы 33-дезокси-33-азидоолигомицина А (1) к монозамещенным алкинам 2а-в как в присутствии катализатора (смеси порошка меди и солей галогенидов одновалентной меди), так и в его отсутствие, при получении соединения 3г проводят амидирование карбокситриазола олигомицина (3б) N,N-диметилэтилендиамином.

2. Производные антибиотика олигомицина А 3а-г, соответствующие общей формуле:

где R представляет собой 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы: а. - (фенил-триазол-1-ил), б. - (4-карбокси-триазол-1-ил), в. - (4-4-метоксикарбонил-триазол-1-ил), г. - (4-диметиламиноэтиламидокарбокситриазол-1-ил).

3. Применение соединений формулы 3а-г из пункта 1 в качестве противоопухолевых средств.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I): где m и n независимо представляют собой 0 или 1; G и E представляют собой кислород, R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы, -S(O)-, -S(O)2-, -N=, -N(R5)-, причем один или более атомов углерода в указанном гетероцикле необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; R3 представляет собой алкокси или галогеналкокси; R4 представляет собой водород, алкил или галоген; R5 представляет собой водород, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкилсульфонил; X представляет собой связь, -CH2- или -NH-; A представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или хинолил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

Изобретение относится к новым производным антибиотика олигомицина А, обладающим противоопухолевой активностью и более низкой токсичностью, соответствующим формуле: где R представляет собой остаток метансульфоновой кислоты (OSO3CH3) или азидо-группу (N 3), и способу их получения и применению.

Изобретение относится к новым ароматическим дикетопроизводным и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, простым эфирам, а также к стереоизомерным и таутомерным формам и их смесям в любом соотношении, которые являются ингибиторами глюкозо-6-фосфаттранслоказы; к соединению формулы I где R4, R5, R6 и R 7 независимо представляют собой Н, ОН, Х-алкил, где Х представляет собой О; K представляет собой группу формулы II или III, которые представлены ниже: L представляет собой группу формулы IV, которая представлена ниже: или К и L вместе с соответствующими атомами углерода, к которым присоединены, образуют группу формулы VI, которая представлена ниже: где R1 и R3 независимо представляют собой Н, алкил; R2 представляет собой Н, алкил; Х 1, Х2, Х3, Х4, Х5 , Х6 и Х7 независимо представляют собой О, NH и кольцо “cyclus” вместе с атомами углерода, обозначенными буквами “с” и “d”, представляет собой антрахинон, гидрохинон или фенил, необязательно замещенные одной или несколькими гидрокси, алкокси или алкильными группами.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для доставки фармацевтического агента к очагу заболевания. Композиция содержит не растворимый в воде фармацевтический агент, представляющий собой паклитаксел, и фармацевтически приемлемый носитель, представляющий собой альбумин, предпочтительно, альбумин сыворотки человека.

Изобретение относится к новому производному урацила, соответствующему нижеуказанной структурной формуле, и его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами ингибиторов уридинфосфорилазы и может быть использовано в качестве активного компонента для получения лекарственного средства для лечения рака, такого как антиметаболит ингибитора уридинфосфорилазы клеток опухоли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармакологическую геропротекторную композицию, включающую полифенольный компонент, витамины и микроэлементы, гуминовые кислоты, содержащие полифенольные компоненты, витамин C, витамин A, хлорид железа(II) и двуокись селена(IV), причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в масс.

Изобретение относится к области медицины, генетической инженерии и молекулярной биологии. Предложен способ мониторинга рака молочной железы у субъекта.

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина формулы (I), для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Технический результат - средство антипролиферативного и антиметастатического действия для лечения опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, и его фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2 и R3 представляют собой водород; D, E, G, J и L представляют собой CH; n равен целому числу 1 или 2; W представляет собой кислород; R4 представляет собой C1-6алкил, C3-6циклоалкил, C3-6циклоалкенил, где указанный C1-6алкил возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила и C3-6циклоалкенила; Y представляет собой карбонил; R5 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкокси или C3-4гетероарил, который представляет собой гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода.
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам генерации антиген-специфических клеток с цитотоксической активностью против клеток рака молочной железы, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики опухолевых заболеваний, представляющего собой производные роданина общей формулы (1).

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому продукту для перорального введения, который содержит фотосенсибилизатор, представляющее собой соединение общей формулы I: где R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно способу получения противоопухолевого вакцинного препарата для лечения солидных опухолей. Способ получения противоопухолевого вакцинного препарата для лечения солидных опухолей, заключающийся в том, что производят отбор первоначального опухолевого материала, смешение и гомогенизацию в буферном растворе, неоднократное центрифугирование с отбором образующего осадка, осадок суспендируют в кислом буфере, перемешивают, нейтрализуют, центрифугируют, супернатат собирают, осуществляют обогащение и очистку полученного супернатата с помощью комбинации солевого осаждения и хроматографии на иммобилизованном протеине А или G, полученный раствор пропускают через колонки с иммобилизованными иммуноглобулинами человека класса IgG и иммобилизованными белками плаценты человека, получившиеся антитела подвергают ферментативной обработке для получения Fab- или F(ab)2-фрагментов, которыми иммунизируют животных, получают иммунные антисыворотки, выделяют из них суммарную фракцию иммуноглобулинов, пропускают ее через колонки, с иммобилизованными иммуноглобулинами человека класса IgG и иммобилизованными белками плаценты человека, прошедший через колонки раствор подвергают иммуноаффинной хроматографии на колонках с иммобилизованными иммуноглобулинами, полученными ранее на этапе очистки и обогащения, целевые продукты, специфически связываемые последними видами колонок, элюируют раствором, диссоциирующим комплексы антиген-антитело, концентрируют, фильтруют через антимикробные фильтры, смешивают с адьювантом.

Изобретение относится к области микробиологии, биотехнологии и фармацевтики, а именно к применению производных 1,3-бензодиоксола формулы (1) в качестве регуляторов коллективного поведения (чувства кворума) у бактерий, в частности для регуляции опосредуемого гомосеринлактонами чувства кворума у виолацеин-продуцирующих биотехнологически полезных, гнилостных и патогенных бактерий, и предназначено для контроля биотехнологических процессов, предупреждения порчи сельскохозяйственной продукции, а также управления бактериальными инфекциями растений, животных и человека.

Предлагаются соединения общей формулы I, где значения радикалов указаны в описании, обладающие ингибирующим действием на натрий-зависимый котранспортер глюкозы SGLT.

Изобретение относится к соединениям общей Формулы III и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой (C1-С6)алкил-O-, фенил-(С1 -С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, и , который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С 6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С 1-С6)алкил-О-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С 1-С6)алкил, фенил-(С1-С6 )алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С 3-С7)циклоалкил, (С2-С6 )алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R 1 и R2, преимущественно является R-конфигурация.
Изобретение относится к перорально вводимому питательному продукту в виде загущенного напитка, который способен стимулировать глотательный рефлекс у индивидуума, содержащему загуститель и по меньшей мере один агонист ваниллоидного рецептора (VR-1), выбранный из группы, состоящей из: капсиата, дигидрокапсаицина, дигидрокапсиата, нордигидрокапсаицина, нордигидрокапсиата, гомокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, ваниллиламила n-нонановой кислоты (VNA), анандомида, ресинифератоксина и олванила.
Наверх