Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина



Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина

 


Владельцы патента RU 2523793:

САНОФИ (FR)

Изобретение относится к способу получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I) (вариантам) и новым промежуточным соединениям способа получения. Способ получения соединения формулы (I) осуществляют путем взаимодействия a) соединения общей формулы (II), где X обозначает галоген, подвергают взаимодействию с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III) или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV). Изобретение относится к 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-ону формулы (III) и его таутомеру. Изобретение также относится к способу получения получения 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-она формулы (III) за счет взаимодействия его производного общей формулы (II), где X обозначает галоген, с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса. Технический результат - экологически чистый способ получения целевого соединения формулы (I) за счет образования только водных отходов, низкого количества используемых органических растворителей с получением высокочистого продукта с высоким выходом. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)

и новые промежуточные соединения (интермедиаты) способа получения.

Соединение формулы (I) является ключевым интермедиатом для получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N-пропинил-5-метил-тиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (VI),

который является известным антагонистом рецептора CRF1 (кортикотропинвысвобождающий фактор 1) с сильным антидепрессивным и/или (анксиолитическим) седативным действием.

В настоящее время тиазоламин формулы (I) получают в несколько стадий, применяя синтез Hantzsch (WO2001005776 Sanofi-Aventis).

Применяющийся до настоящего времени способ получения (WO2001005776 Sanofi-Aventis) исходит из соединения общей формулы (II)

где X обозначает атом галогена. Однако это соединение легко разлагается, вызывает раздражение, его качество сложно воспроизвести, его выделение и обработка затруднительны.

Целью авторов было найти исходный материал для получения соединения формулы (I), который легко определяется, легок в обработке, который хорошо кристаллизуется и может быть без труда получен с высоким выходом. К удивлению авторов, они обнаружили, что 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)

является исходным материалом, который удовлетворяет всем указанным условиям. Следующим преимуществом применения соединения формулы (III) является то, что в определенных условиях, т.е. в присутствии катализатора фазового переноса он может быть легко получен в водной среде из ранее использовавшегося соединения общей формулы (II). Этот предлагаемый настоящим изобретением новый способ является экологически чистым, так как образуются только водные отходы, количество использованных органических растворителей мало, и растворители можно использовать повторно, способ может быть осуществлен в промышленном масштабе и дает высокочистый продукт с высоким выходом.

Получение кетонового производного (III) в водных условиях удивительно, так как тиоцианатная группа чувствительна к воде, она может легко превратиться в изотиоцианат или подвергаться гидролизу. Поэтому, согласно уровню техники, его получают либо в ионной жидкости (Tetrahedron Letters 46 (2005) 1489-1491), либо в спиртовой среде (J. Indian Chem. Soc., 81 (2004) 786-788), но в любом случае в отсутствие воды.

Объектом изобретения является новый способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метил-тиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)

в котором

a) 2-галоген-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он общей формулы (II)

где X обозначает галоген, приводят во взаимодействие с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и

b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)

или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)

Чтобы получить подходящий оптически активный изомер соединения формулы (I), авторы исходили из соответствующего оптически активного амина формулы (IV).

В одном варианте осуществления способа, согласно изобретению, на этапе a) реакцию проводят в бинарной системе, состоящей из апротонного растворителя и воды.

В одном альтернативном варианте способа, согласно изобретению, соединение общей формулы (II), где X благоприятно обозначает группу хлор или бром, предпочтительно бром, растворяют в апротонном органическом растворителе и приводят в реакцию с водным раствором тиоцианата щелочного металла, предпочтительно тиоцианата калия, в присутствии катализатора фазового переноса, предпочтительно TBAB (тетрабутиламмонийбромид). Из реакционной смеси после разбавления ее водой отделяют органическую фазу. В данном случае после замены растворителя соединение формулы (III) может быть легко кристаллизовано с высоким выходом.

В одном варианте стадии b) соединение формулы (III) добавляют в соединение формулы (IV), чтобы получить желаемый продукт с высоким выходом и с благоприятным профилем примесей.

Чтобы достичь наилучшего выхода, период добавления длится по меньшей мере один час.

На стадии b) благоприятно использовать неполярный апротонный растворитель, предпочтительно метилциклогексан или толуол. Стадия b) предпочтительно проводится в температурном диапазоне от 25°C и до температуры флегмы, наиболее предпочтительно - при температуре флегмы.

Соединения общей формулы (II) и амин формулы (IV), а также их получение известны из патентной заявки, опубликованной под № WO2001005776.

Следующим объектом изобретения является новое соединение формулы (III) и его таутомеры, а также их получение.

Из этих таутомеров соединения (III) объектом изобретения является также 5-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-4-метил-[1.3]-оксатиол-2-илиденамин формулы (V)

Дальнейшие детали предлагаемого способа демонстрируются в следующих примерах, не ограничивающих объем притязаний.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение соединения (III) из соединения (II) в дихлорметане (DCM)

291,5 г 2-бром-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-она (II) растворяют в 291 г DCM, добавляют туда 5,3 г катализатора TBAB (тетрабутиламмонийбромид).

167 г KSCN растворяют в 83,6 г воды. Водный раствор добавляют в раствор DCM. Полученную бинарную систему нагревают до 40°C (температура флегмы - паров обратного холодильника) и перемешивают 3-4 часа.

Реакция сопровождается выпадением в осадок соли. В смесь добавляют воду до растворения соли. Нижнюю, водную фазу отделяют, а верхнюю, органическую фазу выпаривают, одновременно добавляя в нее 870 мл метанола (MeOH). Из метанольного раствора при охлаждении кристаллизуется соединение (III). Кристаллы отфильтровывают и промывают несколько раз MeOH.

Выход: 90-95%

Температура плавления: 75°C (MeOH)

ИК-спектр: 2158 см-1 (CN), 1664 см-1 (C=O)

1Η-ЯМР спектр (ДМСО-d6, TMS): 7,73 (1H, с), 7,14 (1H, с), 5,28 (1H, квинтет, J=7,2 Гц), 3,89 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,60 (3H, д, J=7,2 Гц)

13C-ЯМР спектр: 194,7, 160,9, 132,6, 131,5, 126,3, 125,5, 113,5, 111,4, 56,7, 49,4, 18,8, 15,8

Пример 2. Получение соединения (III) из соединения (II) в метилциклогексане (MCH)

Методика получения такая же, как описано в примере 1, но в качестве растворителя вместо DCM используется MCH. Продукт кристаллизуется из MCH при охлаждении.

Выход: 60%

Пример 3. Получение соединения (V) из соединения (III) в неполярном растворителе в присутствии амина

26,4 г соединения (III) (полученного, как описано в примере 1 или 2) суспендируют в 52 мл MCH. В смесь в стехиометрическом количестве добавляют амин (предпочтительно бензиламин).

Смесь перемешивают в течение 0,5-1 часа (на время реакции влияет структура амина). Получают густой осадок, его отфильтровывают и промывают несколько раз метилциклогексаном.

Выход: 85%

Пример 4. Получение соединения (V) из соединения (III) в третичном амине как растворителе

Методика получения такая же, как описано в примере 3, с тем отличием, что соединение (III) суспендируют в триэтиламине в качестве растворителя, а не в MCH, и в смесь не добавляют никакого другого амина.

Выход: 85%

Температура плавления: 106°C (EtOH)

ИК-спектр: 3253 см-1 (NH), 1679 см-1 (C=N)

1Η-ЯМР спектр (ДМСО-d6, TMS): 7,30 (1H, с), 7,14 (1H, с), 3,86 (3H, с), 2,14 (3H, с), 1,88 (3H, с)

13C-ЯМР спектр: 163,1 (с), 158,9 (с), 138,9 (д), 133,0 (с), 131,4 (с), 125,3 (с), 118,3 (с), 111,8 (д), 111,5 (с), 56,0 (т), 15,3 (т), 11,6 (т)

Пример 5. Получение соединения (I) из соединения (III) в метилциклогексане (MCH)

26,3 г выделенного продукта (III) растворяют в 52 мл MCH. Реакционную смесь нагревают до 85-90°C и добавляют в раствор 19,2 г амина (IV) в MCH (20%) при температуре 85-90°C. Продолжительность добавления 2-4 часа. После добавления реакционную смесь перемешивают при 85-90°C в течение одного часа. Раствор неочищенного продукта (I) в MCH охлаждают и осажденные кристаллы отфильтровывают. Кристаллический продукт покрывают небольшим количеством MCH.

Выход: 80%

Пример 6. Получение соединения (I) из соединения (III) в MCH и MeOH

Методика получения такая же, как описано в примере 5, но продукт (I) кристаллизуется из MeOH, а не из MCH, после замены растворителя.

Выход: 90%

Пример 7. Получение соединения (I) из соединения (V)

Методика получения такая же, как описано в примерах 5 и 6, но вместо соединения (III) используется соединение (V) в таком же количестве.

Выход: 85%

1. Способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазоло-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)

отличающийся тем, что
a) соединение общей формулы (II)

где X обозначает галоген, подвергают взаимодействию с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса, и
b) полученный таким образом 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он формулы (III)

или его таутомерную форму подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии b) к амину формулы (IV) добавляют кетон формулы (III).

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что добавление кетона формулы (III) к амину формулы (IV) осуществляют в течение по меньшей мере 1 часа.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии a) реакция проводится в бинарной системе, состоящей из апротонного растворителя и воды.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия b) проводится в неполярном апротонном растворителе.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что неполярный апротонный растворитель, который используют на стадии b), является метилциклогексаном или толуолом.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия b) проводится при температуре от 25°C и до температуры флегмы.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что стадия b) проводится при температуре флегмы.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в общей формуле (II) X означает бром.

10. 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-он

формулы (III) и его таутомеры.

11. Таутомер соединения формулы (III) по п.10, представляющий собой 5-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-4-метил-[1.3]-оксатиол-2-илиденамин формулы (V)

12. Способ получения 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-пропан-1-она формулы (III)

отличающийся тем, что его производное общей формулы (II)

где X обозначает галоген, приводят во взаимодействие с тиоцианатом щелочного металла в присутствии катализатора фазового переноса.

13. Способ получения [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил]-[2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этил]-амина формулы (I)

отличающийся тем, что 2-тиоцианат-1-(2-хлор-4-метокси-5-метил-фенил)-пропан-1-он формулы (III)

подвергают взаимодействию с 2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)-этиламином формулы (IV)

путем добавления к амину формулы (IV) кетона формулы (III).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к производным нитросульфобензамида формулы (I), в которой R1 - алкил с 1-6 атомами углерода, R2 - алкил с 1-6 атомами углерода; Q - водород или катион щелочного металла, а также к способу их получения взаимодействием амина формулы NHR1R2 или его соли с дикислотой формулы (III) или ее солью, где Q1 и Q2 являются одинаковыми или разными и означают водород или катион щелочного металла.

Изобретение относится к диастереоселективному процессу получения оптически активных аналогов цис-нуклеозидов и их производных. .

Изобретение относится к новым замещенным циклическим производным 1,3-оксатиолана, обладающим фармакологической активностью, к способам их получения и промежуточным соединениям, используемым при их получении, к содержащим эти производные фармацевтическим композициям и к использованию этих производных для лечения вирусных заболеваний млекопитающих.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным о-сульфобензойной кислоты фор-лы н- -н которые могут найти применение в качестве мономеров для синтеза электропроводящих полимеров, растворимых в обычных органических растворителях .

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 выбирают из H и CH3; R2 выбирают из H и линейного C1-C4-алкила; Х означает ОН или остаток формулы NHR3, где R3 выбирают из H, OH, С1-С5-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С5-алкокси; неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, замещенного карбокси-(СООН) группой; остатка формулы SO2R4, где R4 означает С1-С2-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С3-галогеналкил; Y означает гетероатом, выбранный из S, О и N; Z означает остаток, выбранный из галогена, линейного или разветвленного С1-С4-алкила, гидрокси, амино, С1-С4-ациламино, галоген-С1-С3-алкила, линейного или разветвленного С1-С8-алкансульфонамида, и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения).

Изобретение относится к новым соединениям формулы II, которые имеют значения радикалов и символов, определенные в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R означает тиазолильную группу формулы (II); R2 и R3 выбирают из водорода, С1-С3 линейного алкила; R4 выбран из С1-С 3линейного или С3 циклического алкила, фенила и тиофенила; Z означает группу формулы -(L)n-R 1; R1 выбирают из: i) С1-С3 линейного или разветвленного алкила, необязательно замещенного С1-С4алкоксикарбонилом, галогеном; ii) незамещенного фенила или замещенного одним, двумя заместителями, выбранными из галогена, метокси- или гидроксигруппы, С1 -С4алкоксикарбонила; iii) диоксопиперазинила и 2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ила, замещенных С1-С3алкилом; или iv) гетероарильных колец, содержащих 5-10 атомов, выбранных из тиазола, триазола, 1Н-имидазола, тиадиазола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, бензодиоксола, бензо(1,4)диоксепанила, пиридина, пиримидина, 1Н-индола, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинила, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: а) гидрокси; b) С1-С3алкила (который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: i) фенила; ii) С1-С4алкоксикарбонила; iii) нафталенила; iv) 2-метилтиазолила); с) NHC(О)С1-С 3алкила; d) С1-С4алкоксикарбонила; е) 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтила; f) метоксибензила; g) фенила, который может быть замещен С1-С4 алкокси, галогеном, метоксикарбонилом или NHC(O)CH3 ; h) (метокси-2-оксоэтил)карбамоила; L означает группу, выбранную из: i) C(O)NH[C(R5aR5b)]w-; ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-; iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-; iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-; R5a, R5b, R6a, R6b , R7a, R7b, R8a и R8b , каждый независимо означает: i) водород; ii) C1-C 3 линейный алкил, который может быть замещен 1 или 2 атомами галогена; iii) фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и низшего алкокси; iv) гетероарильные кольца, выбранные из имидазолила, имидазолила, замещенного метилом, бензо(1,4)оксазинила, оксадиазолила, замещенного метилом; индекс n равен 0 или 1; индексы w, х, y и z, каждый независимо, равен от 1 до 3.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. .

Изобретение относится к способу получения производных тиазола и их солей присоединения кислот формулы 1 (I) где R - C2-5 - алкил с прямой цепью, замещенный атомом хлора в положении 2, заключающемуся во взаимодействии 3,5-дихлор-2-алканона формулы V (V) с неорганическим тиоцианатом, полученный 3-тиоцианато-5-хлор - 2-алканон формулы IV (IV) превращают в 2-хлор-4-метил-5-(2-хлоралкил)-тиазол формулы II (II) реакцией с газообразным хлористым водородом в органическом растворителе, гидрируют соединение (II) в присутствии металлического катализатора в органическом растворителе.
Наверх