Применение фармацевтических композиций в изготовлении лекарственных средств для лечения диабетических язв

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения диабетической язвы. Применение фармацевтической композиции в изготовлении фармацевтического средства в области конечности или на поверхности тела, либо в изготовлении перевязочного материала для лечения диабетической язвы, где фармацевтическая композиция состоит из пищевого пчелиного воска, приготовленного на основе кунжутного масла экстракта корневища шлемника - Huangqin (хуан-циня), корневища коптиса - Huanglian (хуан-ляня), коры бархатного дерева - Huangbai (хуан-бая), дождевого червя и маковой коробочки, взятые в определенном соотношении. Перевязочный материал для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела, где указанный перевязочный материал содержит фармацевтическую композицию, состоящую из: пищевого пчелиного воска, приготовленного на основе кунжутного масла экстракта корневища шлемника - Huangqin (хуан-циня), корневища коптиса - Huanglian (хуан-ляня), коры бархатного дерева - Huangbai (хуан-бая), дождевого червя и маковой коробочки, взятые в определенном соотношении. Аптечка для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела. Вышеописанная композиция обладает выраженной заживляющей активностью при лечении диабетических язв. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 20 ил., 1 табл., 13 пр.

 

Область изобретения

Данное изобретение относится к применению фармацевтических композиций в изготовлении фармацевтических средств для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела либо в изготовлении перевязочного материала. Данное изобретение также относится к разновидности перевязочного материала для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела и к соответствующей аптечке, содержащей указанный перевязочный материал.

Предшествующий уровень техники

В патенте Китая ZL931002761 описана фармацевтическая композиция для лечения термических повреждений); при этом указанная фармацевтическая композиция состоит из (А) 3-15% пищевого пчелиного воска и (В) 85-97% приготовленного на основе кунжутного масла экстракта Huangqin (хуан-циня), Huanglian (хуан-ляня), Huangbai (хуан-бая), дождевого червя и маковой коробочки, из расчета на общую массу фармацевтической композиции. В приготовленном на основе кунжутного масла экстракте количество сухого необработанного материала, каждого из Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, составляет 2-10 мас.% из расчета на общую массу кунжутного масла.

Кроме того, фармацевтическая композиция для лечения термических повреждений используется главным образом у теплокровных млекопитающих или у человека для лечения термических повреждений, в том числе ожогов, особенно ожогов большой площади, ожогов кипящей жидкостью (или паром), химического ожога и т.д. Ее также можно использовать для лечения открытого поражения кожи и язвы у человека, включая язву раневой поверхности, инфицированную раневую поверхность, вагинит, эрозию шейки матки, геморрой, пролежневую язву, раневую поверхность, обморожение и местное охлаждение организма, и т.д.

Терминология

1. "Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем изобретении" или "фармацевтическая композиция по настоящему изобретению". Это указание на фармацевтическую композицию, состоящую из (А) 3-15% пищевого пчелиного воска и (В) 85-97% приготовленного на основе кунжутного масла экстракта Huangqin (корневища шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi)), Huanglian (корневища коптиса китайского (Coptis chinensis Franch), коптиса дельтовидного (С. deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao) или Coptis. teeta Wall), Huangbai (коры бархатного дерева китайского {Phellodendron chinense Schneid) или бархатного дерева амурского (P. amurense Rupr.)), дождевого червя и маковой коробочки, из расчета на общую массу фармацевтической композиции. В приготовленном на основе кунжутного масла экстракте количество сухого необработанного материала, каждого из Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, составляет 2-10 мас.% из расчета на общую массу кунжутного масла.

2. Язва. Специалисты в данной области сходятся во мнениях, что язва представляет собой одно из общих заболеваний и лечение язв является обычной практикой врачей в клиниках. Хотя определение язвы кажется очевидным, многим специалистам не особенно известна разница между раной и язвой. В общем случае поражение ткани, достигающее дермы или подкожной ткани, может быть названо язвой, гнойную язву округлой формы, уходящую на некоторую глубину, называют гноящейся раной, а небольшую очень глубокую, похожую на отверстие язву называют свищевым отверстием. Левер (Lever) определял язву как частичное поражение дермы и эпидермиса рубца, оставшегося после заживления. С другой стороны, согласно патологической анатомии Андерсона (Anderson's Pathology) считается, что воспаление, развивающееся вблизи поверхности ткани или органа, оказывает сильное воспалительное воздействие и приводит к некрозу ткану, и в конце после отслоения некротической ткани образуются язвы. Так в дерматологии, с точки зрения гистологии и морфологии, язва представляет собой частичное поражение дермы и эпидермиса, и для нее необязательно наличие воспаления как обязательного условия. Однако в патологии сначала в поверхностном слое органа развивается воспаление, а язва образуется после отшелушивания некротической ткани. Таким образом, можно видеть, что рана попадает в категорию язвы в дерматологии, но не в патологии.

По поводу взаимосвязи между раной и язвой Сименс (Siemens) подчеркивал: "В ране, не обработанной в первый момент, обычно развивается вторичная инфекция, после чего грануляционная ткань будет расти и покрывать дно раны, в этой ситуации рану следует называть язвой". Необходимо отметить, что в Китае специалисты иногда называют это вид раневой поверхности "открытой раной" и классифицируют его как язва раневого происхождения.

3. Кожная язва. Специалисты в данной области сходятся во мнении, что кожная язва представляет собой ограниченное кожное поражение, затрагивающее дерму или более глубокие слои после повреждения кожи, и что после заживления будет оставаться рубец.

4. Диабетическая язва. Автор настоящего изобретения полагает, что диабетическая язва не является язвой в результате открытого поражения кожи, язвой раневой поверхности или язвой в вышеупомянутом значении, а является особым видом язвы, проистекающей из диабета и случающейся в области нижних конечностей и поверхностной ткани тела, имеющей признаки язвы, и она развивается главным образом в области нижних конечностей и абсолютно отличается в смысле этиологии или патогенеза от травматической язвы. На настоящий момент во всем мире еще не существует идеальных и эффективных фармацевтических средств для лечения диабетической язвы.

Диабетическая язва, описанная в настоящем изобретении, включает язвы в области конечности и язвы на поверхности тела диабетического пациента.

Патогенетический механизм диабетической язвы очень сложен, и пока не существует унифицированного и общего четкого толкования. В общем случае вовлечены три интерактивных процесса: ангиопатия, нейропатия и иммунопатия.

Ангиопатия

Существуют два основных типа ангиопатии, один из которых представляет собой патологическое изменение в больших кровеносных сосудах; другой представляет собой патологическое изменение в микрососудах. Эти патологические изменения приводят к ишемии мягкой ткани на ноге и на поверхности тела и в конечном счете развиваются в язву.

Нейропатия

Нейропатия участвует в ранней стадии патогенеза язвы диабетической стопы и также является наиболее важным наносящим вред фактором в язве диабетической стопы. При таком патогенезе все функции нейронов поражаются, но зачастую первым поражается самое длинное и тончайшее нервное волокно, включая двигательный нерв, который контролирует мышцы стопы. Утрата червеобразной мышцей ее функции приводит к деформации стопы, и это вызывает увеличение давления или трения в местах, расположенных под плюснефаланговым суставом, на тыльной поверхности пальцев ног или кончиках пальцев ног и тому подобном. Эти факторы легко приводят к язвам. Кроме того, повреждение функции автономных нервов возникает на ранней стадии нейропатии, вызывая ряд патологических изменений, в том числе артериовенозный анастомоз, снижение тканевой перфузии, алопецию, утрату функции сальных и потовых желез. Эти элементы работают совместно и приводят к сухости кожи, образованию отложений и предрасположенности к трещинам на коже.

Иммунопатия

Роль иммунопатии в диабетической инфекции все еще обсуждается, большинство исследователей полагают, что неэффективная регуляция уровня сахара в крови может привести к большей уязвимости пациентов к инфекции. Но в действительности, гуморальный иммунитет у диабетических пациентов, по-видимому, не отклоняется от нормального, уровень иммуноглобулина в крови находится в норме или слегка повышен, количество В-лимфоцитов соответствует норме, а на модельных мышах не было обнаружено никакой реакции антител или неэффективности в отношении связывания комплемента.

Например, главными симптомами диабетической стопы являются боль в ноге, онемение, язва стопы и гангрена на фоне агромегалии, проистекающие из ангиопатии, нейропатии и инфекции ноги. В клинической практике это состояние часто обозначают как диабетическая стопа (обычно называемая как "испорченная стопа"), характеризующаяся основными проявлениями, которые приведены ниже:

1) кожный зуд, сухость и отсутствие потоотделения, холодные конечности, отечность и иссушение, потемнение цвета кожи, появление пигментных пятен, отшелушивание первичного волосяного покрова;

2) колющая боль, жгучая боль, онемение, дизестезия или потеря чувствительности конечностей, ощущение "ватных ног", утиная походка, перемежающаяся хромота и боль в состоянии покоя;

3) недостаточность питания тканей конечностей, ослабление мышечной силы, соединительных связок с предрасположенностью к повреждению;

4) выступание головок плюсневых костей, изгибы плюснефаланговых суставов и форма полой стопы (pes arcuatus), молоткообразный палец стопы, когтеобразный палец стопы, болезнь Шарко, деструкция кости, которая может привести к патологическому перелому и т.д;

5) пульсация дорсальных артерий стопы ослабляется или пропадает; глубокие и поверхностные рефлексы замедляются или изчезают;

6) сухая и растрескавшаяся кожа или волдыри на коже, кровянистый пузырь, эрозия, язва, гангрена или некроз тканей конечностей.

В современных клинических методах диабетические пациенты зачастую одновременно страдают от многих видов кожного поражения, продолжительного метаболического расстройства, патологических изменений микрососудов и периферических нервов, эти изменения также являются несомненными причинами кожных язв. Продолжительная ангиопатия вызывает склеротические и стенозирующие изменения в кровеносных сосудах, особенно в области нижних конечностей, и оказывает негативный эффект на кровоснабжение, в дальнейшем приводя к недостаточности питания кожи. Патологические изменения в микрососудах могут вызывать уменьшение кровоснабжения эндоневрия и обострять поражения автономных нервов. Патологические изменения нервов могут увеличивать пороговый уровень кожной боли и ощущения давления и изменять места приложения нагрузки на подошве, поэтому инфекция часто встречается на стопах, особенно пальцах ног. В этой ситуации, если поражения затрагивают кожу, заживление оказывается зачастую неэффективным, и кожа будет очень восприимчива к вторичной инфекции, язве и гангрене стоп. Индуцирующие факторы в первой стадии начала заболевания часто заметны большинству пациентов, и рана является наиболее важным фактором. Опять же, диабетические пациенты с диагнозом эпидермофития стоп, онихомикоз и с продолжительным применением антибиотиков более восприимчивы к грибковой инфекции стоп. У пожилых диабетических пациентов вследствие длительного течения заболевания, меньшей физической активности, менее эффективного периферического кровообращения кожная язва образуется с большой вероятностью. С другой стороны, гипергликемия снижает иммунную функцию у пожилых пациентов, и возможность инфицирования после образования язвы будет значительной, в то же время в серьезных случаях могут иметь место целлюлит, остеомиелит, общее заражение крови (септицемия) и т.д., в этих случаях вероятность ампутации значительно возрастет. Как правило, диабетические язвы должны быть подвергнуты лечению с использованием системной лекарственной терапии, включающей контроль сахара в крови, противоинфекционную терапию, улучшение микроциркуляции и местную терапию раневых поверхностей, например, с использованием цефалоспоринов, линкомицина, пенициллина, кларитромицина, ацикловира, амоксициллина и диклоксациллина натрия в капсулах, соединения сульфаметоксазола и тому подобного в качестве мер для борьбы с инфекцией; наружное применение мази мупироцина и т.д. Но как только возникнет такая диабетическая язва и не окажется никакой идеальной и эффективной терапии для лечения такой изъязвленной раневой поверхности, то еще часто к настоящему времени выбирается хирургическая ампутация. Поэтому в клинической практике крайне необходима неоперативная терапия диабетической язвы, также имеется большой спрос на новые медицинские способы или фармацевтические средства.

Подробное описание изобретения

Решение технической проблемы в соответствии с этим настоящим изобретением заключается в использовании вышеупомянутой общеизвестной фармацевтической композиции, применяемой для лечения термических повреждений, для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела (для краткости, диабетической язвы).

Следовательно, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции в изготовлении фармацевтических средств для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела или в изготовлении перевязочного материала. Указанная фармацевтическая композиция состоит из (А) 3-15% пищевого пчелиного воска и (В) 85-97% приготовленного на основе кунжутного масла экстракта Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, из расчета на общую массу фармацевтической композиции. В приготовленном на основе кунжутного масла экстракте количество сухого необработанного материала, каждого из Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, составляет 2-10 мас.% из расчета на общую массу кунжутного масла.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, предназначены для наружного применения. Применяемые в современных способах фармацевтические средства для наружного применения могут включать многие лекарственные формы, например раствор, настойку, порошок, лосьон, масло, эмульсию, мазь, пасту, пластырь и гель и т.д. В настоящем изобретении предпочтительную форму для фармацевтических композиций представляют собой масло, эмульсия, мазь, паста, пластырь или гель.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, дополнительно содержат носитель, являющийся фармацевтически приемлемым.

Применение настоящего изобретения относится только к применению фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, в изготовлении фармацевтических средств для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела, другими словами, фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, будут применяться наружно для лечения диабетической язвы. Настоящее изобретение не относится к применению фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, в изготовлении фармацевтических средств, используемых для лечения по сути диабета, другими словами, настоящее изобретение не относится к фармацевтическим композициям, описанным в настоящем изобретении, как фармацевтическим средствам, используемым для лечения по сути самого диабета.

Настоящее изобретение помимо этого относится к разновидности перевязочного материала для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела, при этом указанный в данном описании перевязочный материал содержит фармацевтические композиции, состоящие из следующих ингредиентов: (А) 3-15% пищевого пчелиного воска и (В) 85-97% приготовленного на основе кунжутного масла экстракта Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, из расчета на общую массу фармацевтической композиции. В приготовленном на основе кунжутного масла экстракте количество сухого необработанного материала, каждого из Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, составляет 2-10 мас.% из расчета на общую массу кунжутного масла.

Медицинская хлопчатобумажная марля и медицинский бинт являются предпочтительными формами для указанного в данном описании перевязочного материала.

Настоящее изобретение также относится к разновидности аптечки, которая включает фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, или указанный в данном описании перевязочный материал и инструкции по применению. В состав аптечки включены указанные фармацевтические композиции или указанный перевязочный материал, содержащий эти указанные фармацевтические композиции, при этом вместе с ними вкладывают по меньшей мере одну копию инструкций по применению, что делает применение аптечки по настоящему изобретению в клинической практике более удобным.

В настоящем изобретении диабетические язвы подвергали лечению фармацевтическими композициями, описанными в настоящем изобретении, и достигали удовлетворительной терапевтической эффективности. При лечении диабетической язвы большой площади и тяжести, которое в современной клинической практике признано, в частности, очень запутанной проблемой, эффективность была поразительная. Также наблюдается очень значительная терапевтический эффективность в лечении вторичных язв подвергшейся ампутации раневой поверхности после первой ампутации нижних конечностей у диабетических пациентов.

Способы клинического воплощения приведены ниже.

1. Способ с наложением повязки

Непосредственно на раневую поверхность диабетической язвы наносили слой мази из фармацевтических композиций по настоящему изобретению толщиной 1-3 мм. Раневую поверхность покрывали и перевязывали (не очень плотно), используя хлопчатобумажную марлю (или другой аналогичный вентилируемый материал), с заменой перевязочного материала дважды в сутки утром и вечером или один раз в сутки (при нахождении в менее благоприятных условиях). Замена перевязочного материала, указанного в данном описании, означает сначала очень осторожное удаление метаболитов из раневой поверхности диабетической язвы и оставшейся фармацевтической композиции с помощью ватных турунд, затем нанесение на раневую поверхность новой, но той же самой фармацевтической композиции и наконец перевязывание новым марлевым перевязочным материалом. Когда на изъязвленной раневой поверхности появляется некротическая мышечно-сухожильная ткань, необходимо удалить ее с помощью ножниц. На протяжении всего лечения запрещается использовать дезинфекционные вещества для дезинфекции изъязвленной раневой поверхности.

2. Способ открытого воздействия

Непосредственно на раневую поверхность диабетической язвы наносили слой мази из фармацевтической композиции по настоящему изобретению, обычно толщиной меньше 2 мм. После нанесения фармацевтической композиции изъязвленную раневую поверхность оставляли в открытом состоянии; после этого, судя по всему, фармацевтическая композиция, нанесенная на изъязвленную раневую поверхность, начинает нагреваться и расплавляться, некоторые метаболиты, образованные под действием лейкоцитов в раневой поверхности, также начинают высвобождаться из слоя лекарственного средства или смешиваться с фармацевтической композицией. В итоге вся фармацевтическая композиция на раневой поверхности будет превращена в смесь метаболитов, образованных под действием лейкоцитов в пределах 6-8 часов, в этот момент необходимо удалить эту смесь метаболитов, образованных под действием лейкоцитов, с помощью ватных турунд и затем вновь нанести на изъязвленную раневую поверхность новую порцию той же фармацевтической композиции. Замену на новую фармацевтическую композицию необходимо проводить во всех случаях, когда применяемая фармацевтическая композиция полностью превращается в смесь метаболитов, образованных под действием лейкоцитов. Необходимо повторять этот способ до момента заживления изъязвленной раневой поверхности. Когда на раневой поверхности язвы появляется некротическая мышечно-сухожильная ткань, необходимо удалить ее с помощью ножниц. На протяжении всего лечения запрещается использовать дезинфекционные вещества для дезинфекции изъязвленной раневой поверхности.

3. Способ с использованием марли с лекарственным средством

Марлю погружали в расплав фармацевтической композиции по настоящему изобретению после того, как последняя нагревалась и расплавлялась, аналогично способу изготовления марли, пропитанной вазелином. На изъязвленную раневую поверхность накладывали марлю с фармацевтической композицией и затем обрабатывали способом с наложением повязки или способом полуоткрытого воздействия. Марлю меняли один раз в сутки.

Диабет представляет собой заболевание, которое характеризуется хронической гипергликемией. Также часто отмечаются сопутствующие язвы в области нижних конечностей, замедленное заживление раневой поверхности и другие осложнения. В современных способах большинство диабетических язв часто могут приводить к ампутации, что является одной из основных причин нетрудоспособности и смерти у диабетических пациентов. Существует прямая или опосредованная взаимосвязь между гипергликемией, которая является наиболее существенной характеристикой диабета, и трудностью заживления изъязвленной раневой поверхности. Жесткий контроль сахара в крови может эффективно предотвращать возникновение и проявление трудности заживления раневых поверхностей, но у многих пациентов, даже если уровень сахара в крови регулируется в нормальном диапазоне, заживление диабетической язвы еще очень затруднено. С учетом этого обстоятельства очень важно проводить далее научные исследования по изучению механизма затрудненного заживления диабетической язвы и найти эффективный и новый способ улучшения заживления диабетической язвы. В прошлом диабетические язвы часто обрабатывали хирургическим способом замены перевязочного материала, эффективность которого не всегда идеальна.

Настоящим изобретением показано, что при эффективном регулировании сахара в крови фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут существенно стимулировать заживление диабетических язв.

Линолевая кислота в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляет собой вид незаменимой жирной кислоты и необходимый компонент плазматической мембраны. Она также является незаменимым веществом для клеточной репарации после повреждения ткани, она может увеличивать поступление питательных веществ к локально воспалительной раневой поверхности и обеспечивать незаменимую питательную среду для репарации клеток раневой поверхности. Диабет представляет собой вид нейротрофического и метаболического заболевания. Диабетические язвы всегда случаются на пальцах ног, лодыжках и пятках, указывая, что патогенез тесно связан с периферической ангиопатией и периферической нейротрофией.

Основной мерой для местного лечения диабетической язвы является своевременное удаление некротической ткани, поскольку поверхность хронической язвы легко становится сухой, и поэтому очистить ее не легко. Удаление некротической ткани путем операции приведет к повреждению части нормальной ткани, особенно если данная ткань подвержена серьезной ишемии вследствие применения анестетиков, содержащих эпинефрин. Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительна мазевая форма с применением каркасной конфигурации. Она характеризуется маслянистостью и влажностью, может оставаться в раневой поверхности в течение длительного времени, сохранять раневую поверхность увлажненной и способствовать ферментативному расщеплению и прогорканию некротической ткани, и наконец секрет из раневой поверхности выводится путем "самодренирования", что очень благоприятно для удаления некротической ткани. Одновременно с этим также создается физиологическое окружение для дифференцировки стволовых клеток in situ, что приводит к активации покоящихся стволовых клеток и регенерации ткани, следовательно предотвращается образование рубца и спайкообразование. Разжижение и удаление некротической ткани продолжается немного дольше, чем в случае обычных язв. Кратковременное действие способа с наложением повязки также может быть предпринято до того, как раневая поверхность начинает заживляться. Каждый раз можно использовать относительно большую дозировку при толщине слоя более 1,5 мм. Когда некротическая ткань начинает разжижаться и выводиться, необходимо перейти к способу открытого воздействия с увлажнением, при этом уменьшить дозировку в каждый момент времени и увеличить продолжительность введения. Признаком изменения диабетической язвы при лечении с использованием способа открытого воздействия с увлажнением является то, что разжижение и удаление некротической ткани сопутствует образованию проницаемой мембраны из липопротеинов. Как только проницаемая мембрана образуется, начинается заживление язвы. Особое внимание следует уделить защите целостности этой проницаемой мембраны из липопротеинов, чтобы гарантировать, что весь процесс заживления язвы всегда будет проведен под этой проницаемой мембраной из липопротеинов. После того, как образуется основная ткань кожи, проницаемая мембрана из липопротеинов изчезнет сама по себе. Многие случаи в настоящем изобретении, при которых диабетические язвы глубоко проникают в жировой слой, характеризуются более продолжительным течением заболевания, но еще могут быть излечены. Одним из механизмов, согласно которому диабетическая язва может быть излечена, является регенерация базальных клеток в изъязвленной раневой поверхности, а другой представляет собой концентрический рост новой кожи вокруг язвы.

Поверхностно-активное вещество в фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержит гидрофильные группы и липофильные неполярные группы; фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет более высокую поверхностную активность и оказывает солюбилизирующий эффект (Rongxiang Xu. Regenerative medicine: research, creation and prospect. Chinese Journal of Burns, Wounds and Ulcers, 2002, 14(2): 122-130). В результате такого двухстадийного превращения фармацевтической композиции по настоящему изобретению изъязвленная раневая поверхность эффективно изолируется, посредством чего осуществляется борьба с инфекцией, т.е. снижается бактериальная инфекция, бактерии теряют связь с живой тканью, следовательно, эффективно уменьшается количество бактерий и ингибируется бактериальный рост с окончательным эффектом блокировки, ингибирования и удаления этих бактерий. Эффективная изоляция язвы путем использования мази также помогает поддерживать ферментативную активность, уменьшает и блокирует окисление ненасыщенных жирных кислот и витамина С и эффективно предотвращает образование перекисей, защищает клеточную мембрану и жиры от окислительного повреждения и играет роль в поддержании нормального метаболизма ткани.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению эффективно изолирует изъязвленную раневую поверхность и позволяет избежать раздражающего действия внешних факторов на открытые участки нервных окончаний, вызывая аналгетический эффект. Помимо того, что слой фармацевтического средства блокирует раздражающее воздействие внешних объектов на раневую поверхность, имеются другие механизмы, которые вовлечены в указанный аналгетический эффект: (1) бета-ситостерин и другие ингредиенты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут эффективно ослаблять воспалительные реакции; (2) само фармацевтическое средство не вызывает раздражения; (3) фармацевтическое средство улучшает местную микроциркуляцию, усиливает местный кровоток, стимулирует местный метаболизм, ослабляет стимулирующий эффект тканевой ишемии, аноксии, отечности на нервных окончаниях; (4) при этом также создается физиологическое окружение для дифференцировки стволовых клеток in situ, что приводит к активации покоящихся стволовых клеток и регенерации ткани, и все это благоприятствует заживлению язвы.

Полезность применения в клинике фармацевтических композиций по настоящему изобретению лежит, как приведено ниже, в следующем:

1) улучшении снабжения кислородом диабетической изъязвленной раневой поверхности, особенно поверхности большой площади, изъязвленной раневой поверхности и ткани при тяжелой форме диабета, что избавляет раневую поверхность от аноксии и от отсутствия способности к оксигенации и жизнеспособности;

2) относительно быстром росте жизнеспособной грануляционной ткани;

3) постепенной регенерации вновь заживленной ткани раневой поверхности кожи из состояния грануляционной ткани.

В заключении, настоящее изобретение заполняет пробелы в области лечения диабетических язв фармацевтическими средствами в современной клинической медицине.

Краткое описание Фотографий

Фиг.1. Фотография диабетической язвы на левой внешней лодыжке диабетического пациента, описанного в Примере 7.

Фиг.2. Фотография медицинской марли с нанесенной на нее пастой и мазью, наложенной на язву диабетического пациента, описанного в Примере 7.

Фиг.3. Фотография прогресса лечения язвы на левой внешней лодыжке диабетического пациента, описанного в Примере 7.

Фиг.4. Фотография прогресса лечения язвы на левой внешней лодыжке диабетического пациента, описанного в Примере 7.

Фиг.5. Фотография прогресса лечения язвы на левой внешней лодыжке диабетического пациента, описанного в Примере 7.

Фиг.6. Фотография язвы на левой внутренней лодыжке диабетического пациента, описанного в Примере 8.

Фиг.7. Фотография медицинской марли с нанесенной на нее пастой и мазью, наложенной на язву диабетического пациента, описанного в Примере 8.

Фиг.8. Фотография нанесенных пасты и мази на язву диабетического пациента, описанного в Примере 8.

Фиг.9. Фотография диабетической язвы до лечения диабетического пациента, описанного в Примере 9.

Фиг.10. Фотография диабетической язвы в середине лечения диабетического пациента, описанного в Примере 9.

Фиг.11. Фотография диабетической язвы после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 9.

Фиг.12. Фотография диабетической язвы до лечения диабетического пациента, описанного в Примере 10.

Фиг.13. Фотография диабетической язвы после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 10.

Фиг.14. Фотография диабетической язвы после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 10.

Фиг.15. Фотография диабетической язвы после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 10.

Фиг.16. Фотография лечения с использованием пластыря для диабетического пациента, описанного в Примере 11 Воплощений.

Фиг.17. Фотография на 31-е сутки после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 11.

Фиг.18. Фотография на 60-е сутки после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 11.

Фиг.19. Фотография на 90-е сутки после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 11.

Фиг.20. Фотография на 110-е сутки после лечения диабетического пациента, описанного в Примере 11.

Воплощения

Далее с помощью приложенных фотографий настоящее изобретение дополнительно будет разъяснено посредством следующих неограничивающих примеров. Все специалисты в данной области техники знают и сходятся во мнении, что к настоящему изобретению, без отклонения от сущности настоящего изобретения, могут быть сделаны многочисленные модификации, однако даже в таком случае все указанные модификации также будут попадать в категорию настоящего изобретения.

Помимо всего, весь неочищенный материал, включая Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковую коробочку, кунжутное масло можно легко найти в продаже.

Пример 1

В соответствии со способом, раскрытым в Примере 1 в патенте Китая ZL931002761, и в соответствии с подробно описанным и раскрытым тем же самым неочищенным материалом готовят на основе кунжутного масла экстракт Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки. Смешивая вышеупомянутый приготовленный на основе кунжутного масла экстракт и пчелиный воск, готовят Фармацевтическую композицию 1, описанную в настоящем изобретении.

Пример 2

В соответствии с тем же способом, который описан в патенте Китая ZL931002761, готовят фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, за исключением того, что используют образцы Huanglian, Huangqin и Huangbai по 10 кг каждого, дождевого червя и маковой коробочки по 2 кг каждого, 100 кг кунжутного масла и 10 кг пчелиного воска. Смешивая пчелиный воск и приготовленный на основе кунжутного масла экстракт Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, готовят Фармацевтическую композицию 2.

Пример 3

В соответствии с тем же способом, который описан в Примере 1 настоящего изобретения, готовят фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, за исключением того, что используют образцы Huanglian, Huangqin и Huangbai по 8 кг каждого, дождевого червя и маковой коробочки по 3 кг каждого, 100 кг кунжутного масла и 8 кг пчелиного воска. Смешивая пчелиный воск и приготовленный на основе кунжутного масла экстракт Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, готовят Фармацевтическую композицию 3.

Пример 4

В соответствии с тем же способом, который описан в патенте Китая ZL931002761, готовят фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, за исключением того, что используют образцы Huanglian, Huangqin и Huangbai по 3 кг каждого (образцы, изготовленные в данной области), дождевого червя и маковой коробочки по 4 кг каждого, 100 кг кунжутного масла и 15 кг пчелиного воска. Смешивая пчелиный воск и приготовленный на основе кунжутного масла экстракт Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, готовят Фармацевтическую композицию 4.

Пример 5

В соответствии с тем же способом, который описан в Примере 3 настоящего изобретения, готовят фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, за исключением того, что используют образцы Huanglian, Huangqin и Huangbai по 10 кг каждого, дождевого червя и маковой коробочки по 10 кг каждого, 100 кг кунжутного масла и 3 кг пчелиного воска. Смешивая пчелиный воск и приготовленный на основе кунжутного масла экстракт Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, готовят Фармацевтическую композицию 5.

Пример 6

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, приготовленные в Примере 1-5, нагревают и расплавляют. В соответствии со способом, известным специалистам в данной области, медицинскую марлю погружают непосредственно в расплавы каждой из пяти фармацевтических композиций, соответственно, до тех пор, пока она полностью не пропитается, таким образом готовят перевязочный материал, содержащий фармацевтические композиции по настоящему изобретению. Перевязочный материал упаковывали, получая пригодные для продажи медицинские продукты.

Пример 7

Лечение язвы мягкой ткани лодыжки у диабетического пациента

Диабетический пациент, мужчина в возрасте 59 лет, в течение 2 лет страдающий язвами площадью приблизительно 4×4 см на левой внешней лодыжке (см. Фиг.1), с документально подтвержденным диагнозом диабетической язвы. После госпитализации применяли выжидательную терапию по снижению сахара в крови и использовали медицинскую марлю, описанную в Пример 6, приготовленную с использованием фармацевтической композиции, изготовленной в соответствии со способом, описанным в Примере 1. На изъязвленную раневую поверхность наносили пасту и покрывали перевязочным материалом (см. Фиг.2 и Фиг.3), который меняли один раз в сутки. Пациент был вылечен и выписан после лечения в течение одного месяца (см. Фиг.4 и Фиг.5).

Пример 8

Лечение язвы мягкой ткани лодыжки у диабетического пациента

Диабетический пациент, мужчина в возрасте 58 лет, в течение 2 лет страдающий язвами площадью приблизительно 3,5×4 см на левой внутренней лодыжке (см. Фиг.6), с документально подтвержденным диагнозом диабетической язвы. После госпитализации применяли выжидательную терапию по снижению сахара в крови и использовали медицинскую марлю, описанную в Пример 6, приготовленную с использованием фармацевтической композиции, изготовленной в соответствии со способом, описанным в Примере 2. На изъязвленную раневую поверхность наносили пасту и покрывали перевязочным материалом (см. Фиг.7), который меняли один раз в сутки. Пациент был вылечен и выписан после лечения в течение одного месяца (см. Фиг.8).

Пример 9

Лечение диабетической язвы стопы

Диабетический пациент, женщина в возрасте 42 лет, пришла на прием к врачу после изъязвления стопы левой ноги, продолжавшегося в течение 22 дней, которое стало усугубляться. Врачами была рекомендована ампутация, которая была ею отвергнута. При госпитализации уровень сахара в крови натощак рано утром составлял 22,67 ммоль/л, и пациентке в клинике был подтвержден диагноз диабет. На внутреннем и нижнем участке левой стопы появилась тяжелая диабетическая язва со значительным опуханием левой стопы, интенсивным изъязвлением, распространяющимся от наружной части тыльной поверхности стопы до средней и задней части подошвы, при этом сформировались и соединились свищевые ходы, обнажились фаланги пальцев ног, началось омертвение фасций и мышц, изъязвление и выделение зловонного запаха (см. Фиг.9). После проведения противоинфекционной терапии и нутриционной поддерживающей терапии пациентке на язву наносили фармацевтическую композицию, описанную в Примере 3, в виде слоя мази толщиной приблизительно 2 мм, после чего изъязвленную раневую поверхность, которую покрывали фармацевтической композицией, держали полностью открытой. Фармацевтическое средство меняли один раз в сутки (см. Фиг.10). После лечения в течение 45 суток язва в основном была излечена, и пациентка выписана из больницы (см. Фиг.11).

Пример 10

Лечение диабетической язвы стопы

Мужчина, страдающий от диабета на протяжении многих лет, не осуществлял очень хорошего контроля уровня сахара в крови в повседневной жизни, у него на левой лодыжке была клинически диагностирована диабетическая язва, внутренняя часть дистального конца левой стопы была явно красной и опухшей, имелись открытые раны на большом пальце стопы и межфаланговом суставе, суставная капсула была повреждена, можно было видеть суставную поверхность костей, имелась некротическая ткань, прикрепленная к внутренней части дистального конца кости, мышечные сухожилия распухли и изменили естественные свойства. Имели место раневая поверхность 8×6 см на подошве, зловонный запах и выделения (см. Фиг.12). Пациенту на язву наносили фармацевтическую композицию, описанную в Примере 4, в виде слоя мази толщиной приблизительно 1,5 мм, после чего изъязвленную раневую поверхность, которую покрывали фармацевтической композицией, держали полностью открытой. Фармацевтическое средство меняли один раз в сутки. После лечения в течение 35 суток указанная язва была излечена, и пациент выписан из больницы (см. Фиг.13, Фиг.14, Фиг.15).

Пример 11

Лечение диабетической язвы стопы

Сюй, мужчина в возрасте 59 лет, страдал от диабета в течение 20 лет. Он пришел на прием к врачу в китайскую областную больницу по причине наличия у него гангрены диабетической стопы. Врач порекомендовал ему ампутацию, на которую он не согласился, и тогда его перевели в Первую клиническую больницу, являющуюся филиалом Медицинского университета в г.Харбине. При госпитализации был поставлен диагноз: (1) диабет I типа; (2) диабетическая гангрена правой стопы вследствие артериальной облитерации на правой ноге в течение полугода. После назначения лечения изъязвленной раневой поверхности пациента лечили мазевой формой фармацевтической композиции, описанной в Примере 2, и формой пластыря (содержащей фармацевтическую композицию, описанную в Примере 3), описанной в Примере 6 (см. Фиг.16). Фармацевтическое средство меняли один раз в сутки и язву обрабатывали мазью и пластырем, альтернативно, после экспонирования. Заживление изъязвленной раневой поверхности происходило постепенно [см. Фиг.17 (31-е сутки), Фиг.18 (60-е сутки)], на 90-е сутки изъязвленная раневая поверхность по существу зажила (см. Фиг.19). После лечения в течение 110 суток заживление изъязвленной раневой поверхности было хорошим (см. Фиг.20).

Пример 12

Наблюдение терапевтической эффективности на диабетических язвах нижних конечностей в 60 случаях

Из 60 случаев диабетической язвы на ноге 36 случаев относились к мужчинам и 24 к женщинам. Все пациенты в возрасте от 60 до 80 лет имели симптомы полипоза, диуреза, полифагии, гиподинамии и так далее. Повторные тесты показали, что уровень сахара в крови натощак превышал 7,8 ммоль/л, что соответствовало диагнозу диабета II типа. Среди всех случаев, в которых язвы нижних конечностей продолжались от 1 месяца до 26 месяцев, 15 представляли собой острую язву, 45 представляли собой хроническую язву. Среди всех последних, которые получали лечение в других больницах, были 36 случаев язвы пальцев ноги, 9 случаев каждого из них составляли язвы пятки и язвы плюсны и 6 случаев претибиальной язвы. Все язвы стопы были хроническими и характеризовались глубоким проникновением в жировой слой, а изъязвленные раневые поверхности не имели грануляционной ткани, были сухими и содержали незначительное количество экссудата. Минимальная площадь составляла 2,0 см×1,0 см, а максимальная площадь составляла 2,2 см×5,5 см. Язвы стопы были окружены толстой и твердой мозолеобразной тканью. В 5 из 6 случаев претибиальной язвы причиной были внешние раны, все площадью менее 2,0 см×3,5 см, с явным покраснением, опуханием, зудом и болью в коже вокруг ран. Все случаи были поделены на две группы методом случайного отбора: 30 случаев для исследуемой группы и 30 случаев для контрольной группы. Никакой существенной разницы (Р>0,05) в статистике между двумя группами по возрасту, полу, фазе заболевания и размеру изъязвления не было. Что касается лечения первичных заболеваний, то помимо усиливающей диетотерапии для всех случаев применяли способы снижения уровня сахара в крови, используя соответствующие лекарственные средства. Чтобы избежать возникновения гипогликемии и лактацидемии у пожилых пациентов, давали акарбозу. Регулярно тестировали концентрацию сахара в крови и в соответствии с этим корректировали планы лечения. Наиболее идеальный лечебный эффект в отношении первичных заболеваний заключается в том, что концентрация сахара в крови снижается до уровня менее 8,3 ммоль/л.

В исследуемой группе (тестируемой группе) изъязвленную раневую поверхность и кожу вокруг нее децинфицировали 1%-ым повидон-йодом, промывали стерильным физиологическим раствором и проводили очищение от некротической ткани с помощью стерильных пинцетов и ножниц, затем промывали стерильным физиологическим раствором или 3%-ым раствором перекиси водорода. На все язвы в исследуемой группе наружно и местно наносили равномерно повидон-йод, оставляя лекарство проникать в ткань в течение 1-2 минут. Затем фармацевтической композицией по настоящему изобретению, описанной в Примере 1, смазывали язвы с помощью ватных турунд, наносили тонким равномерным слоем, поддерживая толщину слоя от 1,5 мм до 2,0 мм. На мазь помещали стерильную марлю, накладывали повязку. Удерживая больные ноги в приподнятом положении, один раз в сутки меняли фармацевтическое средство. Когда некротическая ткань начинала разжижаться, данную стратегию лечения меняли на способ открытого воздействия с увлажнением. При использовании толщины слоя 1,0 мм фармацевтическое средство меняли два раза в сутки. Разжиженную некротическую ткань со временем удаляли, каждый раз, когда проводили замену фармацевтического средства.

В контрольной группе стерильную марлю пропитывали гентамицином в количестве 160000 ед. и затем накладывали на язвы, которые перевязывали перевязочным материалом один раз в сутки. При замене разжиженную смесь или некротическую ткань следовало удалять из язв в обеих группах до тех пор, пока грануляционная ткань не становилась серой и пока не достигали полной эпителизации.

Для определения степени заживления изъязвленной раневой поверхности, для расчета площади изъязвленной раневой поверхности с использованием метода построения графиков и прозрачной разлинованной бумаги см. подробные ссылки на пакеты программ Adobe Photoshop 7,0 и Osiris. Площадь до лечения была выбрана в качестве начальной площади, а площадь в конце исследования - в качестве площади в определенный момент временной фазы (по англ. time phase point area). Формула для расчета площади: излеченная площадь=(начальная площадь) - (площадь в определенный момент временной фазы); степень заживления изъязвленной раневой поверхности=(излеченная площадь / пораженная площадь) × 100%. Заживление + очевидная эффективность + эффективность = общая эффективность. Заживление: полная эпителизация, отсутствие экссудата; очевидная эффективность: степень заживления составляет более 80%, отсутствие секрета, грануляционная ткань заметно растет, свежая и с предрасположенностью к кровотечению; эффективность: изъязвленные раневые поверхности сокращаются, но не превышают 80%, количество экссудата уменьшается, грануляционная ткань разрастается, бледная или несвежая; неэффективность: изъязвленные раневые поверхности без изменения или даже увеличенные, несвежие.

В процессе статистической обработки все данные выражали в виде $$\left(\overline{x}\pm S\right)$$ . Статистический анализ, включающий f-тест, Х²-тест и корреляционный анализ для статистических данных, выполняли, используя программное обеспечение SPSS11.0. Р<0,05 характеризует статистическую значимость.

Среди вышеупомянутых случаев 6 случаев претибиальных язв заживали в течение 4 недель и ход заживления был аналогичен таковому для глубоких ожогов второй степени. Кожа, зажившая в этом месте, ровная. Самая маленькая продолжительность заживления хронических язв на пальцах ног и пятках составляла 35 суток, а самая длинная - 2 месяца. Согласно клиническому наблюдению полный ход заживления этого типа язвы можно разделить на три стадии: разжижение и удаление некротической ткани; образование проницаемой липопротеиновой оболочки; и регенеративное заживление. Отрезок времени, необходимый для разжижения и удаления некротической ткани, связан с типами первичных заболеваний и усилением некроза изъязвленной раневой поверхности, тем не менее вся некротическая ткань может начать разжижаться после лечения в течение 3-4 суток, и разжижение и удаление может закончиться в пределах 2-4 недель. Вторая и первая стадии взаимосвязаны, т.е. проницаемая липопротеиновая оболочка развивается постепенно в процессе разжижения и удаления некротической ткани, и разжижение и удаление некротической ткани заканчивается, когда проницаемая липопротеиновая оболочка сформируется полностью. Как только проницаемая липопротеиновая оболочка сформируется, регенеративное заживление начнет ускоряться, что будет заметно невооруженным взглядом, с ростом и развитием пластыреподобных отростков кожи или островков кожи. При лечении мозолеобразная ткань, окружающая раневую поверхность, постепенно будет отшелушиваться, будет появляться и концентрически расти вновь растущая кожа, и наконец сами изъязвленные раневые поверхности станут заживленными.

Таблица.
Сравнение терапевтической эффективности среди двух групп
Группа	Кол-во случаев	Заживление	Очевидная эффективность	Эффективность	Неэффективность	Общая эффективность	Среднее время заживления (сут)
Контрол. группа	30	9	12	6	3	27	47,30±20,40
Тестир. группа	30	27	2	1	0	30	25,00±10,50

Примечание: Х²-тест для данных таблицы строка × колонка применяли для сравнения степени, величины X² для степени эффективности и степени заживления составляют 22,71 и 20,07, соответственно, при этом все составляют более чем $$X_{\mathrm{0,05}}^2=\mathrm{12,84}$$ , следовательно Р<0,05; Х²-тест также применяли для сравнения средних времен заживления t=5,32, Р<0,01.

Пример 13

Разновидность медицинской аптечки готовили, используя фармацевтическую композицию, изготовленную в Примере 1, или перевязочный материал, изготовленный в Примере 6, способом, известным в данной области техники. Напоследок печатные инструкции по применению объединяли с соответственно упакованными фармацевтическими композициями (например, мазью) или указанным перевязочным материалом (например, пластырем), и после упаковки аптечка становилась пригодной для продажи.

1. Применение фармацевтической композиции в изготовлении фармацевтического средства для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела или в изготовлении перевязочного материала, где фармацевтическая композиция состоит из (A) 3-15 мас.% пищевого пчелиного воска и (В) 85-97 мас.% приготовленного на основе кунжутного масла экстракта Huangqin (хуан-циня), Huanglian (хуан-ляня), Huangbai (хуан-бая), дождевого червя и маковой коробочки, из расчета на общую массу фармацевтической композиции, при этом в приготовленном на основе кунжутного масла экстракте количество каждого из Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки составляет 2-10 мас.% из расчета на общую массу кунжутного масла, где
указанный Huangqin представляет собой корневища шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi),
указанный Huanglian представляет собой корневища коптиса китайского (Coptis chinensis Franch), коптиса дельтовидного (C.deltoidea C.Y. Cheng et Hsiao) или Coptis. teeta Wall,
указанный Huangbai представляет собой кору бархатного дерева китайского (Phellodendron chinense Schneid) или бархатного дерева амурского (P.amurense Rupr.).

2. Применение по п.1, при котором указанная фармацевтическая композиция представляет собой агент для наружного применения.

3. Применение по п.2, при котором указанный агент для наружного применения содержит агент в форме масла, эмульсии, пасты, пластыря или геля.

4. Применение по п.1 или 2, при котором указанная фармацевтическая композиция еще дополнительно содержит фармацевтически приемлемые носители.

5. Применение по п.1, при котором указанный перевязочный материал содержит медицинскую хлопчатобумажную марлю или медицинский бинт.

6. Перевязочный материал для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела, где указанный перевязочный материал содержит фармацевтическую композицию, состоящую из: (A) 3-15% пищевого пчелиного воска и (B) 85-97% приготовленного на основе кунжутного масла экстракта Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки, из расчета на общую массу фармацевтической композиции, при этом в приготовленном на основе кунжутного масла экстракте количество каждого из Huangqin, Huanglian, Huangbai, дождевого червя и маковой коробочки составляет 2-10 мас.% из расчета на общую массу кунжутного масла, где
указанный Huangqin представляет собой корневища шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi),
указанный Huanglian представляет собой корневища коптиса китайского (Coptis chinensis Franch), коптиса дельтовидного (C.deltoidea C.Y. Cheng et Hsiao) или Coptis. teeta Wall,
указанный Huangbai представляет собой кору бархатного дерева китайского (Phellodendron chinense Schneid) или бархатного дерева амурского (P.amurense Rupr.).

7. Перевязочный материал по п.6, который содержит медицинскую хлопчатобумажную марлю или медицинский бинт.

8. Перевязочный материал по п.6 или 7, в котором указанная фармацевтическая композиция содержит агент в форме масла, эмульсии, пасты, пластыря или геля.

9. Перевязочный материал по п.6 или 7, в котором указанная фармацевтическая композиция еще дополнительно содержит фармацевтически приемлемые носители.

10. Аптечка для лечения диабетической язвы в области конечности или на поверхности тела, включающая фармацевтическую композицию по п.1 или перевязочный материал по п.6 и инструкцию по применению.