Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана



Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана
Способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана

 


Владельцы патента RU 2524212:

БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, заключающемуся в обработке диамина формулы 2 в апротонном растворителе оксадиазолоном формулы 3, который в присутствии связывающего воду средства в смеси с третичным амином, при температуре от 10 до 100°C и давлении от 1 до 6 бар, превращают в соединение формулы 4, которое затем без выделения превращают путем гидрирования и добавления паратолуолсульфокислоты и аммиака в амидин формулы 1. Способ позволяет проводить синтез без выделения промежуточного продукта и замены растворителя, исключить применение горячей фильтрации и повысить выход продукта. 2 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1

,

представляющего собой ценный промежуточный продукт при синтезе фармацевтического активного вещества - этексилата дабигатрана.

Уровень техники

Этексилат дабигатрана известен из уровня техники и впервые был описан в WO 98/37075. Способы получения этексилата дабигатрана известны, кроме того, из WO 2006/000353, а также из публикации Hauel и др. (Journ. Med. Chem, 45, 2002, с.1757).

Как указано в WO 98/37075, а также в WO 2006/000353, при синтезе этексилата дабигатрана главная роль в качестве промежуточного продукта отводится соединению формулы 1, а именно: паратолуолсульфонату N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-амидинофенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.

Наряду с указанными публикациями WO 98/37075 и WO 2006/000353 некоторые аспекты касательно возможных способов получения этексилата дабигатрана представлены также в WO 2007/071742 А1 и WO 2007/071743 А1.

В WO 98/37075 предлагается получать замещенные (4-бензимидазол-2-илметиламино)бензамидины взаимодействием соответствующих замещенных (4-бензоимидазол-2-илметиламино)бензонитрилов с аммиаком. Однако этот способ с технологической точки зрения связан с исключительно высокими затратами и приводит к значительному загрязнению окружающей среды кислотами, которые требуется утилизировать.

Согласно WO 2006/000353 A1, WO 2007/071742 А1 и WO 2007/071743 А1 соединение формулы 1 получают путем синтеза продукта конденсации формулы 4 в соответствии с приведенной ниже схемой 1.

Схема 1

Согласно известным из уровня техники способам соединение формулы 4 сначала выделяют, а затем гидрируют.

При проведении реакции конденсации в соответствии со схемой 1 часто образуется побочный продукт формулы 5

,

который перед выделением продукта конденсации формулы 4 приходится удалять путем сложной и связанной с высокими затратами фильтрации в горячем состоянии.

Кроме того, последующая реакция по получению соединения формулы 1. требует замены растворителей и помимо этого требует связанных со значительными затратами времени и средств выделения и сушки промежуточного продукта формулы 4. По этим причинам возможно значительное снижение выхода конечного продукта.

В основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения соединения формулы 1, который позволял бы эффективнее синтезировать такое соединение в промышленном масштабе и позволял бы избежать рассмотренных выше недостатков.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1

в промышленном масштабе, отличающемуся тем, что диамин формулы 2

взаимодействием с оксадиазолоном формулы 3

превращают в соединение формулы 4

,

которое без выделения превращают путем гидрирования и добавления паратолуолсульфокислоты и аммиака в амидин формулы 1.

Исходные соединения формул 2 и 3 можно получать способом, описанным в WO 2006/000353.

При проведении предлагаемой в изобретении реакции соединения формул 2 и 3 растворяют в инертном органическом растворителе и конденсируют в присутствии связывающего воду средства. В качестве инертного органического растворителя предпочтительно использовать апротонный растворитель. Его можно, например, выбирать из группы, включающей алифатические и ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, простые эфиры, амиды и их смеси. В качестве апротонных неполярных растворителей предпочтительно использовать разветвленные или неразветвленные алифатические С58алканы, С410циклоалканы, алифатические С16галогеналканы, ароматические С610алканы либо их смеси. Особенно предпочтительно использовать алканы, такие как пентан, гексан или гептан, циклоалканы, такие как циклогексан или метилциклогексан, галогеналканы, такие как дихлорметан, ароматические алканы, такие как бензол, толуол или ксилол, либо их смеси. Для применения в качестве апротонных растворителей пригодны далее полярные простые эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутилметиловый эфир или диметоксиэтиловый эфир, амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие, например, как N-метилпирролидон.

В качестве связывающих воду средств можно использовать гигроскопические соли, неорганические или органические кислоты, соответственно их хлорангидриды, ангидриды неорганических или органических кислот, ангидриды алканфосфоновых кислот, молекулярные сита или производные мочевины. Предпочтительны при этом 1,1'-карбонилдиимидазол и алканфосфоновые ангидриды, а наиболее предпочтительны алканфосфоновые ангидриды. Среди последних особое значение согласно изобретению придается пропанфосфоновому ангидриду (ПФА, 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-[1,3,5,2,4,6]триоксатрифосфинана). Согласно изобретению при использовании алканфосфоновых ангидридов предпочтительно добавлять органическое основание, особенно предпочтительно третичный амин, наиболее предпочтительно диизопропилэтиламин.

На моль применяемого соединения формулы 2 указанный выше инертный органический растворитель предпочтительно использовать в количестве от 0,5 до 2,5 л, особенно предпочтительно от 1,0 до 2,0 л, наиболее предпочтительно от 1,3 до 1,5 л. На моль применяемого соединения формулы 2 соединение формулы 3 предпочтительно далее использовать в стехиометрических количествах. Особенно предпочтительно использовать соединение формулы 3 в небольшом избытке. На моль применяемого соединения формулы 2 соединение формулы 3 используют в количестве от 1,0 до 2,0 молей, особенно предпочтительно от 1,0 до 1,5 моля, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,3 моля.

Соединения формул 2 и 3 растворяют в указанном выше инертном органическом растворителе при температуре в интервале от 10 до 50°С, предпочтительно от 20 до 40°С, особенно предпочтительно от 25 до 35°С.Затем при постоянной температуре согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения добавляют третичный амин. На моль применяемого соединения формулы 2 третичный амин предпочтительно использовать в по меньшей мере стехиометрических количествах. Особенно предпочтительно, однако, использовать третичный амин в значительном избытке. В соответствии с этим на моль применяемого соединения формулы 2 третичный амин используют в количестве от 1,5 до 5,0 молей, особенно предпочтительно от 2,0 до 4,0 молей, наиболее предпочтительно от 2,3 до 2,7 моля.

По завершении добавления третичного амина затем при температуре предпочтительно в интервале от 10 до 40°С, особенно предпочтительно от 20 до 30°С, дозируют алканфосфоновый ангидрид, предпочтительно указанный выше ПФА. На моль применяемого соединения 2 алканфосфоновый ангидрид предпочтительно использовать в по меньшей мере стехиометрических количествах. Особенно предпочтительно использовать алканфосфоновый ангидрид в небольшом избытке. На моль применяемого соединения формулы 2 алканфосфоновый ангидрид предпочтительно использовать в количестве от 1,0 до 2,0 молей, особенно предпочтительно от 1,0 до 1,7 моля, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,4 моля. Предпочтительно используемый согласно изобретению ПФА целесообразно добавлять в разбавленном виде. В одном из предпочтительных вариантов ПФА для добавления растворяют в используемом инертном органическом растворителе. Особенно предпочтительно при этом добавлять ПФА в виде 30-60%-ного (мас.%), наиболее предпочтительно в виде 50%-ного, раствора в тетрагидрофуране или этилацетате.

По завершении добавления ПФА смесь перемешивают при постоянной температуре в течение примерно 0,25-4 ч. После этого добавляют слабую органическую кислоту в количестве, которое в пересчете на применяемое количество соединения формулы 2 предпочтительно составляет по меньшей мере 0,5 эквивалента. Под такой слабой органической кислотой в предпочтительном варианте подразумевается лимонная или уксусная кислота. Такую кислоту, однако, можно также использовать в избытке. В соответствии с этим на моль применяемого соединения формулы 2 указанную кислоту применяют в количестве от 0,5 до 4,0 эквивалента, более предпочтительно от 1,0 до 3 эквивалентов, особенно предпочтительно от 1,0 до 2,0 эквивалентов. При необходимости реакционную смесь можно разбавлять одним из вышеуказанных инертных органических растворителей, предпочтительно тем же самым растворителем. Для разбавления смеси растворитель предпочтительно добавлять в количестве, достигающем 50%, особенно предпочтительно в количестве от 10 до 30%, от уже ранее использовавшегося его количества.

После добавления кислоты и необязательного разбавления реакционной смеси затем при повышенной температуре и при необходимости при повышенном давлении проводят реакцию конденсации с получением соединения формулы 4. Температуру при этом согласно изобретению предпочтительно поддерживать выше 50°С, более предпочтительно в интервале от 60 до 100°С, особенно предпочтительно от 65 до 85°С. При использовании растворителя, который уже кипит в указанном интервале температур, давление повышают до уровня, при котором несмотря на более низкую температуру кипения растворителя реакцию можно проводить при указанной температуре. Давление, при котором проводят реакцию, предпочтительно устанавливать на уровне 1-3 бар.

Протекание реакции контролируют обычными методами, например, с помощью тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). По завершении реакции реакционную смесь медленно охлаждают, предпочтительно до температуры в интервале от 10 до 50°С, особенно предпочтительно до температуры примерно 20-30°С.

Далее к реакционной смеси без ее последующей переработки добавляют соответствующий катализатор гидрирования. Для применения в качестве катализаторов гидрирования обычно пригодны переходные металлы, такие, например, как никель, платина или палладий либо их соли или оксиды. Предпочтительны же никель Ренея, оксид платины и палладий на инертном носителе, прежде всего палладий на активированном угле (Pd/C). В одном из предпочтительных вариантов используют увлажненный водой 10%-ный Pd/C. На моль применяемого соединения формулы 2 такой катализатор предпочтительно использовать в количестве от 2 до 35 г, более предпочтительно примерно от 4 до 25 г, особенно предпочтительно примерно от 8 до 18 г. После добавления катализатора гидрирования добавляют воду. Добавляемое количество воды определяется преимущественно общим количеством используемого инертного органического растворителя. Воду предпочтительно добавлять в количестве, которое составляет от 50 до 100% (об./об.), особенно предпочтительно от 70 до 90% (об./об.), от всего используемого количества растворителя.

После добавления воды реакционную смесь нагревают до температуры в пределах от 30 до 70°С, особенно предпочтительно до температуры порядка 40-60°С, и при перемешивании гидрируют при давлении водорода 2-6 бар, предпочтительно 3-5 бар.

По завершении реакции катализатор отфильтровывают, фильтрат при необходимости разбавляют водой в количестве примерно от 5 до 30% от ее ранее использовавшегося количества и при температуре в пределах от 10 до 60°С, особенно предпочтительно от 20 до 40°С, смешивают с паратолуолсульфокислотой. Паратолуолсульфокислоту можно добавлять в виде твердого вещества, необязательно в виде ее моногидрата или же в водном растворе. На моль применяемого соединения формулы 2 паратолуолсульфокислоту предпочтительно использовать по меньшей мере в стехиометрических количествах. Особенно предпочтительно использовать паратолуолсульфокислоту в небольшом избытке. На моль применяемого соединения формулы 2 паратолуолсульфокислоту предпочтительно использовать в количестве от 1,0 до 2,0 молей, более предпочтительно от 1,0 до 1,7 моля, особенно предпочтительно от 1,0 до 1,4 моля, прежде всего от 1,1 до 1,3 моля.

После этого добавляют аммиак, который используют либо в газообразном виде, либо в виде водных растворов. Согласно изобретению аммиак предпочтительно использовать в виде водных растворов, особенно предпочтительно в виде водного раствора с содержанием аммиака (NH4OH) примерно 25% (мас./мас). Добавлять аммиак можно, например, при температуре в интервале от 30 до 65°С. На моль применяемого соединения формулы 2 аммиак на этой стадии предпочтительно добавлять в количестве от 2 до 20 молей, особенно предпочтительно от 6 до 16 молей, наиболее предпочтительно примерно от 9 до 13 молей.

В процессе добавления аммиака соединение формулы 1 начинает выкристаллизовываться. Реакционную смесь охлаждают до температуры в пределах от 0 до 40°С, особенно предпочтительно примерно от 15 до 25°С, после чего соединение формулы 1 отфильтровывают и промывают водой либо ацетоном. При необходимости к маточному раствору для дальнейшего выкристаллизовывания соединения формулы 1 можно повторно добавлять аммиак. В этом случае на моль применяемого соединения формулы 2 аммиак предпочтительно добавлять в количестве от 1 до 10 молей, особенно предпочтительно от 2 до 8 молей, наиболее предпочтительно от 3 до 5 молей.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что в результате добавления аммиака соединение формулы 1 почти полностью выпадает в осадок из реакционной смеси. Благодаря этому перед известными из уровня техники способами достигается целый ряд преимуществ, некоторые из которых более подробно рассмотрены ниже. Одно из таких преимуществ состоит в значительном повышении выхода соединения формулы 1. Помимо этого при получении промежуточного соединения формулы 4 отпадает необходимость в фильтрации в горячем состоянии, которая при определенных условиях необходима для удаления загрязняющего соединения формулы 5. Кроме того, снижается расход необходимых для осуществления предлагаемого в изобретении способа растворителей и реагентов, что существенно упрощает синтез прежде всего в промышленном масштабе. Еще одно преимущество заключается в том, что в отличие от уровня техники отпадает необходимость в связанных с высокими затратами времени выделении и сушке промежуточного продукта.

Выше и ниже используются следующие сокращения:

АсОН уксусная кислота
ДИПЭА N,N-диизопропилэтиламин
EtOAc этилацетат
Pd/C палладий на активированном угле
ПФА пропанфосфоновый ангидрид
ПТСК паратолуолсульфокислота
КТ комнатная температура
ТГФ тетрагидрофуран

Ниже на примерах более подробно поясняется один из возможных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа синтеза. Эти примеры служат лишь для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.

Пример 1

24,20 г соединения формулы 2 и 19,95 г соединения формулы 3 практически полностью растворяют в 100 мл ТГФ при температуре около 30°С. Затем при этой температуре добавляют 24,92 г ДИПЭА. После этого при КТ дозируют 57,89 г 50%-ного раствора ПФА в ТГФ и перемешивают в течение примерно 2 ч. После добавления 13,44 г лимонной кислоты и 20 мл ТГФ затем при температуре около 90°С под давлением проводят реакцию конденсации с получением невыделяемого промежуточного соединения формулы 4. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до КТ и смешивают с 1,21 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и 100 мл воды. Затем суспензию нагревают до примерно 50°С и гидрируют в атмосфере водорода (при давлении около 4 бар). Далее Pd/C отфильтровывают и промывают 25 мл воды. После добавления 25 мл воды реакционную смесь при температуре около 50°С смешивают с 20,40 г 65%-ного водного раствора ПТСК и 60 мл 25%-ного водного раствора аммиака. При этом начинается выпадение тозилата в осадок. Его охлаждают до КТ, продукт формулы 1 отфильтровывают и промывают водой. Сушку проводят при 60°С или при температуре вплоть до 95°С под вакуумом.

Выход: 41,4 г (87,2%).

Чистота: выше 99%, определяемая по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.

Пример 2

24,20 г соединения формулы 2 и 19,95 г соединения формулы 3 практически полностью растворяют в 87 мл ТГФ при КТ. Затем при этой температуре добавляют 24,92 г ДИПЭА. После этого при КТ дозируют 57,89 г 50%-ного раствора ПФА в ТГФ, промывают 13 мл ТГФ и перемешивают в течение примерно 2 ч. После добавления 6,72 г лимонной кислоты и 20 мл ТГФ затем при температуре около 90°С под давлением проводят реакцию конденсации с получением невыделяемого промежуточного соединения формулы 4. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до КТ и смешивают с 1,24 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и 60 мл воды. Затем суспензию нагревают до примерно 50°С и гидрируют в атмосфере водорода (при давлении около 4 бар). Далее Pd/C отфильтровывают и промывают 50 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 7:3). После добавления 20 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 7:3) реакционную смесь при температуре около 50°С смешивают с 39,93 г твердой ПТСК и 60 мл 25%-ного водного раствора аммиака. При этом начинается выпадение тозилата в осадок. Его охлаждают до КТ, продукт формулы 1 отфильтровывают и промывают водой. Сушку проводят при 40°С или при температуре вплоть до 95°С под вакуумом.

Выход: 42,2 г (88,9%).

Чистота: выше 99%, определяемая по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.

Пример 3

24,20 г соединения формулы 2 и 19,95 г соединения формулы 3 практически полностью растворяют в 87 мл ТГФ при КТ. Затем при этой температуре добавляют 24,92 г ДИПЭА. После этого при КТ дозируют 57,89 г 50%-ного раствора ПФА в EtOАс, промывают 13 мл ТГФ и перемешивают в течение примерно 2 ч. После добавления 6,72 г лимонной кислоты и 20 мл ТГФ затем при температуре около 90°С под давлением проводят реакцию конденсации с получением невыделяемого промежуточного продукта, представляющего собой оксаамидин соединения BIBR 1048. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до КТ и смешивают с 1,21 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и 75 мл воды. Затем суспензию нагревают до примерно 50°С и гидрируют в атмосфере водорода (при давлении около 4 бар). Далее Pd/C отфильтровывают и промывают 50 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 1:1). После добавления 25 мл ТГФ и 10 мл воды реакционную смесь при температуре около 50°С смешивают с 39,93 г твердой ПТСК и 60 мл 25%-ного водного раствора аммиака. При этом начинается выпадение тозилата в осадок. Его охлаждают до КТ, продукт формулы 1 отфильтровывают и промывают водой. Сушку проводят при 40°С или при температуре вплоть до 95°С под вакуумом.

Выход: 43,1 г (90,8%).

Чистота: выше 99%, определяемая по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.

Пример 4

24,20 г соединения формулы 2 и 19,95 г соединения формулы 3 практически полностью растворяют в 87 мл ТГФ при КТ. Затем при этой температуре добавляют 24,92 г ДИПЭА. После этого при КТ дозируют 57,89 г 50%-ного раствора ПФА в ЕtOАс, промывают 13 мл ТГФ и перемешивают в течение примерно 2 ч. После добавления 4,20 г АсОН и 20 мл ТГФ затем при температуре около 90°С под давлением проводят реакцию конденсации с получением невыделяемого промежуточного соединения формулы 4. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до КТ и смешивают с 1,25 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и 60 мл воды. Затем суспензию нагревают до примерно 50°С и гидрируют в атмосфере водорода (при давлении около 4 бар). Далее Pd/C отфильтровывают и промывают 50 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 7:3). После добавления 20 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 7:3) реакционную смесь при температуре около 50°С смешивают с 39,93 г твердой ПТСК и 60 мл 25%-ного водного раствора аммиака. При этом начинается выпадение тозилата в осадок. Его охлаждают до КТ, продукт формулы 1 отфильтровывают и промывают водой. Сушку проводят при 45°С или при температуре вплоть до 95°С под вакуумом.

Выход: 36,4 г (76,7%).

Чистота: выше 99%, определяемая по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.

Пример 5

24,20 г соединения формулы 2 и 19,95 г соединения формулы 3 практически полностью растворяют в 86 мл ТГФ при температуре около 30°С. Затем при этой температуре добавляют 24,92 г ДИПЭА. После этого при КТ дозируют 57,89 г 50%-ного раствора ПФА в ТГФ и перемешивают в течение примерно 2 ч. После добавления 10,50 г L-винной кислоты и 20 мл ТГФ затем при температуре около 90°С под давлением проводят реакцию конденсации с получением невыделяемого промежуточного соединения формулы 4. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до КТ и смешивают с 1,21 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и 100 мл воды. Затем суспензию нагревают до примерно 50°С и гидрируют в атмосфере водорода (при давлении около 4 бар). Далее Pd/C отфильтровывают и промывают 30 мл воды. После добавления 20 мл воды реакционную смесь при температуре около 50°С смешивают с 22,25 г 65%-ного водного раствора ПТСК и 60 мл 25%-ного водного раствора аммиака. При этом начинается выпадение тозилата в осадок. Его охлаждают до КТ, продукт формулы 1 отфильтровывают и промывают водой. Сушку проводят при 90°С или при температуре вплоть до 95°С под вакуумом.

Выход: 39,3 г (82,8%).

Чистота: выше 99%, определяемая по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.

Пример 6

24,20 г соединения формулы 2 и 19,95 г соединения формулы 3 практически полностью растворяют в 100 мл ТГФ при температуре около 30°С. Затем при этой температуре добавляют 23,07 г ДИПЭА. После этого при 25°С дозируют 57,89 г 50%-ного раствора ПФА в ТГФ и перемешивают в течение примерно 30 мин. После добавления 20,17 г лимонной кислоты и 20 мл ТГФ затем при температуре около 75°С под давлением проводят реакцию конденсации с получением невыделяемого промежуточного соединения формулы 4. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до КТ и смешивают с 1,21 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и 100 мл воды. Затем суспензию нагревают до примерно 50°С и гидрируют в атмосфере водорода (при давлении около 4 бар). Далее Pd/C отфильтровывают и промывают 30 мл воды. После добавления 20 мл воды реакционную смесь при температуре 28-38°С смешивают с 22,25 г 65%-ного водного раствора ПТСК. Затем при температуре в интервале от 38°С до температуры перегонки (64-65°С) дозируют 60 мл 25%-ного водного раствора аммиака. При этом начинается выпадение тозилата в осадок. Его охлаждают до КТ и добавляют еще 20 мл 25%-ного водного раствора аммиака. Продукт формулы 1 отфильтровывают и промывают водой. Сушку проводят при 60°С или при температуре вплоть до 95°С под вакуумом.

Выход: 42,4 г (89,3%).

Чистота: выше 99%, определяемая по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.

1. Способ получения соединения формулы 1

отличающийся тем, что диамин формулы 2

обрабатывают в апротонном растворителе, который выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, диметоксиэтиловый эфир, диметилформамид и N-метилпироллидон, оксадиазолоном формулы 3

который в присутствии связывающего воду средства, которое выбирают из группы, включающей 1,1'-карбонилдиимидазол и ангидрид пропанфосфоновой кислоты, в смеси с третичным амином, при температуре от 10 до 100°C и давлении от 1 до 6 бар, превращают в соединение формулы 4

которое затем без выделения превращают путем гидрирования и добавления паратолуолсульфокислоты и аммиака в амидин формулы 1.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию между соединениями формул 2 и 3 с получением промежуточного соединения формулы 4 проводят в тетрогидрофуране (ТГФ).

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что связывающее воду средство представляет собой ангидрид пропанфосфоновой кислоты в смеси с диизопропилэтиламином.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым 5-фторпиримидинам общей формулы I, обладающим фунгицидной активностью. В соединениях формулы I R1 представляет собой -N(R3)R4; R2 представляет собой -OR21; R3 представляет собой: H; C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами R5; C2-C6-алкенил, необязательно замещенный 1-3 группами R5; 5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила; при этом каждый гетероароматический цикл необязательно замещен 1-3 группами R29; 3H-изобензофуран-1-онил; -C(=O)R6; -C(=S)R6; -C(=S)NHR8; -(=O)N(R8)R10; -OR7; -P(O)(OR15)2; -S(O)2R8;-SR8; -Si(R8)3; -N(R9)R10; -(CHR24)mOR29 или -C(=NR16)SR16; где m равно целому числу от 1 до 3; R4 представляет собой: H; C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами R5; или -C(=O)R6; в качестве альтернативы R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать: 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R11; =C(R12)N(R13)R14 или =C(R15)OR15.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (II) или к его соли, где каждый из Z1, Z2 и Z3 независимо выбирают из N и C(R9), где не более чем один из Z1, Z2 и Z3 является N; каждый R9 представляет собой водород; и представляет вторую химическую связь между либо W2 и C(R12), либо W1 и C(R12); W1 представляет собой -N=, и W2(R14) выбирают из -N(R14)- и - C(R14)=, выбирая так, что когда W1 является -N=, W2(R14) является -N(R14)- и представляет вторую химическую связь между W1 и C(R12); R11 выбирают из фенила и гетероцикла, который выбирают из насыщенного или ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один, или два, или три гетероатома, выбранного из N, O и S, или 8-членного бициклического кольца, включающего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, где R11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, -O-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), где каждый R13 независимо выбирают из -C1-C4алкила; или два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH и O, где когда R13 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, фтора, и когда два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, насыщенный гетероцикл необязательно замещен на любом углеродном атоме фтором; R12 выбирают из фенила, 4-6-членного моноциклического насыщенного кольца и гетероцикла, который выбран из ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один или два гетероатома, выбранных из N и S, где R12 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, C1-C4 алкила, C1-C2 фторзамещенного алкила, -O-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13); R14 выбирают из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 фторзамещенного алкила, C1-C4 алкил-N(R13)(R13), C1-C4 алкил-C(O)-N(R13)(R13); и X1 выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-S(=O)2-†, где † обозначает место, в котором X1 соединен с R11.

Изобретение относится к применению оксадиазолильного соединения формулы I где R1 и R2 обозначают водород; X обозначает метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 обозначает группу N-оксида пиридина согласно формуле Б, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, низший алкил, галоген, галоалкил, трифторметил; термин алкил означает углеродные цепи, неразветвленные или разветвленные, содержащие от одного до шести углеродных атомов; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с центральной и периферической нервной системой, где указанное лекарство вводят согласно схеме приема, имеющей периодичность дозирования в диапазоне от приблизительно двух раз в день до приблизительно одного раза через день.

Изобретение относится к форме А N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, где эта Форма А характеризуется пиком при приблизительно 7,9 градуса, пиком при приблизительно 11,9 градуса, пиком при приблизительно 14,4 градуса и пиком при приблизительно 15,8 градуса в порошковой рентгенограмме.

Изобретение относится к соединению общей Формулы I где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-низший алкил, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на O); R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, ди-низший алкил, -OCH2-O-низший алкил или низший алкокси; или пиперидиновое кольцо вместе с R2 образует спиро-кольцо, выбранное из 4-аза-спиро[2,5]окт-6-ила; Ar представляет собой арил или гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 6 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N), которые, возможно, имеют один, два или три заместителя, выбранные из атома галогена, низшего алкила, низшего алкила, имеющего в качестве заместителей атом галогена, низшего алкокси, имеющего в качестве заместителей атом галогена, циклоалкила, низшего алкокси, S-низшего алкила, гетероциклоалкила (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на N), или, возможно, имеют в качестве заместителей фенил, возможно, имеющий в качестве заместителей R', и R' представляет собой атом галогена, CF3, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси, имеющий в качестве заместителей атом галогена, или представляет собой гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 5 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S); R представляет собой низший алкил, гетероциклоалкил (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на O), арил или гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 6 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N), где арил и гетероарил, возможно, имеют в качестве заместителей один или два R'; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру данного соединения.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Изобретение относится к пиперидиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием и их применению для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Изобретение относится к соединению, содержащему кольцо пиридина, представленному формулой (1): , где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C(=NOR02) (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу), R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой, X представляет собой атом галогена, и n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, которое может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима, а также описываются промышленно выгодные способы для получения производных тетразолилоксима.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)n-; Х представляет собой -C(=O)-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из (a) C2-C12алкенила, замещенного 4-хлорфенилом; или (b) C6-C10арила, необязательно замещенного одним или двумя атомами галогена; R2 и R3 представляют собой Н; R4 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C12алкила, необязательно замещенного гидрокси, метокси или бензилокси, C3-C12циклоалкила, C6арила, необязательно замещенного аминогруппой или пиперидином, C-связанного C1-C18гетероарила, выбранного из пиридина и имидазола, C(=O)R15, C(=O)NR16R17 и ONR16C(=NR17)NR18R19; каждый R5a и R5b представляет собой Н, каждый R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила и C6-C18арила, каждый R9 и R10 представляет собой H; каждый R13 и R14 представляет собой H; R15 представляет собой H, каждый R16, R17, R18, R19 и R20 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С12алкила, C3-C12циклоалкила, C6арила и пиридила, или любые два из R16, R17, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую 5 атомов углерода, или n равно 1; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; r равно 1; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения MC5R-связанных состояний, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 табл., 53 пр.

Изобретение относится к способам лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, где заболевание выбирают из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), болезни «сухой глаз». Способы включают введение пациенту эффективного количества N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 15 табл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка. Соединения могут найти применение для предупреждения или лечения рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого. В формуле (I) , -Х-: группа формулы (II), А представляет собой хлор, этил или изопропил; R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, R00 и -O-R00; R00: низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена; -W-: связь, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил; -Y- представляет собой связь; Z представляет собой моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями R00; R2 представляет собой (i) необязательно связанный мостиковой связью насыщенный С3-10циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)2, низшего алкила, -СОО-низшего алкила, -ОН, -СООН, -CONH-RZB и морфолинила, или (ii) моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -СО-низшего алкила, оксо, -CO-RZB и бензила; и RZB: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила; R3 представляет собой -Н. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 201 табл.,582 пр.

Изобретение относится к производным пиридазина формулы II, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы II проявляют ингибирующее действие в отношении протеинкиназ, таких как c-met, ron, или ALK, или химерные белки, и могут быть полезны для лечения нарушений, связанных с ненормальной активностью протеинкиназ, таких как рак. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 30 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой H, OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой CN, NO2, F, Cl, Br, I, R17 или SO2R17; R1 представляет собой R4 или R5; Z1 представляет собой R26 или R27; Z2 представляет собой R30; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой R37; R26 представляет собой фенилен; R27 представляет собой индолил; R30 представляет собой пиперазинил; R37 представляет собой R37A; R37A представляет собой C2-C4алкилен; Z3 представляет собой R38, R39 или R40; R38 представляет собой фенил; R39 представляет собой бензодиоксолил; R40 представляет собой C4-C7циклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен; остальные значения радикалов определены в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируется анти-апоптический Bcl-2 белок. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 411 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) . 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 83 пр.

Изобретение относится к новому фотоинициатору, способу его получения и применению, а также к композиции покрытия. Фотоинициатор представляет собой соединение следующей формулы: где PI является группой тиоксантона, необязательно включающей дополнительные заместители в Sp группе; Sp является спейсерным звеном, которое выбрано из группы, состоящей из ВВ является звеном основной цепи, выбранным из группы, состоящей из Способ получения фотоинициатора включает следующие стадии. На стадии (а) необязательно замещенный тиоксантон, содержащий, по меньшей мере, одну гидроксигруппу, взаимодействует с эпихлоргидрином или эфиром галогенуксусной кислоты. На стадии (b) соединение со стадии (а) взаимодействует с соответствующим звеном основной цепи, содержащим функциональную группу. Либо соединение со стадии (а) взаимодействует с соединением, содержащим функциональную группу, а затем полученный интермедиат взаимодействует с соответствующим звеном основной цепи. При необходимости, на стадии (с) получают производные соединения из соединений со стадии (b). Фотоинициатор применяют для отверждения композиции покрытия, предпочтительно типографской краски, которая содержит в своем составе полимеризуемый компонент. Изобретение позволяет получить фотоинициатор с хорошей активностью отверждения, слабым запахом и хорошей совместимостью с другими компонентами композиции. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к замещенным никотинамидам общей формулы (1), к лекарственному средству на их основе и их применению для лечения заболеваний, опосредованных KCNQ2/3. В общей формуле (I) A1 означает CR10R11 или S; A2 означает CR12R13, C(=O), O, S или S(=O)2; R1 означает C1-10-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; C3-10-циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил с O-атомом, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; C6-10-арил или C5-10-гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, O или S, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; через C1-8-алкил или C2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью C3-10-циклоалкил, каждый раз насыщенный, незамещенный, причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной, незамещенной; или через C1-8-алкил соединенный мостиковой связью арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, причем алкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной; R2, R3 и R4 каждый раз независимо друг от друга означают H; F; Cl; Br; I; метил; O-C1-6-алкил или NRaRb, причем Ra и Rb совместно со связывающим их атомом азота образуют гетероциклил, насыщенный, неразветвленный, незамещенный; R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 и R13 каждый раз независимо друг от друга означают H; F; Cl; Br; I; OH или C1-10-алкил; или R5 и R6 или R7 и R11 совместно со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода образуют C3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; причем соответствующие остальные заместители R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 и R13 имеют вышеуказанное значение; R9 означает C3-10-циклоалкил, насыщенный, незамещенный; C6-10-арил или 5- или 6-членный гетероарил с гетероатомом, выбранным из N и S, каждый раз незамещенный или монозамещенный. 3 н. и 10 з. п. ф-лы, 3 табл., 224 пр.

Данное изобретение относится к соединению Формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)-; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)- и -S(-O)2-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из C1-C12алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из нафтила, индола и бифенила; C2-C12алкенила, замещенного заместителем, выбранным из тиенила, нафтила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, трифторалкила, C1-C6алкила, метокси и гидрокси; C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, фенила, амино, фенокси, C1-C6алкила, метокси, гидрокси и карбокси; и C4-C9гетероарила, выбранного из индола, хинолина, хиноксалина, бензофуранила, бензотиофена, бензимидазола, бензотриазола, бензодиоксина, бензотиазола, пиразола, фурила и изоксазола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из C1-C6алкила и фенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C12алкила; R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, необязательно замещенного фенилом; C2-C12алкенила, C3-C6циклоалкила, C6арила, C(=O)R15, C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, SO2R15 и -C(=NR15)-NR16R17; R4d представляет собой водород или R4a и R4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический фрагмент, выбранный из пиперидина, морфолина, пирролидина и азетидина, где заместитель выбран из C1-C6алкила, гидрокси, галогена, карбокси и оксо; каждый R5a и R5b представляет собой H, или R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного галогеном, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, два или более из R6, R7 и R8 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C2-C12алкенила; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного C1-C6алкилом; C6арила, необязательно замещенного 2 заместителями, выбранными из галогена; каждый R9 и R10 представляет собой H или C1-C12алкил, замещенный нафтилом; каждый R11 и R12 представляет собой H; R13 и R14 представляют собой H, или каждый R15, R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6арила, замещенного одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила; и C5-гетероарила, дополнительно содержащего один атом азота, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3 и 4; r представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к конкретным соединениям производных 1,4-диазепан-2-онов. Технический результат - антагонисты 3-аминоалкил-1,4-диазепан-2-он меланокортин-5 рецептора. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 7 табл., 110 пр.

Изобретение относится к способу борьбы с заражением полезных растений фитопатогенными микроорганизмами или его предупреждения, в котором соединение формулы I или композицию, включающую это соединение в качестве активного ингредиента, наносят на растения, на их части или место их произрастания, где соединение формулы I представляет собой заместители являются такими, как определено в пункте 1 формулы изобретения. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.
Наверх