Способ получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина на основе эвгенола

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина общей формулы:

где R12Н5, R2=Н (Ia); R1=R2=СН3 (Iб), отличающемуся тем, что соединения I (а,б) получают реакцией эвгенола с алкилиодидами в условиях межфазного катализа (бензол/18-краун-6/КОН) с последующей циклоконденсацией образующихся 3,4-диалкокси-аллилбензолов с соответствующими нитрилами и обработкой полученного основания хлористым водородом в среде этилацетата. Технический результат: разработан новый способ получения производных диалкоксиизохинолина, отличающийся простотой и легкодоступностью исходных реагентов, исключением пожароопасных и дорогостоящих исходных реагентов. 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединений класса изохинолина: 3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (Iа) и 1,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (Iб) общей формулы:

где R12Н5, R2=Н (Ia); R1=R2=СН3 (Iб),

которые могут найти применение в качестве реагентов в синтезе биологически активных соединений и сами являются потенциальными лекарственными веществами.

В органической химии известен способ получения веществ, аналогичных заявляемым соединениям по структуре, общей формулы:

где R1=Н, СН3О, R2+R2=2Ме, симро-циклоалкил

[Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Фешина Е.В. Синтез и алкилирование циклических азометинов-3-спиро и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов. - Химия гетероциклических соединений, 1998, №2, с.236-240].

Наиболее близкими структурными аналогами, взятыми за прототип, являются соединения общей формулы

где R=Me, Et и др.

[Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г., Лиманский Е.С., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. - Химико-фармацевтический журнал, 2006, т.40, №3, с.15-17].

Основное отличие аналогов по структуре от заявляемых соединений заключается в том, что, во-первых, образующиеся соединения-аналоги содержат в положении 3 изохинолинового цикла два алкильных радикала, что исключает возможность перехода к гетероароматической структуре, характерной для большого числа алкалоидов, во-вторых, для аналогов возможны только одинаковые радикалы в положениях 6,7 изохинолинового цикла.

По сравнению с предлагаемым способом аналоги и прототип имеют следующие недостатки:

1. Их получение предполагает использование в качестве исходных реагентов диалкилбензилкарбинолов, синтез которых возможен только с помощью магнийорганических реагентов (реактивов Гриньяра). В условиях масштабирования магнийорганический синтез пожароопасен, ограничен в загрузке, а в современных условиях является к тому же дорогостоящим.

2. В структурах аналогов невозможен переход к гетероароматической системе и варьирование радикалов в положениях 6,7. Также невозможен синтез природных соединений, т.к. 3,3-диалкилизохинолины среди алкалоидов не встречаются.

Указанные недостатки способа решаются посредством настоящего изобретения, которое состоит в разработке способа синтеза гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолинов (Iа,б) общей формулы:

где R1=C2H5, R2=Н (Ia); R1=R2=СН3 (Iб).

Соединения Iа,б получают взаимодействием эвгенола с алкилйодидами в условиях межфазного катализа (бензол/18-краун-6/КОН) с последующей циклоконденсацией образующихся 3,4-диалкокси-аллилбензолов с соответствующими нитрилами:

Технический результат, достигаемый при реализации изобретения, состоит в использовании в качестве исходного реагента эвгенола, являющегося легкодоступным продуктом крупнотоннажного производства химической промышленности. Предлагаемый метод исключает пожароопасный, ограниченный в загрузке и дорогостоящий магнийорганический синтез исходных соединений. Он дает возможность получения конечных продуктов без выделения промежуточных веществ. Преимуществами по сравнению с аналогами являются также возможность варьирования радикалов в положениях 6,7 изохинолинового цикла, наличие хирального центра в положении 3, а также приемлемость перехода к гетероароматической системе изохинолина путем дегидрирования образующихся продуктов. Методика синтеза проста, исходные соединения легкодоступны.

Пример 1. Синтез 3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (Iа).

Смесь 21.6 мл (0.12 моль) эвгенола, 12.0 мл (0.15 моль) йодистого этила и 0.5 г (0.019 моль) 18-краун-6 в присутствии 20 г (0,36 моль) КОН интенсивно перемешивали в 150 мл бензола при температуре 40-50 ºС в течение 2 часов, охлаждали до 20 ºС, бензольный слой отфильтровывали, промывая щелочь бензолом 2 раза по 50 мл. Бензол отгоняли до объема приблизительно 70 мл, добавляли 6.5 г (0.1 моль) KCN, 15 мл ледяной уксусной кислоты, затем по каплям в течение 10 минут 30 мл концентрированной H2SO4. Смесь интенсивно перемешивали при температуре 50-60 ºС в течение 30 минут, выливали в 30 мл ледяной воды, отделяли бензольный слой. Водную фазу нейтрализовали раствором аммиака. Кристаллический осадок основания, выпадающий при охлаждении до 5-7 ºС, отфильтровывали, растворяли в 250 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получали гидрохлорид Iа, который отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 78% (считая на цианид-ион). Тпл. 117-118 ºС. Соединение Iа: найдено, %: С 60.95; Н 6.93; N 5.61; Cl 13.74. C13H17NO2·HCl. Вычислено, %: С 61.05; Н 7.09; N 5.48; Cl 13.86.

Пример 2. Синтез 1,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида (IIб).

Гидрохлорид IIб синтезирован аналогично с использованием вместо йодистого этила (йодэтана) йодистого метила (йодметана) и 5,3 мл (0,1 моль) ацетонитрила вместо KCN. Выход 82%. Тпл. 220-222ºС. Соединение Iб: найдено, %: С 60.92; Н 6.87; N 5.52; Cl 13.68. C13H17NO2·HCl. Вычислено, %: С 61.05; Н 7.09; N 5.48; Cl 13.86.

Гидрохлориды Iа,б представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в воде, хлороформе, труднорастворимые в спирте. Устойчивы при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектрах оснований соединений Iа,б, снятых в пасте в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп C=N (1640 см-1). Получение оснований веществ Iа,б: водный раствор соответствующего гидрохлорида обрабатывают избытком водного раствора аммиака, выпавшее кристаллическое основание отфильтровывают, тщательно промывая водой, и сушат.

Спектры ЯМР 1H соединений Iа,б сняты при рабочей частоте 300 МГц, внутренний эталон ГМДС. Спектр соединения Iа (ДМСО-D6, δ, м.д., J, Гц): 1.34 т (3Н, СН 3СН2О); 1.45 д (3Н, 3-СН3, 2J=8 Гц); 3.07 к (1Н, 3-СН, 2J=8 Гц); 3.17 дд (2Н, 4-CHAHB, JAB=8 Гц); 3.72 с (3Н, СН3О); 3.83 к (OCH 2CH3); 7.05 с (Н-5); 7.46 с (Н-8); 8.86 с (CH=N); 13.52 с (NH+). Спектр соединения Iб (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.56 д (3Н, 3-СН3, 2J=8 Гц); 3.10 с (3Н, 1-СН3); 3.20 дд (2Н, 4-CHAHB, JAB=8 Гц); 3.27 к (1Н, 3-СН, 2J=8 Гц); 3.92 с (3H, СН3О); 3.97 с (3Н, СН3О); 6.80 с (Н-5); 7.15 с (Н-8); 14.26 с (NH+).

Способ получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина общей формулы:

где R12Н5, R2=Н (Ia); R1=R2=СН3 (Iб),
отличающийся тем, что соединения I (а,б) получают реакцией эвгенола с алкилйодидами в условиях межфазного катализа (бензол/18-краун-6/КОН) с последующей циклоконденсацией образующихся 3,4-диалкокси-аллилбензолов с соответствующими нитрилами и обработкой полученного основания хлористым водородом в среде этилацетата.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области органической химии. Предложены соединение формулы (I), где А выбран из CH2 и C=O; B выбран из CH2, C=O и -S(=O)2-; R1 представляет собой -OSO2NH2; R2 выбран из С1-С6-алкоксигрупп; R3 представляет собой где каждый R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из H, -OH, C1-C6-алкила, -O-C1-C5-алкила, -OPh, -O-CF3, ацила, -O-ацила, -NH-ацетила, -OSO2NH2, -NH2, -CN, -NO2 и галогенов; где R24 и R25 независимо выбраны из Н и -СН3; и каждый R27 и R28 представляет собой Н, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которая предназначена для предотвращения и/или ингибирования роста опухоли.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

Изобретение относится к способу получения 1-дихлорметилизохинолина, который заключается в том, что изохинолин подвергают взаимодействию с CCl4 и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fe(acac)3) или ферроцена (Fe[C5H5 ]2) при температуре 145-155°С в течение 4-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[C9H7 N]:[CCl4]:[метанол]=1-5:100:700-1000:800-1100.

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где атом углерода, обозначенный *, находится в R или S конфигурации; R1 представляет C 1-С6 алкил; R2 представляет Н, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил; R3 представляет Н или галоген; R4 представляет фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил или пиразинил, где R4 группа необязательно замещена 1-4 R14 заместителями; R5, R6 и R 7, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR 11, -CN, C1-С4 галогеналкил или C1-С6 алкил,; или R5 и R6 , взятые вместе, могут представлять собой -O-C(R 12)2-O-; R8 представляет H; R11 представляет Н или C1-С4 алкил; R 12 представляет C1-С 4 алкил; R14 независимо выбирают в каждом случае из заместителя, выбранного из группы: галоген, -OR11, -NR11R 12, морфолинил, C1-С 6 алкил и C1-С4 галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к новым тетрагидроизохинолинам, которые пригодны для лечения различных неврологических и психических расстройств, например ADHD. .

Изобретение относится к новым производным тетрагидропиридина формулы I где (а) означает фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкокси, или (б) означает индолильную группу, которая является незамещенной, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и означают водород, С1-С4алкил или фенильную группу, Х означает алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 5, 6, 7 атомов углерода, а также к фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым ненасыщенным производным гидроксимовой кислоты формулы где R1 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-2 алкоксигруппу, галоген, или представляет собой 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группировку, содержащую один атом азота в качестве гетероатома, и R2 означает водород или R1 вместе с R2 образуют С5-7-циклоалкильную группу, Y означает водород, гидроксигруппу, 3-22-алкеноилоксигруппу, Х означает галоген, гидроксигруппу или аминогруппу, R3 представляет собой группу формулы -NR4R5, где R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, C1-5-алкильную группу или R4 и R5 образуют с соседним атомом азота 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группировку, которая может содержать также атом кислорода и может быть сконденсирована с бензольным кольцом, кроме того, его геометрические, и/или оптические изомеры, и/или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]
Наверх