Способ получения производного индолинона



Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона
Способ получения производного индолинона

 


Владельцы патента RU 2525114:

БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

Изобретение относится к способу получения 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона формулы

включающий стадию реакции соединения формулы, которое получают путем катализируемого основанием дехлорацетилирования соединения формулы, с соединением формулы.Способ позволяет повысить выход 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона. 7 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения особого производного индолинона и его фармацевтически приемлемой соли, а именно, 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона и его моноэтансульфоната, к новым стадиям способа получения и к новым промежуточным продуктам для этого способа.

Производное индолинона, 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, и его моноэтансульфонат являются известными из следующих заявок: WO 01/027081, WO 04/013099, WO 04/017948, WO 04/096224 и WO 06/067165. В этих заявках раскрыто соединение, способ его получения, особая соль этого соединения и использование этого соединения или его соли в фармацевтической композиции, предназначенной для лечения онкологических или неонкологических заболеваний путем подавления пролиферации клеток-мишеней, по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Механизм действия, по которому происходит пролиферация клеток-мишеней, по существу представляет собой механизм ингибирования различных рецепторов тирозинкиназы и, в частности, ингибирование рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР).

Хотя в указанных выше заявках уже описан способ получения указанного выше производного индолинона и его моноэтансульфоната, объектом настоящего изобретения является новый и улучшенный способ получения этого соединения. Таким образом, по сравнению со способами, уже описанными в предшествующем уровне техники, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, наряду с другими обладает указанными ниже примечательными преимуществами.

Первым преимуществом является более высокий общий выход, который можно обеспечить с помощью нового и улучшенного способа. Этот более высокий общий выход означает повышение общей эффективности способа. Это также влечет за собой экономическое преимущество.

Вторым преимуществом является то, что новый и улучшенный способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является менее вредным для окружающей среды, чем способы, известные из предыдущего уровня техники. Это преимущество основано на том факте, что стадии способа проводят при более высоких концентрациях.

Третьим преимуществом, которое можно отметить, является применимость нового и улучшенного способа, предлагаемого в настоящем изобретении, для крупномасштабного производства. Эта применимость характеризуется наличием надежных стадий реакций, т.е. стадий реакций, менее чувствительных к количествам исходных веществ.

Эти преимущества обеспечивают требуемую высокую чистоту активного фармацевтического ингредиента.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является сходящимся способом и включает несколько вариантов, представленных на приведенной ниже общей схеме синтеза, и используется приведенная ниже номенклатура.

Специальное название, использованное в настоящей заявке на патент Соответствующее химическое название, использованное в настоящей заявке на патент Соответствующее название по номенклатуре ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии)
"ХЛОРИМИД" метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"ХЛОРЕНОЛ"(E- или Z-изомер) метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"ХЛОРАЦЕТИЛ" хлорацетил-М-метил-4-нитроанилин N-(4-нитроанилино)-N-Метил-2-хлорацетамид
"НИТРОАНИЛИН" N-(4-нитpoфeнил)-N-мeтил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
"АНИЛИН" N-(4-aминoфeнил)-N-мeтил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
"ЕНОЛИДОЛ" (E- или Z-изомер) метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"ПРОСТОЙ ЭФИР ЕНОЛА" метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"АНИЛИНО" 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон метил-(3Z)-3-[[(4-{метил[(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино}фенил)амино](фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона этансульфоновая кислота -метил-(3Z)-3-[[(4-{метил[(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино}фенил)амино](фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (1:1)

Общая схема синтеза

Таким образом, способ включает приведенные ниже стадии реакций.

I. Синтез 6-метоксикарбонил-2-оксиндола

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол можно синтезировать способами, описанными на приведенных ниже схемах синтеза А или В. Эти способы описаны в предшествующем уровне техники.

Схема синтеза А

Таким образом, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол можно получить по трехстадийной методике, включающей этерификацию 3-нитробензойной кислоты с последующим электрофильным замещением с использованием метилового эфира хлоруксусной кислоты, что приводит к образованию метилового эфира 4-метоксикарбонилметил-3-нитробензойной кислоты, и конечную последовательность реакций гидрирования-внутримолекулярного амидирования.

Схема синтеза В

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол также можно получить по описанной выше четырехстадийной методике. Сначала проводят удлинение цепи 4-метил-3-нитробензонитрила и восстановительную циклизацию полученной (4-циано-2-нитрофенил)уксусной кислоты с образованием оксиндольного ядра, синтез заканчивают омылением нитрильной группы и последующей этерификацией карбоксильной функциональной группы.

Альтернативно, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол также можно синтезировать способом синтеза 2-оксиндолов, описанным в патенте US 6469181.

Альтернативно, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол можно синтезировать способом, описанным на приведенной ниже схеме синтеза С.

Схема синтеза C

Стадии реакций схемы синтеза C, которые также являются объектом настоящего изобретения, дополнительно описаны в приведенном ниже экспериментальном примере 1, который не следует рассматривать в качестве ограничивающего настоящее изобретение.

IIа. Реакция 6-метоксикарбонил-2-оксиндола с ангидридом хлоруксусной кислоты с образованием "хлоримида" (метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Реакцию 6-метоксикарбонил-2-оксиндола с ангидридом хлоруксусной кислоты или другим соответствующим образом активированным производным хлоруксусной кислоты, например, хлорацетилхлоридом, предпочтительно проводят в высококипящем апротонном растворителе, например, толуоле, ксилоле или бутилацетате, при температуре в диапазоне от примерно 80 до примерно 130°C.

Кристаллизацию инициируют путем добавления неполярного растворителя, например, циклогексана или метилциклогексана, при температуре в диапазоне от примерно 80 до примерно 100°C, и заканчивают при температуре в диапазоне от примерно -5°C до комнатной температуры. Твердое вещество собирают, промывают, предпочтительно - полярными растворителями, такими как спирты, наиболее предпочтительно - метанолом, и сушат, и получают "хлоримид".

Алкилирующие реагенты, такие как хлорацетилхлорид или ангидрид хлоруксусной кислоты, можно приобрести у различных фирм-поставщиков. Фирмой-поставщиком больших количеств ангидрида хлоруксусной кислоты является, например, SF-Chem (Switzerland).

Описанная выше стадия реакции IIа и продукт этой реакции, т.е. "хлоримид" (метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат), также являются объектом настоящего изобретения,

IIb. Реакция "хлоримида" с триметилортобензоатом с образованием "хлоренола" (метил- 1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Реакцию метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата с триметилортобензоатом проводят в высококипящем апротонном растворителе, таком как бутилацетат, N,N-диметилформамид, ксилол, или, предпочтительно - толуол, при температуре в диапазоне от примерно 100 до примерно 140°C. Реакции содействуют связывающие метанол реагенты, такие как уксусный ангидрид. В ходе реакции летучие вещества можно отгонять с заменой удаленных веществ на используемый в реакции растворитель или без такой замены. Кристаллизацию заканчивают при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды примерно до -10°C. Твердое вещество собирают и промывают, предпочтительно - растворителями, такими как толуол, ксилол и/или этил ацетат. После сушки получают "хлоренол".

Уксусный ангидрид можно приобрести у различных фирм-поставщиков. Триметилортобензоат можно приобрести у фирмы AMI Drugs & Speciality Chemicals India Inc.

Описанная выше стадия реакции IIb и продукт этой реакции, т.е. "хлоренол" (метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат), также являются объектом настоящего изобретения.

IIс. Реакция "хлоренола" с основаниями с образованием "енолидола" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Катализируемое основанием дехлорацетилирование метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата проводят в протонных растворителях, таких как спирты, например, изопропанол или, предпочтительно - метанол, при температуре в диапазоне примерно от 70°C до температуры окружающей среды. В качестве катализатора можно использовать неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, или органические основания, такие как метоксид натрия. Кристаллизацию заканчивают при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды примерно до -10°C. Твердое вещество собирают и промывают, предпочтительно - спиртами, наиболее предпочтительно - метанолом. После сушки получают "енолидол".

Описанная выше стадия реакции IIс и продукт этой реакции, т.е. "енолидол" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат), также являются объектом настоящего изобретения.

Альтернативно, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол можно непосредственно ввести в реакцию с триметилортобензоатом в присутствии уксусного ангидрида и получить "простой эфир енола" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат). Этот альтернативный вариант осуществления описан на общей схеме синтеза как стадия II′, и его можно провести так, как описано выше для стадии реакции IIb.

IIIa. Реакция "N-метил-4-нитроанилина с ангидридом хлоруксусной кислоты с образованием "хлорацетила" (N-(4-нитроанилино)-М-метил-2-хлорацетамида)

Хлорацетилирование N-метил-4-нитроанилина проводят в апротонных растворителях, таких как толуол или сложные эфиры, предпочтительно - в этилацетате, при температурах, равных не ниже 60°C. В качестве алкилирующего реагента можно использовать производные хлоруксусной кислоты, предпочтительно - хлорангидрид хлоруксусной кислоты, или, наиболее предпочтительно - ангидрид хлоруксусной кислоты. Кристаллизацию инициируют путем добавления неполярных растворителей, предпочтительно - циклогексана или метилциклогексана, при температуре в диапазоне от примерно 60 до примерно 80°C и заканчивают при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды примерно до -10°C. Твердое вещество собирают и промывают, предпочтительно - неполярными растворителями, такими как метилциклогексан. После сушки получают "хлорацетил".

Алкилирующие реагенты, такие как хлорацетилхлорид или ангидрид хлоруксусной кислоты, можно приобрести у различных фирм-поставщиков. Фирмой-поставщиком больших количеств ангидрида хлоруксусной кислоты является, например, SF-Chem (Switzerland). Фирмой-поставщиком исходного вещества, N-метил-4-нитроанилина, является, например, RRJ Dyes & Intermediates Ltd (India).

Описанная выше стадия реакции Ilia также является объектом настоящего изобретения.

IIIb. Реакция "хлорацетила" с 1-метилпиперазином с образованием "нитроанилина" (N-нитрофенил)-N-метил-2-метилпиперазин-1 -ил)ацетамида) и последующее гидрирование с образованием "анилина" (N-(4-aминoфeнил)-N-мeтил-2-(4-мeтилпипepaзин-1-ил)ацетамида).

Начальную реакцию N-(4-нитpoaнилинo)-N-мeтил-2-xлopaцeтaмидa с 1-метилпиперазином проводят в апротонных растворителях, таких как сложные эфиры (например, бутилацетат) и кетоны (например, метилизобутилкетон), или в ароматических растворителях, предпочтительно - в толуоле, при температуре в диапазоне от примерно 30 до примерно 60°C. Затем органические соли удаляют путем экстракции водой или разбавленными водными растворами неорганических солей, например рассолом. Полученную реакционную смесь разбавляют спиртом, предпочтительно - изопропанолом, и гидрируют при температуре в диапазоне от примерно 20 до примерно 90°C, при давлении водорода в диапазоне примерно от 1 до 10 бар с использованием гетерогенных катализаторов гидрирования, таких как палладий на древесном угле. После удаления катализатора большую часть растворителей отгоняют при пониженном давлении и при температуре в диапазоне от примерно 40 до примерно 80°C. Остаток растворяют в толуоле или смеси толуола и сложного эфира, предпочтительно - этилацетата, при температуре в диапазоне от примерно 70 до примерно 90°C, и затем кристаллизуют путем снижения температуры до значений в диапазоне от примерно 10 до примерно -10°C. Кристаллы отделяют и промывают неполярным растворителем, предпочтительно - толуолом, и сушат, и получают "анилин".

Исходное вещество, 1-метилпиперазин, для начальной реакции замещения можно приобрести у различных фирм-поставщиков, например, у фирмы Enzal Chemicals (India) Pvt., Ltd.

Описанная выше стадия реакции IIIb также является объектом настоящего изобретения.

IV Реакция "анилина" с "енолидолом" с образованием "анилино" (3-Z-[1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-"М-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона).

Эта реакция является стереоспецифичной по отношению к Z- и Е-изомерам. По этой реакции получают изомерную форму Z.

Реакцию метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата и N-(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида проводят в протонных растворителях, таких как спирты, например, в этаноле, или, предпочтительно - в метаноле, или в ароматических растворителях, предпочтительно - в толуоле, или в смеси этих растворителей с высокополярными растворителями, такими как N,N-диметилацетамид, или, предпочтительно - N,N-диметилформамид, при температуре не ниже 50°C при кипячении с обратным холодильником. После завершения превращения кристаллизацию проводят при температуре не ниже температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают и последовательно промывают протонным растворителем, таким как этанол, или, предпочтительно - метанол, или ароматическими растворителями, такими как толуол. После сушки выделяют "анилино" в виде желтых кристаллов.

Описанная выше стадия реакции IV также является объектом настоящего изобретения.

Альтернативно, "анилино" (3-Z-[1-(4-(1N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон) можно получить по стадии реакции IV', в которой "анилин" вводят в реакцию с "простым эфиром енола" в присутствии MeONa-MeOH. Эта стадия реакции IV' также является объектом настоящего изобретения.

V Реакция "анилино" (3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона) с ЕtSO3H с образованием моноэтансульфоната этого соединения.

Образование соли 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона проводят в высокополярных спиртах, например, в этаноле или, предпочтительно - в метаноле, с использованием или без использования воды в качестве сорастворителя, при температуре в диапазоне от примерно 40°C до примерно 70°C, путем добавления чистой этансульфоновой кислоты или ее водного раствора. Осаждение инициируют путем внесения затравки в полученный раствор при температуре в диапазоне от примерно 40°C до примерно 60°C и последующего добавления менее полярного спирта, такого как изопропанол. Кристаллизацию завершают при температуре не выше комнатной. Твердое вещество выделяют, промывают спиртом, таким как метанол или, предпочтительно - изопропанол, и сушат, и получают моноэтансульфонат соединения в виде желтых кристаллов.

Описанная выше стадия реакции V также является объектом настоящего изобретения.

VI. Размол моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона.

Для хранения и последующей обработки моноэтансульфонат соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно размолоть, например, в ударной мельнице или мельнице с классификатором. Эта стадия размола также является объектом настоящего изобретения.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ D получения соединения формулы ,

включающий стадию реакции соединения формулы

с соединением формулы

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы .

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ D1, основанный на описанном выше способе D, и в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы

с последующим гидрированием нитрогруппы с образованием аминогруппы.

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ D2, основанный на описанном выше способе D1, и в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ E1, основанный на описанных выше способах D, D1 или D2, и в котором соединение формулы

получают путем катализируемого основанием дехлорацетилирования соединения формулы.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ E2, основанный на описанном выше способе E1, и в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ Е3, основанный на описанном выше способе Е2, и в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ F, основанный на описанном выше способе Е3, и в котором соединение формулы получают с помощью приведенной ниже последовательности реакций:

(i) этерификация соединения формулы

с образованием соединения формулы ;

(ii) реакция продукта реакции (i) с диметиловым эфиром малоновой кислоты с образованием соединения формулы ;

(iii) проведение циклизации продукта реакции (ii) по реакции гидрирования.

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ G, основанный на описанных выше способах D, D1, D2, E1, E2, E3 или F, и в котором соединение формулы

вводят в реакцию с EtSO3H, чтобы получить моноэтансульфонат этого соединения.

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ H, основанный на описанном выше способе G, который включает стадию размола моноэтансульфоната этого соединения.

Настоящее изобретение более подробно описано с помощью приведенных ниже примеров, которые иллюстрируют дополнительные варианты осуществления, и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение.

Пример 1: Синтез 6-метоксикарбонил-2-оксиндола способом, описанным на схеме синтеза С.

Синтез метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты 20 кг 4-Хлор-3-нитробензойной кислоты (99,22 моля) суспендируют в 76 л метанола. В течение 15 мин добавляют 5,9 кг тионилхлорида (49,62 моля) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 3 ч. После охлаждения примерно до 5°C продукт выделяют центрифугированием и сушат при 45°C

Выход: 19,0 кг (88,8% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)): 99,8%.

Синтез диметилового эфира [4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]-пропандикарбоновой кислоты

12,87 кг Диметилового эфира малоновой кислоты (97,41 моля) добавляют к горячему (75°C) раствору 10,73 кг трет-амилата натрия (97,41 моля) в 35 л 1-метил-2-пирролидинона (NMP). При 75°C добавляют раствор 10 кг метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (46,38 моля) в 25 л 1-метил-2-пирролидинона. После перемешивания при температуре, равной примерно 75°C, в течение 1,5 ч и охлаждения до 20°С смесь подкисляют до рН 1 с помощью 100 л разбавленной хлористоводородной кислоты. После перемешивания при температуре, равной примерно 5°C, в течение 1,5 ч продукт выделяют центрифугированием и сушат при 40°C.

Выход: 13,78 кг (95,4% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ): 99,9%.

Альтернативно, диметиловый эфир [4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]-пропандикарбоновой кислоты можно синтезировать следующим образом:

33,1 кг Диметилового эфира малоновой кислоты (250,6 моля) и 27,0 кг метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (125,3 моля) при 20°C последовательно добавляют к раствору 45,1 кг метилата натрия (250,6 моля) в 172 кг 1-метил-2-пирролидинона (NMP). После перемешивания при температуре, равной примерно 45°C, в течение 1,5 ч и охлаждения до 30°С смесь подкисляют с помощью 249 л разбавленной хлористоводородной кислоты. При такой же температуре в смесь вносят затравку, затем ее охлаждают до 0°C и перемешивают в течение еще 1 ч. Полученные кристаллы выделяют центрифугированием, промывают и сушат при 40°C.

Выход: 37,5 кг (86% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ): 99,7%.

Синтез 6-метоксикарбонил-2-оксиндола

Раствор 13 кг диметилового эфира [4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]-пропандикарбоновой кислоты (41,77 моля) в 88 л уксусной кислоты гидрируют в присутствии 1,3 кг 10% Pd/C при 45°C и давлении, равном 40-50 фунт-сила/дюйм. После остановки гидрирования реакционную смесь нагревают при 115°C в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и при температуре, равной примерно 50°C, добавляют 180 л воды. Продукт выделяют после охлаждения до 5°C, центрифугирования и сушки при 50°C.

Выход: 6,96 кг (87,2% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ): 99,8%.

Пример 2: Синтез "хлоримида" (метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Методика 1

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол (400 г; 2,071 моля) при комнатной температуре суспендируют в толуоле (1200 мл). К этой суспензии добавляют ангидрид хлоруксусной кислоты (540 г; 3,095 моля). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до 80°C и в течение 30 мин добавляют метилциклогексан (600 мл). Затем полученную суспензию в течение 60 мин охлаждают до комнатной температуры. Маточный раствор отделяют и твердое вещество промывают охлажденным льдом метанолом (400 мл). Кристаллы сушат и получают 515,5 г (93,5%) "хлоримида" в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,66 (s, 1Н, 6-Н); 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1Н, 8-Н); 7,52 (d, J=8,3 Гц, 1Н, 9-Н); 4,98 (s, 2Н, 15-Н2); 3,95 (s, 3Н, 18-Н3); 3,88 (s, 2Н, 3-Н2). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6)δ: 174,7 (С-2); 36,0 (С-3); 131,0 (С-4); 140,8 (С-5); 115,7 (С-6); 128,9 (С-7); 126,1 (С-8); 124,6 (С-9); 166,6 (С-10); 165,8 (С-13); 46,1 (С-15); 52,3 (С-18). МС (масс-спектроскопия): m/z 268 (М+Н)+ Анализ: Рассчитано для C12H10ClNO4: С, 53,85; Н, 3,77; Сl, 13,25; N, 5,23. Найдено: С, 52,18; Н, 3,64; Сl, 12,89; N,5,00.

Методика 2

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол (10 г; 0,052 моля) при комнатной температуре суспендируют в н-бутилацетате (25 мл). К этой суспензии в течение 3 мин добавляют раствор ангидрида хлоруксусной кислоты (12,8 г; 0,037 моля) в н-бутилацетате (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до 85°C и добавляют метилциклогексан (20 мл). Затем полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Маточный раствор отделяют и твердое вещество при температуре окружающей среды промывают метанолом (400 мл). Кристаллы сушат и получают 12,7 г (91,5%) "хлоримида" в виде желтоватого твердого вещества.

Пример 3: Синтез "хлоренола" (метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Методика 1

Метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (12,0 г; 0,045 моля) при температуре окружающей среды суспендируют в толуоле (60 мл). К этой суспензии добавляют уксусный ангидрид (16,2 г; 0,157 моля). Смесь нагревают до температуры, равной не ниже 104°C, и в течение 60 мин добавляют триметилортобензоат (20,0 г; 0,108 моля). В ходе добавления и последующего перемешивания при такой же температуре в течение 3 ч содержащиеся в реакционной смеси летучие вещества отгоняют. Концентрацию реакционной смеси поддерживают постоянной путем замены отогнанных веществ толуолом (40 мл). Смесь охлаждают до 5°C, перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Твердое вещество последовательно промывают толуолом (14 мл) и смесью толуола (8 мл) и этилацетата (8 мл). После сушки выделяют 16,3 г (91,7%) "хлоренола" в виде желтоватых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,73 (d, J=1,5 Гц, 1Н, 6-Н); 8,09 (d, J=8,0 Гц, 1Н, 9-Н); 7.90 (dd, J=8,1; 1,5 Гц, 1Н, 8-Н); 7,61-7,48 (m, 5Н, 21-Н, 22-Н, 23-Н, 24-Н, 25-Н); 4,85 (s, 2Н, 18-Н3); 3,89 (s, 3Н, 27-Н3); 3,78 (s, 3Н, 15-Н3). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6)δ:165,9 (С-2+С16); 103,9 (С-3); 127,4; 128,6; 130,0; 135,4 (С-4+С-5+С-7+С-20); 115,1 (С-6); 126,1 (С-8); 122,5 (С-9); 166,7 (С-10); 173,4 (С-13); 58,4 (С-15); 46,4 (С-18); 128,6 (С-21+С-22+С-24+С-25); 130,5 (С-23); 52,2 (C-27). MC: m/z 386 (М+Н)+. Анализ: Рассчитано для C20H16ClNO5: С, 62,27; Н, 4,18; Cl, 9,19; N, 3,63. Найдено: С, 62,21; Н, 4,03; Cl, 8,99; N, 3,52.

Методика 2

Метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат при температуре окружающей среды (12,0 г; 0,045 моля) суспендируют в ксилоле (60 мл). К этой суспензии добавляют уксусный ангидрид (16,2 г; 0,157 моля). Смесь кипятят с обратным холодильником, в течение 40 мин добавляют триметилортобензоат (20,0 г; 0,108 моля) и нагревание продолжают в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 0°C и маточный раствор отделяют. Твердое вещество последовательно промывают ксилолом (14 мл) и смесью ксилола (8 мл) и этилацетата (8 мл). После сушки выделяют 14,3 г (81,0%) "хлоренола" в виде желтых кристаллов.

Методика 3

Метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (12,0 г; 0,045 моля) при температуре окружающей среды суспендируют в толуоле (60 мл). К этой суспензии добавляют уксусный ангидрид (16,2 г; 0,157 моля). Смесь кипятят с обратным холодильником, в течение 40 мин добавляют триметилортобензоат (20,0 г; 0,108 моля) и нагревание продолжают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°C и маточный раствор отделяют. Твердое вещество последовательно промывают толуолом (14 мл) и смесью толуола (8 мл) и этилацетата (8 мл). После сушки выделяют 15,3 г (87,3%) "хлоренола" в виде бежевых кристаллов.

Пример 4: Синтез "енолидола" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Методика 1

Раствор гидроксида калия (0,41 г, 0,006 моля) в метаноле (4 мл) при 63°C добавляют к суспензии метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (8,0 г; 0,020 моля) в метаноле (32 мл). Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После фильтрования твердое вещество промывают метанолом (24 мл), сушат и получают 6,0 г (94,6%) "енолидола" в виде желтых кристаллов. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8: 8,08 (s, 1H, 1-Н); 7,88 (d, J=7,8 Гц, 1Н, 9-Н); 7,75 (m, 1H, 8-H); 7,52-7,56 (m, 3H, 18-Н, 19-Н, 20-Н); 7,40-7,45 (m, 3Н, 6-Н, 17-Н, 21-Н); 3,92 (s, 3Н, 23-Н3); 3,74 (s, 3H, 13-Н3). 13С-ЯМР (126 МГц, CDCl) 8: 168.8 (C-2); 107,4 (C-3); 130,8 (C-4); 138,2 (C-5); 109,4 (C-6); 128,2 и 128,3 (С-7, С-16); 123,5 (С-8); 123,1 (С-9); 170,1 (С-11); 57.6 (С-13); 167,2 (С-14); 128,7 и 128,9 (С-17, С-18, С-20, С-21); 130,5 (С-19); 52,1 (С-23). МС (m/z): 310 (M+Н)+ Анализ: Рассчитано для C18H15NO4: С, 69,89; Н, 4.89; N, 4,53. Найдено: С, 69,34; Н, 4,92; N, 4,56.

Методика 2

Суспензию метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (7,0 г; 0,018 моля) в метаноле (28 мл) кипятят с обратным холодильником. К этой суспензии в течение 3 мин добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (0,24 г, 30% (мас./мас.), 0,001 моля). Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до 5°C и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После фильтрования твердое вещество промывают метанолом (9 мл), сушат и получают 5,4 г (89,7%) "енолидола" в виде желтых кристаллов.

Методика 3

Суспензию метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (8,0 г; 0,021 моля) в метаноле (32 мл) кипятят с обратным холодильником. К этой суспензии по каплям добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (0,74 г, 30% (мас./мас.), 0,004 моля), дополнительно разбавленный метанолом (4 мл). Затем смесь перемешивают в течение 90 мин, охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После фильтрования твердое вещество промывают метанолом (24 мл) и сушат и получают 5,9 г (91,2%) "енолидола" в виде желтых кристаллов.

Пример 5: Синтез "хлорацетила" (N-(4-нитроанилино)-N-метил-2-хлор-ацетамида)

Методика 1

Суспензию N-метил-4-нитроанилина (140 г; 0,920 моля) в этилацетате (400 мл) нагревают до 70°C. К этой суспензии в течение 90 мин добавляют хлорацетилхлорид (114 г; 1,009 моля). Затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 60°C и добавляют метилциклогексан (245 мл). Затем суспензию охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают метилциклогексаном (285 мл) и осадившееся вещество сушат и получают 210,4 г (92,7%) "хлорацетила" в виде белых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,29 (d, J=8,5 Гц, 2Н, 1-Н+3-Н); 7,69 (d, J=8,5 Гц, 2Н, 4-Н+6-Н); 4,35 (s, 2Н, 9-Н2); 3,33 (s, 3 Н, 12-Н3). 13C-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) 5: 124,6 (C-l+С-3); 145,6 (С-2); 127,4 (С-4+С-6); 148,6 (С-5); 165,6 (С-8); 42,7 (С-9); 37,2 (С-12). МС (m/z): 229 (М+H)+. Анализ: Рассчитано для C9H9ClN2O3: С, 47,28; Н, 3,97; N, 12,25. Найдено: С, 47,26; Н, 3,99; Сl, 15,73; N, 12,29.

Методика 2

Суспензию N-метил-4-нитроанилина (20,0 г; 0,131 моля) в этилацетате (20 мл) нагревают до 60°C. К этой суспензии в течение 15 мин добавляют раствор ангидрида хлоруксусной кислоты (26,0 г; 0,151 моля) в этилацетате (60 мл). Затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 75°C и добавляют метилциклогексан (80 мл). После внесения затравки при 60°C суспензию охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают метилциклогексаном (40 мл) и осадившееся вещество сушат и получают 25,9 г (83,3%) "хлорацетила" в виде серых кристаллов.

Пример 6: Синтез "нитроанилина" (N-(4-нитрофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида) и "анилинп" (N(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида)

Методика 1

Суспензию N-(4-нитроанилино)-N-метил-2-хлорацетамида (20,0 г; 0,087 моля) в толуоле (110 мл) нагревают до 40°C. В течение 30 мин по каплям добавляют 1-метилпиперазин (21,9 г; 0,216 моля). После промывки капельной воронки толуолом (5 мл) реакционную смесь перемешивают при 55°C в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и промывают водой (15 мл). Органический слой разбавляют изопропанолом (100 мл) и добавляют Pd/C (10%; 1,0 г). После последующего гидрирования (Н2, 4 бар) при 20°C катализатор удаляют. Примерно 4/5 объема полученного раствора выпаривают при 50°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и толуоле (147 мл), нагретых до 80°C, затем охлаждают до 55°C и вносят затравку. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°C и перемешивают при такой же температуре в течение 3 ч. После фильтрования твердое вещество промывают охлажденным льдом толуолом (40 мл), сушат и получают 20,2 г (88,0%) "анилина" в виде белых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 6,90 (d, J -8,5 Гц, 2Н, 4-Н+6-Н); 6,65 (d, J=8,5 Гц, 2Н, 1-Н+3-Н); 5,22 (2Н, 19-Н2); 3,04 (s, 3 Н, 9-Н3); 2,79 (s, 2 Н, 11-H2); 2,32 (m, 4 Н, 13-Н2+17-Н2); 2,23 (m, 4 Н, 14-H2+16-H2);2,10(s,3H, 18-Н2). 13C-ЯMP(126 MГц, ДMCO-d6)δ: 114,0(С-1+С-3); 148,0 (С-2); 127,6 (С-4+С-6); 131,5 (С-5); 168,9 (С-8); 36,9 (С-9); 58,5 (С-11); 52,4 (С-13+С-17); 54,6 (С-14+С-16); 45,7 (С-18). МС (m/z): 263 (M+Н)+/ Анализ: Рассчитано для C14H22N4O: С, 64,09; Н, 8,45; N, 21,36. Найдено: С, 64,05; Н, 8,43; N,21,39.

Методика 2

Суспензию N-(4-нитроанилино)-N-метил-2-хлорацетамида (14,5 г; 0,063 моля) в этилацетате (65 мл) нагревают до 40°C. В течение 30 мин по каплям добавляют 1-метилпиперазин (15,8 г; 0,156 моля). После промывки капельной воронки этилацетатом (7 мл) реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 90 мин, охлаждают до температуры окружающей среды и промывают водой (7 мл). Органический слой разбавляют изопропанолом (75 мл) и сушат над сульфатом натрия. После отделения твердого вещества добавляют Pd/C (10%; 2,0 г) и раствор гидрируют (Н2, 5 бар) при температуре окружающей среды без охлаждения. Затем катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при 60°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (250 мл) и перекристаллизовывают. После фильтрования и сушки выделяют 10,4 г (60,4%) "анилина" в виде белых кристаллов.

Пример 7: Синтез "анилино" (3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил- 2-индолинона)

Методика 1

Суспензию метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (10,0 г; 0,032 моля) и N-(4-аминофенил)-М-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида (8,6 г; 0,032 моля) в смеси метанола (72 мл) и N, N-диметилформамида (18 мл) кипятят с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 7 ч суспензию охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом (40 мл), сушат и получают 15,4 г (88,1%) "анилино" в виде желтых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 11,00 (s, 1H, 23-H); 12,23 (s, 19-H); 7,61 (t; J=7,1 Гц, 1Н, 33-Н); 7,57 (t, J=7,5 Гц. 2Н, 32-Н+34-Н); 7,50 (d, J=7,7 Гц, 2Н, 31-Н+35-Н); 7,43 (d, J=1,6 Гц, 1Н, 29-Н); 7,20 (dd, J=8,3; 1,6 Гц, 1Н, 27-Н); 7,13 (d, J=8,3 Гц, 2Н, 14-Н+18-Н); 6,89 (d, 8,3 Гц, 2Н, 15-Н+17-Н); 5,84 (d, J=8,3 Гц, 1Н, 26-Н); 3,77 (s, 3 Н, 40-Н3); 3,06 (m, 3 Н, 12-Н3); 2,70 (m, 2 Н, 8-Н2); 2,19 (m, 8 Н, 2-Н2, 3-Н2, 5-H2, 6-Н2); 2,11 (s, 3 Н, 7-Н3). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) 5: 54,5 (С-2+С-6); 52,2 (С-3+С-5); 45,6 (С-7); 59,1 (С-8); 168,5 (С-9); 36,6 (С-12); 140,1 (С-13); 127,6 (С-14+С-18); 123,8 (С-17+С-15); 137,0 (С-16); 158,3 (С-20); 97,5 (С-21); 170,1 (С-22); 136,2 (С-24); 128,9 (С-25); 117,2 (С-26); 121,4 (С-27); 124,0(С-28); 109,4 (С-29); 131,9 (С-30); 128,4 (С-31+С-35); 129,4 (С-32+С-34); 130,4 (С-33); 166,3 (С-37); 51,7 (С-40). МС (m/z): 540 (M+H)+ Анализ: Рассчитано для C31H33N5O4: С, 69,00; Н, 6,16; N, 12,98. Найдено: С, 68,05; Н, 6,21; N, 12,81.

Методика 2

Суспензию метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (20,0 г; 0,064 моля) и N-(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида (17,1 г; 0,065 моля) в метаноле (180 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 ч. Полученную суспензию в течение 1 ч охлаждают до 10°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч. После фильтрования твердое вещество промывают охлажденным льдом метанолом (80 мл), сушат и получают 31,0 г (89,0%) "анилино" в виде желтых кристаллов.

Пример 8: Синтез моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона

Суспензию 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона (30,0 г; 0,055 моля) в метаноле (200 мл) и воде (2,4 мл) нагревают до 60°C. К реакционной смеси добавляют водный раствор этансульфоновой кислоты (70% (мас./мас.); 8,75 г; 0,056 моля). Полученный раствор охлаждают до 50°C, вносят затравку и затем разбавляют изопропанолом (200 мл). Затем смесь охлаждают до 0°C и перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч. Осадившееся вещество выделяют, промывают изопропанолом (120 мл), сушат и получают 35,1 г (97,3%) моноэтансульфоната искомого соединения в виде желтых кристаллов. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,26 (s, 11-Н); 10,79 (s, 1H, 1-Н);9,44 (s, 1H, 24-H); 7,64 (m, 1H, 32-H); 7.59 (m, 2H, 31-H+33-Н); 7,52 (m, 2H, 30-H+34-Н); 7,45 (d, J=1,6 Гц. 1H, 7-H); 7,20 (dd, J=8,2; 1,6 Гц, 1H, 5-H);

7,16 (m. 2H, 14-H+16-H); 6,90 (m, 2H. 13-H+17-H); 5,85 (d, J=8.2 Гц, 1H, 4-H); 3,78 (s, 3H, 37-Н3); 3,45-2,80 (широкий m, 4H, 23-Н3+25-H2); 3.08 (s, 3H. 28-Н3); 2,88 (s, 2H, 20-Н3); 2,85-2,30 (широкий m, 4H, 22-Н3+26-Н3); 2.75 (s, 3Н, 27-Н3); 2,44 (q, J=7,4 Гц, 2H, 39-Hz); 1,09 (t, J-7,4 Гц, 3Н, 38-Н3). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,8 (С-38); 36,6 (С-28); 42,3 (С-27); 45,1 (С-39); 51,7 (С-37); 48,9 (С-22+С-26); 52,6 (С-23+С-25); 57,5 (С-20); 97,7 (С-3); 109,5 (С-7);117,3 (С-4); 121,4 (С-5); 123,8 (С-13+С-17); 124,1 (С-6); 127,7 (С-14+С-16); 128,4 (С-30+С-34); 128,8 (С-9); 129,5 (С-31+С-33); 130,5 (С-32); 132,0 (С-29); 168,5 (С-9); 136,3 (С-8); 137,3 (С-12); 139,5 (С-15); 158,1 (С-10); 166,3 (С-35); 168,0 (С-19); 170,1 (С-2). МС (m/z): 540 (М(основание)+Н)+ Анализ: Рассчитано для C33H39N5O7S: С, 60,17; Н, 6,12; N, 10,63; S, 4,87. Найдено: С, 60,40; Н, 6,15; N, 10,70; S, 4,84.

1. Способ получения соединения формулы
,
включающий стадию реакции соединения формулы

с соединением формулы

характеризующийся тем, что соединение формулы

получают путем катализируемого основанием дехлорацетилирования соединения формулы
.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы

с последующим гидрированием нитрогруппы с образованием аминогруппы.

3. Способ по п.2, в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы
.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы
.

5. Способ по п.4, в котором соединение формулы

получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы
.

6. Способ по п.5, в котором соединение формулы

получают с помощью приведенных ниже стадий:
(i) этерификация соединения формулы

с образованием соединения формулы
;
(ii) реакция продукта реакции (i) с диметиловым эфиром малоновой кислоты с образованием соединения формулы
;
(iii) проведение циклизации продукта реакции (ii) по реакции гидрирования.

7. Способ по п.1, в котором соединение формулы

вводят в реакцию с EtSO3H чтобы получить моноэтансульфонатную соль этого соединения.

8. Способ по п.7, который дополнительно включает стадию размола моноэтансульфонатной соли соединения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Изобретение относится к новым 5-фторпиримидинам общей формулы I, обладающим фунгицидной активностью. В соединениях формулы I R1 представляет собой -N(R3)R4; R2 представляет собой -OR21; R3 представляет собой: H; C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами R5; C2-C6-алкенил, необязательно замещенный 1-3 группами R5; 5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила; при этом каждый гетероароматический цикл необязательно замещен 1-3 группами R29; 3H-изобензофуран-1-онил; -C(=O)R6; -C(=S)R6; -C(=S)NHR8; -(=O)N(R8)R10; -OR7; -P(O)(OR15)2; -S(O)2R8;-SR8; -Si(R8)3; -N(R9)R10; -(CHR24)mOR29 или -C(=NR16)SR16; где m равно целому числу от 1 до 3; R4 представляет собой: H; C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами R5; или -C(=O)R6; в качестве альтернативы R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать: 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R11; =C(R12)N(R13)R14 или =C(R15)OR15.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (II) или к его соли, где каждый из Z1, Z2 и Z3 независимо выбирают из N и C(R9), где не более чем один из Z1, Z2 и Z3 является N; каждый R9 представляет собой водород; и представляет вторую химическую связь между либо W2 и C(R12), либо W1 и C(R12); W1 представляет собой -N=, и W2(R14) выбирают из -N(R14)- и - C(R14)=, выбирая так, что когда W1 является -N=, W2(R14) является -N(R14)- и представляет вторую химическую связь между W1 и C(R12); R11 выбирают из фенила и гетероцикла, который выбирают из насыщенного или ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один, или два, или три гетероатома, выбранного из N, O и S, или 8-членного бициклического кольца, включающего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, где R11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, -O-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), где каждый R13 независимо выбирают из -C1-C4алкила; или два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH и O, где когда R13 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, фтора, и когда два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, насыщенный гетероцикл необязательно замещен на любом углеродном атоме фтором; R12 выбирают из фенила, 4-6-членного моноциклического насыщенного кольца и гетероцикла, который выбран из ароматического 5-6-членного моноциклического кольца, включающего один или два гетероатома, выбранных из N и S, где R12 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, C1-C4 алкила, C1-C2 фторзамещенного алкила, -O-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4 алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13); R14 выбирают из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 фторзамещенного алкила, C1-C4 алкил-N(R13)(R13), C1-C4 алкил-C(O)-N(R13)(R13); и X1 выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-S(=O)2-†, где † обозначает место, в котором X1 соединен с R11.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие ингибирующими SNS свойствами. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и др.

Изобретение относится к новым липопептидным соединениям формулы (I): и к его фармацевтически приемлемым солям, где: R представляет: и v представляет целое число от 3 до 5.

Изобретение относится к новому соединению- N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамиду формулы А и/или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора KDR и/или FGFR1 киназы.

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Изобретение относится к замещенным производным 4-аминоциклогексана общей формулы I: где: R1 и R2 независимо друг от друга означают C1-3-алкил, Н или R1 и R2 вместе с атомом N образуют кольцо (СH2)3, (СН2)4; R3 означает при необходимости связанный через C1-3-алкильную цепь фенил или тиенил, каждый незамещенный; или незамещенный С1-6-алкил; R4 означает индол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, необязательно моно- или многократно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН3, C2H5, NH2, трет-бутил, Si(этил)3, Si(метил)2(трет-бутил), SO2СН3, SO2-фенил, С(O)СН3, NO2, SH, СF3, ОСF3, ОН, ОСН3, ОС2Н5, N(СН3)2; в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов; а также лекарственному средству на основе соединений I для лечения невропатической боли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым пирроло-азотсодержащим гетероциклическим производным формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где Х означает C, N; R1, R 2 каждый означает H; R3 означает C1-10 алкил; R4 означает -[(CH2CH(OH)]r CH2NR9R10, -(CH2)nNR9R10; когда Х означает N, R5 отсутствует, R6, R 7, R8 каждый означает H, галоген; когда Х означает С, R5, R6, R7, R8 каждый означает Н, галоген, гидроксиС1-10алкил, С 1-10алкил, фенил, 6-членный гетероарил с одним N, -ОН, -OR9, -NR9R10 , -(CH2)nCONR9R10 , -NR9COR10, -SO2R9 и -NHCO2R10, где указанный фенил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой С1-10алкил, С1-10алкоксил, галоген; R9, R10 каждый означает Н, C1-10 алкил, где С1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой С1-10алкил, фенил, галогенофенил, -ОН, С1-10алкокси, ОН-С 1-10алкил; или R9 и R10 вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, котрое может содержать один О; n равно 2- 6; z равно 1-2; r равно 1-6.

Изобретение относится к 7-замещенным индолам формулы I: или его терапевтически приемлемым солям, где значения А1, В1, С1, D 1, Е1, F1, G1, L1 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Аr представляет собой каждый из R2, R3, R4, R5; R4' и R5' представляет собой водород; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или NR8; Е представляет собой CR 63R64CR65R66; R63 и R64 представляют собой водород; R65 и R66 независимо представляют собой водород или С 1-4алкил; k равно 0; m равно 1; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10 , или R6 представляет собой - или -разветвленный С3-6алкил (возможно замещенный С6циклоалкилом); Х и Z независимо представляют собой С1-4алкиленовую группу; р и q независимо равны 0 или 1; Y представляет собой связь; R8 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или насыщенную 5-7-членную кольцевую систему; R7 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, возможно замещенное галогеном, карбоксилом, С1-6алкилом, С1-2алкокси или 5-членным гетероароматическим кольцом (которое возможно замещено С1-6алкилом); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным спирооксиндола формулы (I): где k, j, Q, R1, R2a , R2b, R2c, R2d, R3a , R3b, R3c и R3d имеют значения, указанные в формуле изобретения, в виде их стереоизомера, энантиомера, таутомера, или их смесей, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к средству для наркоза на основе 3-аминометилениндолинона-2, взятого в эффективном количестве, которое не имеет существенных побочных эффектов и этим превосходит современные неингаляционные анестетики.

Изобретение относится к группе новых соединений формулы (I) где волнообразная связь обозначает рацемат, (R)-энантиомер или (S)-энантиомер; А представляет собой прямую связь или (С=O); В представляет собой прямую связь, кислород или азот; m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 1, 2 или 3; R1 и R 2 каждый независимо является водородом или C 1-6алкилом, и когда R1 представляет собой водород, R2 может также быть P(O)OR 5OR6; R3 и R4 каждый независимо является водородом или C1-4 алкилом; R5 и R6 каждый независимо является водородом, или к их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к производному тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли: , где Y обозначает -CH=CR1-, -C≡C- или -C(=O)NR1-; L обозначает -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- или -NR2C(=O)NR2-; R1 и R2, каждый независимо, обозначает H; R обозначает H, атом галогена, метил или метокси; E обозначает фенил или C3-10гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -CF3, C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6алкиламино, -(CH2)n-диC1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O)2-C1-6-алкил, -(CH2)n-фенил, -(CH2)n-C2-5гетероарил и -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил, где C3-10гетероарил представляет собой пиридин, изохинолин, индол или изоксазол, C2-5гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5гетероарил представляет собой имидазол или пиррол, C4-6гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил представляет собой пиперазин, морфолин, диазепан, пирролидин или пиперидин, и фенил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена и диC1-6алкиламино, n равно 0 или 1; и Z обозначает H, -C(=O)R3, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, C3-8циклоалкил, пиперидин, фенил или пиридин, где пиперидин, фенил и пиридин, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, C1-6алкокси или R3-пиперазинилом и R3 представляет собой C1-6алкил или фенил.
Наверх